Statiineihin liittyvät satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ja havainnoivat rekisteritutkimukset
tutkimusnäytön lähteinä
Lisätietoa aiheesta
Päivi Ruokoniemi, Hannu Vanhanen ja Timo Strandberg
27.10.2020
Statiinien käyttöä sydän- ja verisuonisairaustapahtumien estossa tukeva tutkimusnäyttö
perustuu satunnaistettuihin, kontrolloituihin hoitotutkimuksiin (Randomized Controlled
Trials, RCTs), jotka on suunniteltu osoittamaan statiinien teho optimaalisissa olosuhteissa,
homogeenisen, tiukat sisäänottokriteerit täyttävän tutkimuspopulaation joukossa. Hoitotutkimuksia
kuitenkin kritisoidaan siitä, että niissä tavoitellaan tutkimustulosten luotettavuutta
niiden sovellettavuuden (yleistettävyyden) kustannuksella.
Havainnoivilla (lääke-epidemiologisilla) statiinitutkimuksilla on mahdollista tuottaa
kontrolloitujen hoitotutkimusten rinnalle käytännön hoitotilanteisiin ja laajoihin,
valikoitumattomiin väestöihin perustuvaa tutkimustietoa. Kontrolloimattoman luonteensa
vuoksi havainnoiva tutkimus ei kuitenkaan anna yhtä varmaa tietoa ilmiöiden välisistä
syy-seuraussuhteista kuin kontrolloitu hoitotutkimus.
Satunnaistettujen, kontrolloitujen hoitotutkimusten vahvuudet ja rajoitteet
RCT-tutkimus on näytön asteen kannalta erilaisista tutkimusasetelmista vahvin. Onnistunut
ryhmiin arvonta (satunnaistaminen) pyrkii takaamaan sen, että hoitotutkimuksen ryhmien
välillä ainoa systemaattinen ero tutkimuksen alkaessa on altistus tutkittavalle interventiolle
«Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lää...»1, «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Tutkittavan ja tutkimushenkilökunnan sokkouttaminen takaa puolestaan sen, että tutkimuksen
aikana havaitut löydökset selittyvät itse intervention vaikutuksilla eikä pelkällä
tietämyksellä sen olemassaolosta «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Lisäksi tutkittavan hoidon vaikutusmitan suhteen konservatiivinen ITT-analyysi (intention
to treat) minimoi tutkimuksen aikana syntyneiden systemaattisten harhanlähteiden vaikutuksen
luokittelemalla satunnaistamisen jälkeen tutkimussuunnitelmasta poikenneet tutkittavat
alkuperäisen hoitoaikomuksen mukaisesti «Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lää...»1, «Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook ver...»2. Hoitotutkimuksen aikana pyritään myös erilaisin seurantatoimin varmistamaan, että
tutkimuspotilaat sitoutuisivat satunnaistamisen mukaisesti joko tutkittavan lääke-
tai lumehoidon käyttöön. Toisaalta satunnaistamista voi jo edeltää ns. sisäänajovaihe
(run-in period), jonka aikana kaikki tutkimuspotilaat saavat joko lume- tai tutkimuslääkettä.
Näin karsitaan jatkosta ne tutkittavat, jotka eivät sitoudu tutkimussuunnitelmaan
tai jotka saavat tutkimuslääkkeestä merkittäviä haittavaikutuksia.
Hoitotutkimuksen tutkimussuunnitelman mukaisten tutkittavien sisäänotto- ja poissulkukriteerien
noudattaminen on keskeistä tutkimuspopulaation homogeenisuuden ja lopulta hoitotutkimuksen
tulosten luotettavuuden kannalta «Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representa...»3. Valikoitunut tutkimuspopulaatio ei kuitenkaan välttämättä enää edusta kattavaa otosta
käytännön hoitotilanteiden potilaspopulaatiota muun muassa ominaisuuksiltaan, sairastavuudeltaan,
muilta lääkehoidoiltaan, hoitoon sitoutumisen asteeltaan tai lääkehoidon haittavaikutusriskiltään.
Tämä hankaloittaa hoitotutkimuksen tulosten sovellettavuutta käytäntöön. Suurimpienkin
hoitotutkimusten tutkimuspopulaatioiden koko ja tutkimuksen kesto asettavat myös omat
rajoituksensa erilaisten lääkehaittavaikutusten havaitsemiselle. Harvinaiset ja vasta
pitkäkestoisessa käytössä ilmaantuvat haittavaikutukset ja jotkin lääkkeiden yhteisvaikutukset
tulevat usein esille vasta lääkkeen laajassa kliinisessä käytössä.
