200 aktiivista PsA:ta sairastavan potilaan satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu monikeskushoitotutkimus «Antoni C, Krueger GG, de Vlam K ym. Infliximab imp...»1 infliksimabin tehosta PsA:n hoidossa. Hoitona oli infliksimabi 5 mg/kg tai lume viikoilla 0, 2, 6, 14, 22. Jos vastetta ei ollut tullut (= turvonneiden ja arkojen nivelten määrä vähentynyt alle 10 % lähtötilanteeseen verrattuna) viikolle 16 mennessä, lumeryhmän potilaat saivat infliksimabi-infuusiot viikoilla 16, 18 ja 22. Aiemmin käytössä ollut metotreksaatti (enintään annoksella 25 mg/vko) tai p.o. steroidi (enintään annoksella 10 mg prednisoni) sai jatkua tutkimuksen ajan. Hoitovaste arvioitiin viikoilla 2, 6, 14 ja 24. Primaarina hoitovasteena arvioitiin ACR20, lisäksi arvioitiin PsARC, daktyliitti- ja entesopatia-arviot sekä täytettiin SF-36-kyselylomake. Ne, joilla ei ollut vastetta viikolla 16 ja jotka siirtyivät hoitoryhmään sekä ne, joilta ei saatu PsARC-arviota, huomioitiin lopputuloksissa viikolla 24 negatiivisina tuloksina.
ACR20/50/70- ja PsARC-kriteerit täyttyivät hoitoryhmässä tilastollisesti merkittävästi (p < 0,001) useammin hoitoryhmässä kuin lumeryhmässä sekä viikolla 12 että 24. Daktyliiteissä oli merkittävä ero viikolla 24. Entesopatiat vähenivät myös, mutta eivät tilastollisesti merkittävästi. ALAT-arvo kohosi useammin infliksimabiryhmässä, muuten haittavaikutuksissa ei ollut eroa.
Kyseessä IMPACT 2 -tutkimuksen «Antoni C, Krueger GG, de Vlam K ym. Infliximab imp...»1 seurantatutkimus «Kavanaugh A, Krueger GG, Beutler A ym. Infliximab ...»2. Viikolla 24 kaikki loput lumeryhmän potilaat siirtyivät hoitoryhmään. Infliksimabihoito jatkui annoksella 5 mg/kg 8 viikon välein. Jos infliksimabi ei ollut johtanut hyvään hoitovasteeseen (alle 20 % paraneminen lähtötilanteeseen verrattuna tulehtuneiden ja arkojen nivelten määrissä) alkuperäisen infliksimabiryhmän potilailla, annos voitiin nostaa tasolle 10 mg/kg viikolla 38 ja 44. Hoitovaste arvioitiin primaaristi ACR20 - ja PsARC-vasteilla, daktyliitti- ja entesopiatia-arvioin sekä arvioimalla aamujäykkyyden kestoa. Yleisarvio tehtiin HAQ-kyselylomakkeen avulla (vähintään 0,3-suuruinen muutos katsottiin merkittäväksi). Erikseen arvioitiin vähintään 24 viikkoa kestänyttä ACR70-vastetta. Ne potilaat, joiden lääkeannoksia (joko infliksimabia tai muita käytössä olleita lääkkeitä) muutettiin tutkimuksen kuluessa, huomioitiin tuloksissa ei-vastanneina. ACR20- ja PsARC-tietojen puuttuessa viikoilla 14 ja 24, potilas huomioitiin tuloksissa ei-vastanneena. Jos PASI-75-arvo puuttui 14 tai 24 viikolla, edellisen tutkimuksen arvo siirrettiin tulokseksi. Lumeryhmästä hoitoryhmään viikolla 24 siirtyneet saavuttivat hoitoryhmän ACR-vasteet viikolla 38, ja viikolla 54 vasteet olivat jopa hoitoryhmää hieman parempia (tuloksen merkittävyyttä ei ilmoitettu). Hoitoryhmästä 12,1 % saavutti erinomaisen vasteen (= ACR70 vähintään 24 viikon ajan). Alaryhmässä (n = 15), joka sai infliksimabia 10 mg/kg, ei ollut tarkempaa analyysia (1 keskeytti). Turvallisuuden suhteen ryhmien välillä ei ollut eroa, mutta käytetty metotreksaatti vaikutti maksa-arvojen muutoksiin. Tutkimuksen otoskoko oli laskettu vastaamaan 90 % voimaa ACR20-vasteessa.
