Takaisin

Kehon lämpötilan vaikutus aivoinfarktista toipumiseen

Näytönastekatsaukset
Juha Huhtakangas
2.6.2016

Näytön aste: D

Kohonneen kehon lämpötilan lääkehoidon tai kehon viilennyksen mahdollisesta vaikutuksesta potilaan toipumiseen ei vielä ole käytettävissä riittävää tutkimusnäyttöä.

Tutkimuksen «den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. ...»1 tarkoitus oli selvittää 12 tunnin kuluttua sairaalaan tulosta mitatun kehon lämpötilan ja jatkossa 24 tunnin kuluttua tapahtuneen lämpötilan muutoksen vaikutusta funktionaaliseen ennusteeseen ja kuolemaan Hollannissa hoidetuilla aivoinfarkti- (88 %) ja aivoverenvuotopotilailla (12 %). Merkittäväksi katsottiin kehon lämpötilan nousu 1°C verran. PAIS-tutkimus oli satunnaistettu kaksoisokkoutettu lumekontrolloitu kliininen monikeskustutkimus, jossa tutkimuspotilaat satunnaistettiin saamaan 6 g parasetamolia päivittäin. Kehon lämpötila mitattiin korvasta tai rektaalisella mittarilla. Primäärinen päätetapahtuma oli mRS > 2 kolmen kuukauden kuluttua. Sekundaarinen päätetapahtuma oli kuolema 3 kuukauden kuluttua. Monimuuttuja-analyysissa mukautuksessa otettiin huomioon logistisessa regressioanalyysissa ikä, sukupuoli, tulovaiheen NIHSS-pisteytys, aivoverenkiertohäiriön tyyppi (infarkti/vuoto), aivoinfarktin alatyyppi (lakunaarinen/ei-lakunaarinen), rtPA-hoito ja infektion esiintyminen.

Tutkimukseen rekrytoitiin 1 400 potilasta, joista 68 suljettiin pois tutkimuksesta diagnoosin muuttumisen tai puuttuvien tietojen takia. Potilaista 660 hoidettiin parasetamolilla. Parasetamoliryhmässä kehon lämpötilan todettiin laskeneen merkittävästi 0,26°C verrattuna kontrolliryhmään 24 tunnin kuluttua (95 % luottamusväli 0,18–0,31).

Tutkimuksessa tulovaiheen korkean lämpötilan ei todettu assosioituvan huonoon ennusteeseen. Kehon lämpötilan nousu ennusti huonoa toipumista OR 1,30 (95 % luottamusväli 1,05–1,63) ja kuolemaa OR1,51 (1,15–1,98). Parasetamolihoitoryhmässä vastaavat luvut olivat 1,22 (0,86–1,73) sekä 1,51 (0,97–2,36) ja kontrolliryhmässä 1,35 (1,00–1,83) sekä 1,16 (1,11–2,31).

Johtopäätöksenä todetaan kehon lämpötilan nousun assosioituvan huonoon ennusteeseen. Parasetamolihoitoryhmässä ennuste ei parantunut tilastollisesti merkittävästi. Tutkijat esittävät hypoteesinä, että varhaisen kehon lämpötilan nousun preventiivinen hoito voisi parantaa potilaiden ennustetta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa «Frank B, Fulton RL, Weimar C ym. Use of paracetamo...»2 tutkittiin parasetamolilääkityksen turvallisuutta ja hyötyä VISTA-tietokannasta saadusta aineistosta aivoinfarktipotilailla vuosina 1998–2008. Parasetamolia keuhkokuumeen takia saaneet potilaat suljettiin pois tutkimuksesta samoin kuin potilaat, joista ei ollut kaikkea analysoitua tietoa. Primaaripäätetapahtuma oli mRS 90 vuorokauden kuluttua. Parasetamolin vaikutusta toipumiseen tarkasteltiin ryhmässä, jossa potilaan kuumetta tai kipua oli hoidettu (1 534 parasetamolilla hoidettua ja 895 kontrollia), sekä ryhmässä, jossa edellä mainittuja indikaatioita ei ollut dokumentoitu (328 hoidettua ja 1 521 kontrollia). Sekoittavina tekijöinä otettiin esitetyissä tuloksissa huomioon ikä, NIHSS ja liuotushoito.

Potilailla, joilla oli todettu indikaatio parasetamolihoidolle, ei hoidolla todettu assosiaatiota ennusteeseen OR 1,03 (95 % luottamusväli 0,86–1,20, P = 0,931). Potilailla, joilla indikaatiota ei ollut tiedossa, parasetamolihoito assosioitui huonontuneeseen ennusteeseen OR 0,58 (0,47–0,72, P < 0,001).

