Masennuslääkehoito ei aina tuota toivottua hoitovastetta; vastetta ei joko saada lainkaan (< 20 % lasku oirepistemäärässä) tai vaste jää osittaiseksi (20–50 % lasku oirepistemäärässä). Hoidossa joudutaan siksi usein arvioimaan, (1) kannattaako meneillään olevaa masennuslääkehoitoa yhä jatkaa vastetta odottaen vai vaihtaa toiseen lääkkeeseen, ja jos kannattaa vaihtaa, niin (2) mihin masennuslääkkeeseen. Kysymys liittyy vahvasti kysymyksiin siitä, milloin hoitovastetta voidaan luotettavasti arvioida «Masennuslääkkeen hoitovaste on luotettavasti arvioitavissa 3 kuukauden kuluessa.»A, ja kuinka paljon hyötyä on nykyisen lääkkeen annoksen korottamisesta «Masennuslääkkeen annoksen nostaminen puuttuvan tehon vuoksi on yleensä suositeltavaa.»B. Tutkimuskirjallisuus vastaa vain osaan hoidollisen päätöksenteon keskeisistä kysymyksistä. Esimerkiksi eri masennuslääkkeitä on Suomessa saatavilla 22, joten teoriassa mahdollisia siirtymiä lääkeaineesta toiseen on 462 eri polkua, mutta vain hyvin pientä osaa näistä on tutkimuksissa kartoitettu.
Meta-analyysit:
Meta-analyysissa «Ruhé HG, Huyser J, Swinkels JA ym. Switching antid...»1 vuonna 2006 koottiin kattavasti kaikki sekä sokkoutetut että avoimet satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT:t), joissa selvitettiin masennuslääkehoidon tehoa edeltävän hoitoyrityksen SSRI-ryhmän masennuslääkkeellä jäätyä tuloksettomaksi. Tutkijat hyväksyivät meta-analyysiin yhteensä 8 sokkoutettua ja 23 avointa tutkimusta. Tutkimusten löydöksissä oli huomattavasti vaihtelua, jota osin selitti aiempien hoitoyritysten lukumäärä; mitä useampia tuloksettomia edeltäviä hoitoyrityksiä potilaalla oli takanaan, sitä heikompia olivat odotettavissa olevat tulokset uudesta hoitoyrityksestä. Selviä eroja lääkeryhmien välillä ei hoidon tehossa kyetty osoittamaan.
Yksittäisistä masennuslääkkeistä vaihto kaksoisvaikuttavaan venlafaksiiniin osoittautui SSRI-ryhmässä (selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä) pitäytymistä hieman tehokkaammaksi meta-analyysissä (3 RCT, Ntot = 3 375; riskiero lääkevasteelle 0,06; 95 % luottamusväli 0,03–0,09; täydelle toipumiselle 0,08; 95 % luottamusväli 0,04–0,11; NNT (number needed to treat) remissiolle = 13; 95 % luottamusväli 9,1–25,0). Muiden yksittäisten lääkkeiden osalta meta-analyysia ei ollut mahdollista toteuttaa tutkimusten vähäisen määrän tai metodologisen heterogeenisuuden vuoksi.
Toisessa meta-analyysissä «Papakostas GI, Fava M, Thase ME. Treatment of SSRI...»2 vuonna 2008 selvitettiin, onko avohoidon masennuspotilailla tehottoman SSRI-hoidon jälkeen parempi vaihtaa toiseen lääkeryhmään kuin yrittää uudelleen saman lääkeryhmän valmisteella. Tutkijat löysivät 4 metodisesti pätevää, kaksoissokkoutettua RCT-tutkimusta (Ntot = 1 496). Niissä verrattiin vaihtamista SSRI-ryhmän (fluoksetiini ja essitalopraami eivät olleet mukana) ja bupropionin, mirtatsapiinin tai venlafaksiinin välillä.
Lääkevasteen todennäköisyydessä ei ollut merkittävää eroa (RR = 1,059; 95 % luottamusväli 0,90–1,23), mutta täyden toipumisen suhteen sellainen havaittiin: toipuminen tapahtui hieman useammin, jos vaihdettiin uuteen lääkeryhmään (28 vs. 23,5 %; RR = 1,29; 95 % luottamusväli 1,07–1,56, p = 0,007, NNT = 22). Yksittäisistä lääkkeistä eniten oli tutkittu vaihtoa venlafaksiiniin. Siihen liittyvät löydökset olivat 3 RCT:ssä tilastollisesti merkitseviä (remission RR 1,31; 95 % luottamusväli 1,02–1,67, p = 0,03). Muiden lääkkeiden osalta evidenssiä tilastollisesti merkittävistä eroista ei saatu.