Havainnoivien rekisteritutkimusten vahvuudet ja rajoitteet
Havainnoivat lääke-epidemiologiset tutkimukset keräävät tietoa käytännön hoitotilanteissa
lääkettä käyttävistä potilaista. Kontrolloituihin, satunnaistettuihin hoitotutkimuksiin
verrattuna havainnoivien tutkimusten onkin mahdollista antaa monesta lääkehoidon tehoon
ja turvallisuuteen vaikuttavasta tekijästä todenmukaisempi kuva. Harvinaisten, vasta
tuhansien käyttäjien keskuudessa tai vuosia kestävän käytön yhteydessä ilmaantuvien
yksittäisten haittavaikutusten selvittelyssä havainnoiva tutkimusasetelma voi jopa
olla paras tai ainoa käyttökelpoinen vaihtoehto.
Kontrolloiduissa hoitotutkimuksissa onnistunut satunnaistaminen ja sitä seuraava tutkimusryhmien
alkuvaiheen vertailukelpoisuus poistaa sekoittuneisuuden aiheuttaman harhan tutkimustulosten
taustalta «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4. Käytännön hoitotilanteissa potilaat eivät kuitenkaan koskaan altistu lääkehoidoille
sattumalta. Siten lääkehoidolle altistuneet ja sille altistumattomat potilaat poikkeavat
mitä todennäköisimmin toisistaan jonkin merkittävän tekijän osalta. Mikäli tekijä
on tutkimuksen aineistossa mitattavissa, voidaan sen vaikutusta pyrkiä kontrolloimaan
muun muassa erilaisten tilastollisten analyysimenetelmien avulla «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4, «Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding ...»5. Tämänkin jälkeen mittaamattomissa olevien muuttujien mahdollisesti aiheuttama jäännössekoittuneisuus
voi vääristää tutkimustuloksia «Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external a...»4, «Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding ...»5. Tällöin jäännössekoittuneisuudesta johtuva havainnoivan tutkimuksen lopputulos saatetaan
virheellisesti tulkita syy-seuraussuhteeltaan liittyväksi tutkittavaan lääkehoitoon.
Havainnoivien statiinitutkimusten sekä RCT-tutkimusten tuloksia vertaillut meta-analyysi
selvitti statiinien käyttöön liittyvää kuolemanriskiä sydän- ja verisuonisairauspotilailla
«Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observat...»6. Tutkimuksessa todettiin, että havainnoivien tutkimusten perustella statiinien käyttö
puolitti kuoleman suhteellisen riskin, kun vertailuryhmänä oli statiinia käyttämättömät
sydän- ja verisuonisairauspotilaat. Vaikka analyysi rajoitettiin koskemaan vain uusia
statiinien käyttäjiä, oli statiinien käyttöön liittyvä kuolemanriskin alenema edelleen
23 % pienempi ei-käyttöön verrattuna. Vertailussa vastaava RCT-tutkimuksissa todettu
kuolemanriskin suhteellinen alenema oli 16 %. Tutkijat päättelivät tämän riskiriitaisuuden
kertovan ensisijaisesti havainnoivien statiinitutkimusten jäännössekoittuneisuudesta
«Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observat...»6 eikä siis siitä, että statiinien vaikutukset kuoleman estossa olisivat suurempia
käytännön hoitotilanteissa kontrolloituihin RCT-tutkimuksiin verrattuna.
Kontrolloimattoman luonteensa vuoksi havainnoivat tutkimukset auttavat ensisijaisesti
ymmärtämään altistusten ja tutkittavien päätetapahtumien välisiä yhteyksiä «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»7. Niiden tuottaman tiedon perustella tehtäviin kausaliteettiarvioihin tulee kuitenkin
suhtautua hyvin varauksellisesti «Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengt...»7 tutkimustuloksia aiheesta saatavilla olevaa kokonaisnäyttöä ja tietämystä vasten
peilaten. Havainnoivat lääke-epidemiologiset tutkimukset siis täydentävät hoitotutkimuksista
saatavaa tietoa mutta tuottavat myös uusia tutkimushypoteeseja kontrolloiduissa tutkimusasetelmissa
mahdollisuuksien mukaan testattaviksi.
Kirjallisuutta
Hoitosuositustyöryhmien käsikirja. Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2012
Higgins JP, Altman D (toim.) Cochrane Handbook version 5.0.1. The Cochrane Collaboration
2008. Saatavilla: www.cochrane-handbook.org
Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representativeness should be avoided. Int
J Epidemiol 2013;42:1012-4 «PMID: 24062287»PubMed
Schneeweiss S. Sensitivity analysis and external adjustment for unmeasured confounders
in epidemiologic database studies of therapeutics. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:291-303
«PMID: 16447304»PubMed
Brookhart MA, Stürmer T, Glynn RJ ym. Confounding control in healthcare database research:
challenges and potential approaches. Med Care 2010;48:S114-20 «PMID: 20473199»PubMed
Danaei G, Tavakkoli M, Hernán MA. Bias in observational studies of prevalent users:
lessons for comparative effectiveness research from a meta-analysis of statins. Am
J Epidemiol 2012;175:250-62 «PMID: 22223710»PubMed
Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG ym. Strengthening the Reporting of Observational
Studies in Epidemiology (STROBE): explanation and elaboration. PLoS Med 2007;4:e297
«PMID: 17941715»PubMed