Tutkijat toteavat, ettei tämä retrospektiivinen tutkimus rohkaise parasetamolin profylaktiseen käyttöön.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa «Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and o...»3 selvitettiin takautuvasti 5 yhdysvaltalaiseen sairaalaan aivoinfarktin tai TIA-kohtauksen takia hoitoon vuosina 1998–2003 tulleilta potilailta kuumejaksot, niiden määrä ja kesto. Kuumeeksi määriteltiin kehon lämpötila 100,0°F tai yli (≥ 37,8°C). Lisäksi potilaiden kuumeilu pisteytettiin, ja potilaat jaettiin sen perusteella ryhmiin: ei kuumetta, alhainen kuume, keskiverto kuume ja korkea kuume. Sekoittavina tekijöinä otettiin huomioon ikä, etninen tausta, oheissairastavuus (Charlson comorbidity scale), oireiden paheneminen ennen sisäänottoa, aiempi toimintakyky, tulovaiheen hoidonrajauspäätökset, tulovaiheen NIHSS, aivoinfarktin alatyyppi (aterotromboottinen, kardioembolinen, lakunaarinen, muu, luokittelematon), aivokuvauksessa todettu aivoödeema, tulovaiheen hypoksia (saturaatio < 90 % tai PaO2 < 60 mmHG), tulovaiheessa keuhkokuvauksessa todettu keuhkokuume, tulovaiheen painehaavauma, kuumetta alentavien lääkkeiden käyttö, muokattu akuutti fysiologinen ikä, krooninen terveysarvio APACHE III pisteytyksen mukaan ja sairaalahoidon kesto. Yhdistetty päätetapahtuma oli sairaalakuolema tai siirto hoivakotiin. Myös hoivapalvelua kotona tarvitsevat luettiin tähän ryhmään.

Monimuuttuja-analyysissa todettiin yhdistetyn päätetapahtuman assosioituvan kuumetapahtumaan riippumattomasti OR 2,7 (95 % luottamusväli 1,6–4,4). Kuumeen vaikeusaste vaikutti myös huonoon ennusteeseen seuraavasti: alhainen kuume OR 1,2 (0,7–2,2); keskiverto kuume OR 3,9 (1,9–8,2) ja korkea kuume OR 6,7 (3,6–12,7).

Johtopäätöksenä todetaan kuumeen nousun iskeemisen aivoverenkiertohäiriön jälkeen assosioituvan potilaan huonoon ennusteeseen. Lisäksi korkea kuume ja matalan kuumeen pitkittyminen assosioituvat huonoon ennusteeseen ja vähintään 6-kertaistavat riskin huonoon ennusteeseen. Kuumetta-alentavien lääkkeiden käytöllä ei ollut vaikutusta ennusteeseen (P = 0,49).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa «Hemmen TM, Raman R, Guluma KZ ym. Intravenous thro...»4tutkittiin Celsius Control system -laitteella toteutetun suonensisäisen viilentämisen toteutettavuutta, turvallisuutta ja vaikutusta liuotushoidettujen potilaiden ennusteeseen. Primaari tulostavoite oli suonensisäisen viilennyksen tavoite 33 °C 24 tunnin ajaksi. Tämän jälkeen toteutettiin kontrolloitu lämmitys normotermiaan 12 tunnin kuluessa. Sekundaaritavoitteina mitattiin keuhkokuumeen, aivoverenvuodon ja oireisen aivoverenvuodon ilmaantuvuutta sekä kuolleisuutta, mRS- ja NIHSS-pisteytyksiä 90 vuorokauden kuluttua.

3 tunnin kuluessa oireiden alusta saapuneet potilaat (44) saivat liuotushoidon ja lisäksi heidät satunnaistettiin viilennyshoito- (22 potilasta) tai normotermiaryhmään (22 potilasta). 3–6 tunnin kuluessa saapuneet potilaat (14) satunnaistettiin kahdesti: ensi saamaan liuotushoito tai ei ja sitten saamaan viilennyshoito tai normotermiahoito. 3–6 tunnin ryhmässä 2 potilasta sai molemmat hoidot, 4 potilasta sai ainoastaan viilennyshoidon, 2 sai liuotushoidon ilman viilennystä ja 6 ei saanut kumpaakaan hoitoa.

Kahdeksalla 28 viilennyshoidetusta tavoitelämpötilaa ei saavutettu.