Kommentti: Vielä tarvitaan seurantaa eteenpäin. Tässä ei analysoitu radiologiaa.
Infliksimabihoidon radiologista vastetta nivelpsoriaasiin seurattiin satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Kavanaugh A, Antoni CE, Gladman D ym. The Inflixim...»3. Potilaat satunnaistettiin saamaan infliksimabia 5 mg/kg viikoilla 0, 2, 6 ja 14 tai lumelääkettä vastaavina ajankohtina. Viikosta 16 eteenpäin lumeryhmän potilaat saivat suuremmat annokset infliksimabia viikoilla 16, 18 ja 22, ja sen jälkeen kaikki tutkimuspotilaat saivat infliksimabia 5 mg/kg joka 8 viikko viikkoon 50 saakka. Mahdollisuus 98 viikon hoitoon oli olemassa. Tässä julkaisussa kuvataan 72 potilaan radiologinen seuranta ensimmäisen 50 viikon tutkimuksen ajalta. Alkuvaiheen DMARD-lääkkeiden käyttöä ei rajoitettu, mutta lääkityksen piti pysyä ennallaan tutkimuksen ajan. Radiologinen arvio perustui modifioituun van der Heijde–Sharp-koodistoon, joka on suunniteltu nivelpsoriaasiin. Tutkimuksessa arvioitiin muutos vdH-S-luokituksessa viikkojen 0 ja 50 välillä. Muutoksen yksikkö on pienempi kuin havaittavissa oleva ero (SDD) tutkimussuunnitelman mukaan. SDD oli 7,64. Radiologisen huononemisen luku viikolla 50 oli määritelty muutokseksi lähtötason vdH-S-luokitteluarvosta, joka oli korkeintaan 0,5. Käsien ja jalkojen röntgenkuvat otettiin. Tulokset arvioitiin lisäksi vastaamaan 1 vuoden tilannetta viikon 50 perusteella. Tutkimuksessa oli 2 päätepistettä: radiologinen progressio ja sen puuttuminen. Alkuvaiheessa lumeryhmässä 71 % käytti metotreksaattia ja infliksimabiryhmässä 30 % (p = 0,009). Alkuvaiheessa lumeryhmässä oli vähemmän röntgenmuutoksia (p = 0,02).
65 % infliksimabi- ja 10 % lumeryhmässä saavutti ACR20-vasteen viikolla 16 (p < 0,001). Ryhmien välinen korrelaatio vdH-S-luokittelulla lähtöarvon ja 50 viikon arvon välillä arvioitiin olevan 0,93. Erot eri röntgenkuvia lukeneiden välillä eivät olleet merkittäviä (arvoa ei annettu). Keskimääräinen muutos lähtöarvon ja 50 viikon välillä käytettäessä vdH-S-luokittelua käsien ja jalkaterien kokonaisluokittelussa oli samanlainen molemmissa ryhmissä (p = 0,844, 0,466 ja 0,902). Yleinen, keskimääräinen (± SD) muutos kokonais-vdH-S-luokittelussa lähtöarvojen ja 50 viikon arvon välillä oli -1,72 ± 5,82, -1,11 ± 4,87 ja 0,59 ± 1,99 käsien ja jalkojen kokonais-, käsien ja jalkojen röntgenkuvissa. Eroosioiden osalta keskimääräinen muutos lähtöarvon ja 50 viikon arvon välillä oli kokonais-, käsien ja jalkojen erillisissä radiologisessa arviossa samanlaiset molemmissa ryhmissä (p = 0,780, 0,921 ja 0,536).
