Chesnut ym. tutkivat 3 vuoden BONE-tutkimuksessa «Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C ym. Effects...»1 suun kautta otettavan ibandronaatin vaikutuksia luun tiheyteen ja murtumien ilmaantumiseen postmenopausaalisilla naisilla satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.
Potilasaineiston muodosti 2 946 postmenopausaalista naista, joista 982 sai lumelääkettä, 982 ibandronaattia 2,5 mg/vrk ja 982 ibandronaattia intermittoivasti (20 mg joka toinen päivä, yhteensä 12 annosta, jonka jälkeen 3 kuukauden tauko). Potilaat olivat Euroopasta ja Yhdysvalloista.
Potilaiden keski-ikä oli 69 vuotta, aika menopaussista 20,8–20,9 vuotta, lumbaalinikamien luuntiheys (T-score) keskimäärin -2,8, ja reisiluun kaulan luuntiheys (T-score) -2,0. Tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerit oli esitetty. Kaikki potilaat saivat kalsium- ja D-vitamiinilisää. Keskeyttämisiä eri ryhmissä oli 33–36 %.
Nikamamurtumien esiintyvyyttä arvioitiin röntgentutkimusten avulla, joita tehtiin kaikille potilaille hoidon alussa ja sen jälkeen vuosittain. Luuston tiheysmittaukset tehtiin ensimmäisen 2 vuoden ajan 6 kuukauden välein ja lisäksi 3 vuoden kohdalla. Nikaman ulkopuoliset ja kliiniset nikamamurtumat varmistettiin radiologisesti ja sairauskertomusteksteistä.
3 vuoden seuranta-aikana 149 naisella todettiin 1 tai useampi uusi radiologinen nikamamurtuma. Lumeryhmässä 73 potilaalla, päivittäistä ibandronaattia saaneiden ryhmässä 37 potilaalla ja intermittoivaa ibandronaattia saaneiden ryhmässä 39 potilaalla. Uusien radiologisten nikamamurtumien insidenssi lumeryhmässä oli 9,6 % (95 % luottamusväli 7,5–11,7), päivittäistä ibandronaattia saaneilla 4,7 % (95 % luottamusväli 3,2–6,4; NNT 20 (95 % luottamusväli 16–29)) ja intermittoivaa ibandronaattia saaneilla 4,9 % (95 % luottamusväli 3,4–6,4; NNT 21 (95 % luottamusväli 16–31)).
Tutkimus osoitti Coxin regressioanalyysien avulla tehtyjen mukautusten jälkeen, että päivittäinen ibandronaatti vähensi radiologisesti varmistettujen nikamamurtumien suhteellista riskiä lumeryhmään verrattuna 62 % (95 % luottamusväli 41–75) ja intermittoiva ibandronaatti 50 % (95 % luottamusväli 26–66). Kliinisten nikamamurtumien riski laski päivittäisellä annostelulla 49 % ja intermittoivalla annostelulla 48 %. Ilman statistisia mukautuksia päivittäinen ibandronaatti vähensi nikamamurtumien suhteellista riskiä 52 % (95 % luottamusväli 28–68) ja intermittoiva ibandronaatti 50 % (95 % luottamusväli 26–66). Eri annostelumuotojen tehokkuudet eivät eronneet tilastollisesti toisistaan.
Uusi kliininen nikamamurtuma todettiin 3 vuoden seuranta-aikana 85 naisella. Lumeryhmässä 41 potilaalla, päivittäistä ja intermittoivaa ibandronaattia saaneiden ryhmissä molemmissa 22 potilaalla. Lumeryhmässä uusien kliinisten nikamamurtumien insidenssi oli 5,3 % (95 % luottamusväli 3,7–6,9), päivittäistä ibandronaattia saaneilla 2,8 % (95 % luottamusväli 1,6–3,9) ja intermittoivaa ibandronaattia saaneilla 2,8 % (95 % luottamusväli 1,6–3,9) 3 vuodessa. Päivittäinen ibandronaatti vähensi nikamamurtumien suhteellista riskiä lumeryhmään verrattuna 49 % (NNT 40, 95 % luottamusväli 24–129, p = 0,01) ja intermittoiva ibandronaatti 48 % (NNT 40, 95 % luottamusväli 24–129, p = 0,01).
Uusien kliinisten nikaman ulkopuolisten murtumien insidenssi oli matala, eikä tutkimusryhmien välillä havaittu eroja (lumeryhmä 8,2 %, päivittäinen ibandronaatti 9,1 %, intermittoiva ibandronaatti 8,9 %). Arvioitaessa pelkästään niitä potilaita, joiden luuntiheys seuranta-ajan alussa oli matala (reisiluun kaulan T-score < -3,0), päivittäinen ibandronaatti vähensi kliinisten nikaman ulkopuolisten murtumien riskiä 69 % (p = 0,01) ja intermittoiva ibandronaatti 37 % (p = 0,22).