Yhdysvaltain Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) toteutti laajan selvityksen «Santaguida P, MacQueen G, Keshavarz H, Levine M, B...»3 hoitovaihtoehdoista tilanteissa, joissa ensimmäisenä hoitoyrityksenä toteutettu SSRI-lääkehoito ei ole ollut tuloksellinen. Laajan kirjallisuushaun (46 884 sitaatiota) perusteella löytyi 40 vakavan masennustilan hoitoa aikuisilla koskevaa, tätä aihepiiriä käsittelevää tutkimusta. Yksittäisiä masennuslääkkeitä koskevia tai vertailevia tutkimuksia oli yhteensä 11 (Ntot = 2 611); 3 tutkimuksessa niistä selvitettiin annoksen nostamisen vaikutusta ja 8:ssa tutkimuksessa SSRI-lääkkeen (fluoksetiini, paroksetiini tai sitalopraami) vaihtamista toiseen lääkkeeseen (bupropioni, duloksetiini, mianseriini, sertraliini, venlafaksiini).
Tutkijat eivät löytäneet selvää näyttöä siitä, että jokin yksittäinen lääke olisi selvästi tehokkaampi kuin muut vaihtoehdot.
Saksalaisessa meta-analyysissä «Bschor T, Kern H, Henssler J ym. Switching the Ant...»4 tutkijat pyrkivät selvittämään, kannattaako masennuksen hoidon akuuttivaiheessa ajankohtaista lääkehoitoa yhä jatkaa vai vaihtaa masennuslääkettä, mikäli hoito ei alkuvaiheessa näytä tuottavan tulosta. Soveltuvaksi tutkimukseksi alkuvaiheen hoitovasteen puuttumisesta hyväksyttiin tutkimukset, jotka olivat rekrytoineet hoitokokeeseen potilaita, joilla vähintään 2 viikon lääkehoidon jälkeen oireet olivat vähentyneet < 30 %. Varsinaisessa hoitokokeessa oli sitten satunnaistetusti verrattu entisen hoidon tehoa uuteen lääkkeeseen vähintään 2 viikon ajan. Tutkijat löysivät tällaisia RCT-tutkimuksia vain 4 kappaletta (Ntot = 459 potilasta), mutta ottivat laajempaan analyysiin mukaan myös 4 sellaista tutkimuksia, joissa entisen lääkkeen korotettua annosta verrattiin uuteen lääkkeeseen (laajemmassa analyysissä yhteensä 8 RCT:tä, Ntot = 1 627 potilasta, seuranta-aika 4–12 viikkoa). Tutkimus kattoi mahdollisista lääkkeen vaihtamisen vaihtoehdoista vain muutaman. Tutkimukset fokusoituivat SSRI-lääkkeen vaihtoon duloksetiiniin (2 suurta tutkimusta vaihdosta essitalopraamista duloksetiiniin, ntot = 1 038 eli 62 % laajasta analyysistä) tai siirtymään fluoksetiiniin (2 tutkimusta, ntot = 329, 20 % laajasta analyysistä).
Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu alkuperäisen suunnitelman mukaisessa (SMD -0,17; 95 % luottamusväli -0,59–0,26) eikä laajassa analyysissä (SMD 0,03; 95 % luottamusväli -0,26–0,32), ja löydökset olivat samanlaisia myös sekundaaristen päätetapahtumien eli hoitovasteen ja remission suhteen.