Nivelraon kapenemisessa keskimääräinen luku molemmissa ryhmissä ei eronnut toisistaan (p = 0,211, 0,392). 1 vuoden kohdalla oli merkittävä ero alun perin lume- ja infliksimabiryhmän välillä, jolloin jaloissa todettiin keskimääräinen muutos (0,03 ± 0,54), kun taas koko ajan infliksimabia saaneessa ryhmässä se oli -0,35 ± 0,86 (p = 0,016). Molemmissa ryhmissä oli sama määrä niitä, joilla ei tapahtunut etenemistä.
Vuosittainen keskimääräinen eteneminen oli 3,8 vdH-S-pistettä/vuosi lumeryhmässä ja infliksimabiryhmässä 5,8 vdH-S-pistettä/vuosi. Koko ryhmässä keskimääräinen eteneminen oli -1,79 vdH-S-pistettä/vuosi. Infliksimabiryhmässä se oli -2,03 ja lumeryhmässä -1,58. Tulos ei ollut tilastollisesti merkittävä (p = 0,84).
Tulosten herkkyyttä testattiin ristianalyysillä (rank) seuraavilla arvoilla: CRP, MTX, kokonais-vdH-S-luokka, lähtötason; röntgenkuvat, HAQ, VAS-kipu.
Tutkimuksessa testattiin vdH-S-luokituksen käyttöä. Eri röntgenkuvien lukijat saivat yhteneväiset luvut, jatkossa testattava isommalla materiaalilla.
Infliksimabi hidasti erittäin hyvin radiologista etenemistä, vaikka se annettiin vasta viikoilla 16–50. Infliksimabilla hoidetuista potilaista saavutti ACR20-vasteen 65 % ja lumeryhmästä 10 % (p < 0,001). Tutkimuksen lopuksi suositellaan tehokkaan hoidon aloittamista, kun kyseessä on alle 6 kuukautta kestänyt aktiivinen tauti.
Jatkotutkimuksessa IMPACT 2 tutkimukselle «van der Heijde D, Kavanaugh A, Gladman DD ym. Infl...»4 arvioitiin radiologisten muutosten etenemistä infliksimabia ja lumelääkettä saaneilla. Tutkimuksen voimaa radiologisten muutosten osoittamisessa ei ollut laskettu. Anteroposterioriset röntgenkuvat jaloista ja posterioanterioriset kuvat käsistä otettiin viikoilla 0, 24 ja 54 tai tutkimuksen päättyessä. Kuvat katsoi sokkoutetusti 2 riippumatonta lukijaa, joiden tuloksista laskettiin keskiarvot. Tarvittaessa kuvat katsoi 3. riippumaton lukija. Löydökset arvioitiin ns. sovelletulla Sharp/van der Heijde indeksillä. Tuloksia laskettaessa huomioitiin kaikki potilaat niissä ryhmissä, joihin heidät oli alun perin satunnaistettu riippumatta siitä, saivatko he hoitoa suunnitelman mukaan vai eivät (ITT). Röntgenkuvat lähtötilanteesta ja viikolta 24 olivat käytettävissä 86 %:lta infliksimabiryhmästä ja 85 %:lta lumeryhmästä, viikolla 54 vastaavat luvut olivat 78 % ja 76 %.
Viikolla 24 infliksimabiryhmän potilailla oli merkitsevästi (p alle 0,001) vähemmän radiologisia muutoksia kuin lumeryhmässä. Vaste säilyi infliksimabiryhmässä viikolle 54, ja lääkkeen radiologisia muutoksia vähentävä vaikutus näkyi tuolloin myös lumeryhmässä. Ryhmien välinen ero koko tutkimuksen ajan infliksimabilla hoidettujen hyväksi säilyi kuitenkin viikolle 54 asti.
Kommentti: Metotreksaatin käyttöä ei huomioitu tuloksia arvioitaessa.