Sekä päivittäinen ibandronaatti (+ 6,5 %) että intermittoiva ibandronaatti (+ 5,7 %) paransivat merkittävästi nikamien luuntiheyttä lumeeseen verrattuna (+ 1,3 %) ja normalisoivat luuston metaboliaa. Molemmat lääkehoidot olivat hyvin siedettyjä, eikä haittavaikutusten määrä tai vaikeusaste eronnut merkittävästi lumehoidosta.
MOBILE-tutkimuksessa «Reginster JY, Adami S, Lakatos P ym. Efficacy and ...»2 (Monthly Oral Ibandronate in Ladies) arvioitiin suun kautta annosteltavien ibandronaattiannosten luuntiheysvaikutuksia. Kaikkiaan 1 609 postmenopausaalista iältään 55–80-vuotiasta naista satunnaistettiin 2 vuoden tutkimuksessa saamaan joko päivittäisen 2,5 mg tabletin ibandronaattia, 50 + 50 mg tablettia ibandronaattia perättäisinä päivinä kerran kuukaudessa tai ibandronaattia 100 mg tai 150 mg tabletteina kerran kuukaudessa. Sisäänottokriteerinä oli lannerangan (L2–L4) luuntiheyden T-score välillä -5,0 – -2,5 SD. Tutkittavat saivat päivittäin kalsiumlisän (500 mg /vrk) ja D-vitamiinia 400 IU/ vrk. Kaikkiaan 292 (18,1 %) lopetti tutkimuksen kesken, lopullisessa per protocol -analyysissä (PP) oli mukana 1 277 naista, ITT-analyysissa 1 572 naista.
Luuntiheys parani merkittävästi kaikissa 4 eri annosteluryhmässä:
2,5 mg/vrk, 5,0 % (95 % luottamusväli 4,4–5,5 %)
50 + 50 mg 1 x kk, 5,3 % (95 % luottamusväli 4,8–5,9 %)
100 mg 1 x kk, 5,6 % (95 % luottamusväli 5,1–6,1 %)
150 mg 1 x kk, 6,6 % (95 % luottamusväli 6,9–7,1 %).
Reisiluun luuntiheys parani > 3 % tutkittavista 40,4–65,1 %:lla. Annos 150 mg/kk oli merkittävästi tehokkaampi kuin päivittäinen 2,5 mg:n annostelu (p < 0,001). Haittavaikutusten määrä ei vaihdellut tutkimusryhmien välillä. Gastrointestinaalisia haittavaikutuksia esiintyi 22,5 %:lla 150 mg 1 x kk saavilla tutkittavilla. Kliinisten osteoporoottisten murtumien määrä ei eronnut eri annosteluiden välillä.
Meta-analyysi «Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD ym. Ibandronate dose...»3, joka sisälsi 4 faasi III -ibandronaattitutkimusta eri annoksilla ja annostelumuodoilla, selvitti ibandronaatin vaikutusta lannerangan ja reisiluun luuntiheyteen, kaikkiin kliinisiin murtumiin ja nikaman ulkopuoleisiin murtumiin postmenopausaalisilla naisilla. Analyysit tehtiin ITT-periaatteella. Mukana tutkimuksessa oli 8 710 naista, joiden keski-ikä oli 68,7 vuotta.
Sekä lannerangan että reisiluun luuntiheys parani, kun ibandronaatin annos nousi. Kaikkien kliinisten murtumien ilmaantuvuus pieneni merkittävästi (p = 0,005) lannerangan luuntiheyden parantuessa prosentilla. Tutkimuksen mukaan ibandronaattiannos > 10,8 mg, joka vastaa 150 mg/kk tai 3 mg 3 kuukauden välein, vähentää nikaman ulkopuoleisia ja kliinisiä murtumia 30 % lumelääkkeeseen verrattuna (HR = 0,70, 95 % luottamusväli 0,50–0,99, p = 0,04) ja 29 % (HR 0,71, 95 % luottamusväli 0,55–0,92, p = 0,01).
Kommentit
«Chesnut CH 3rd, Skag A, Christiansen C ym. Effects...»1: Monikeskustutkimus, jossa ei eritelty nikaman ulkopuoleisia murtumia, eikä lonkkamurtumien insidenssiä ilmoitettu.
«Reginster JY, Adami S, Lakatos P ym. Efficacy and ...»2: Reisiluun luuntiheyden muutos oli epäselvästi esitetty, ei absoluuttisia arvoja. Murtumia ei eritelty, ei vertailua lumelääkkeeseen.
«Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD ym. Ibandronate dose...»3: Reisiluun luuntiheyden muutos oli epäselvästi esitetty, ei absoluuttisia arvoja. Murtumia ei eritelty, kaikissa tutkimuksissa ei ollut lumetta vertailulääkkeenä.