Kommentti:
Tutkimusnäyttö kysymyksen (1) entisen masennuslääkehoidon jatkamisen hyödyllisyydestä masennuslääkkeen vaihtamiseen verrattuna on perin puutteellista. Meta-analyysin «Bschor T, Kern H, Henssler J ym. Switching the Ant...»4 löydöstä arvioitaessa on huomioitava sen sisältämien tutkimusten huomattavat rajoitukset. Tutkimuksia oli liian vähän ja käytettävissä olevat aineistot olivat liian pieniä, jotta meta-analyysillä olisi ollut todellisia edellytyksiä löytää eroja hoitostrategioiden välillä. Efektikoon estimaattien laajat luottamusvälit kattoivat lääkehoidon tavanomaisen lumekontrolloidun efektikoon, eikä kahden aktiivisen hoitovaihtoehdon eron efektikoon voi olettaa nousevan yhtä suureksi, joten tilastollinen voima riitti vain odottamattoman suuren hoitoefektin poissulkemiseen. Tämä pätee erityisesti tilanteeseen, jossa entisen lääkkeen korotettua annosta verrataan uuteen lääkkeeseen, ja juuri näissähän havaittu efektikoko jäi heikoksi. Tutkimuksissa vaihto uuteen lääkkeeseen tehtiin selvästi aikaisemmin kuin tämä hoitosuositus suosittelee. Myös hoitokokeiden lyhyt ajallinen kesto seurantavaiheessa (vain yksi kesti 12 viikkoa, muut 4–8 viikkoa) heikentää niiden pätevyyttä, sillä uuden lääkkeen hoitoefektin ilmaantuminen vaatii aina aikaa. Pitäviä johtopäätöksiä hoitostrategioiden paremmuudesta ei meta-analyysin perusteella voi siis vetää, koska se ei tutkimusten määrän, laadun ja tutkimusasetelmien rajoitusten vuoksi vastannut tämän hoitosuosituksen arvioinnin kannalta olennaisiin kysymyksiin lääkkeen vaihdosta 8–12 viikon hoidon jälkeen. Hoitoa koskevan päätöksenteon kannalta olennainen näkökohta on, että tehottomaksi arvioidun lääkehoidon jatkamiselle 12 viikon jälkeen ei ole mitään perustetta. Tällainen lääkehoito on joka tapauksessa syytä lopettaa. Tämän jälkeen on arvioitava hoitolinja uudelleen, ja harkittava hoitoa kokonaisuutena.
Toinen keskeinen kysymys (2) koski sitä, onko mahdollista tunnistaa jokin muita parempi masennuslääkehoidon vaihtamisen strategia (esimerkiksi vaihto toiseen lääkeryhmään) tilanteessa, jossa ensimmäinen hoitoyritys ei ole ollut tuloksellinen. Osa tämän alueen tutkimuksista myös ylläolevissa meta-analyyseissa «Ruhé HG, Huyser J, Swinkels JA ym. Switching antid...»1, «Papakostas GI, Fava M, Thase ME. Treatment of SSRI...»2, «Santaguida P, MacQueen G, Keshavarz H, Levine M, B...»3 koskee lääkkeen vaihtoa jo yhden epäonnistuneen hoitoyrityksen jälkeen, kun taas osa koskee kahden tai useamman yrityksen jälkeen eli varsinaista lääkeresistenttiä depressiota. Vahvaa näyttöä siirtymisen toiseen lääkeryhmään tehottoman SSRI-hoidon jälkeen hyödyllisyydestä samassa lääkeryhmässä pitäytymiseen verrattuna ei ole tuotettu. Ylipäätään näyttöä siitä, että jokin yksittäinen lääkevaihtoehto olisi muita parempi, ei juuri ole. Osittaisena poikkeuksena säännöstä on kaksoisvaikutteinen venlafaksiini varsinkin korkeilla annoksilla, mutta vastaavaa, odotettua näyttöä ei ole saatu muista SNRI-ryhmän lääkkeistä. Kaikkiaan erot lääkevaihtoehtojen odotettavissa olevan tuloksellisuuden suhteen ovat pieniä, ja lääkevalintoihin vaikuttavat merkittävästi myös monet muut yksilölliset tekijät. Siksi ei ole perusteltua suosittaa jotakin yleistä toimintamallia lääkevaihdoissa systemaattisesti toteutettavaksi.
Jos kyseessä on akuuttivaiheen ensimmäinen lääkehoidon yritys ja lääkehoitoa päätetään yrittää uudelleen, hoitosuosituksessa suositetaan masennuslääkkeen vaihtamista. Lääkeresistentin depression tapauksessa sovelletaan sen hoitolinjoja. Ensimmäisen masennuslääkehoidon yrityksen osoittautuessa tehottomaksi tai myöhemmin varsinaista lääkeresistenttiä depressiota hoidettaessa voidaan vaihtaa tehottomaksi osoittautunut masennuslääke toiseksi. Vaihto uuteen, vaikutusmekanismiltaan erilaiseen masennuslääkkeeseen lienee keskimäärin hiukan tuloksellisempaa kuin samassa lääkeryhmässä pysyminen, mutta hoitovaihtoehtojen väliset erot ovat pieniä.