Viilennyshoidon saaneista 50 % sairastui keuhkokuumeeseen, mikä oli enemmän kuin muuten hoidetuilla, joista sairastui 10 % (P = 0,001). Aivoverenvuodon ilmaantuvuudessa, 90 vuorokauden kuolleisuudessa, toipumisessa mRS- tai NIHSS -mittareilla 90 vuorokauden kuluttua ei todettu eroa viilennyshoidettujen potilaiden ja verrokkien välillä.

Tutkijat toteavat, että suonensisäisen viilennys voidaan turvallisesti yhdistää liuotushoitoon, eikä lisääntynyt sairastuminen keuhkokuumeeseen huonontanut potilaiden toipumista. Lisätutkimuksia hoidon mahdollisen tehon osoittamiseksi ehdotetaan jatkossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkijat «Piironen K, Tiainen M, Mustanoja S ym. Mild hypoth...»5 tutkivat vähäisen hypotermian turvallisuutta ja toteutettavuutta liuotushoidon jälkeen. Potilaat satunnaistettiin (1:1) samaan vähäinen 35 °C hypotermia 6 tunnin kuluessa oireiden alusta (18 potilasta) tai saamaan normaali AVH-yksikköhoito (18). Viilennyshoito toteutettiin antamalla aluksi 2 000 ml 4–6°C-asteista suolaliuosta, käyttäen ulkoista jäähdytyslaitetta (Criticool) ja viilentäviä peitteitä. Lämpötilaa seurattiin virtsarakosta. Tutkimuksen sisäänottokriteerit olivat: 18–85 vuoden ikä, NIHSS 7–20 tai NIHSS < 7, joista > 2 pistettä yhden raajan motorisesta pisteytyksestä tai > 1 piste afasiasta. Poissulkukriteerejä olivat vaikea sydämen vajaatoiminta, äskettäinen epästabiili rintakipuoire tai verenmyrkytys, aivoverenvuoto tai kasvain pään tietokonekerroskuvauksessa, raskaus, epävakaa hemodynamiikka, vaikea trombosytopenia, aiempi > 2 mRS-pisteen oleva neurologinen invaliditeetti tai sairaalan liuotushoitoprotokollan vastainen toiminta. Primaari tulosmuuttuja oli niiden potilaiden määrä, joiden viilennys onnistui alle 36°C yli 80 %:sti 12 tunnin viilennyksen aikana. Haittatapahtumina rekisteröitiin henkeä uhkaavat ja muutoin mahdollisesti toipumiseen vaikuttavat tapahtumat: keuhkokuume, sydämen kongestiivinen vajaatoiminta, sydäninfarkti, verenvuoto aivoaineeseen, painevaikutusta aiheuttava aivoturvotus ja happisaturaation lasku < 10 kPA tai hiilidioksidiretentio > 6 kPa kahdessa tai useammassa mittauksessa. Kliinistä toipumista 3 kuukauden kuluttua arvioitiin mRS:n, GOS:n (Glasgow Outcome Scale), NIHSS:n ja Barthel indexin avulla.

18 viilennyshoidetusta 15 saavutti tavoitellun hypotermian.

Haittatapahtumat olivat yleisempiä viilennyshoidon saaneilla, ja vakavia haittatapahtumia oli 19 viilennyshoitoryhmässä ja 12 kontrolliryhmässä. Toipumisessa 3 kuukauden kuluttua ryhmien välillä ei kuitenkaan todettu eroa mRS:n, GOS:n (P = 0,298), NIHSS-mediaanin (P = 276) eikä Barthel indexin (P = 958) perusteella.

Yhteenvetona todetaan liuotushoidettujen itsenäisesti hengittävien aivoinfarktipotilaiden soveltuvan vähäiseen ulkoisella jäähdytyslaitteella toteutettuun viilennyshoitoon ja hoidon olevan turvallista ja toteutettavissa haittatapahtumista huolimatta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa «Schwab S, Schwarz S, Spranger M ym. Moderate hypot...»6 25 potilasta, joilla oli laaja keskimmäisen aivovaltimon (MCA) alueen aivoinfarkti, hoidettiin kohtalaisella hypotermialla (33°C) käyttäen ulkoista viilennystä. Hypotermiahoito aloitettiin keskimäärin 14 tuntia oireiden alusta ja sitä jatkettiin 2–3 vuorokauden ajan. Kallonsisäistä painetta, aivojen perfuusiopainetta ja aivojen lämpötilaa monitoroitiin jatkuvasti. Toipuminen arvioitiin Scandinavian Stroke Scale - (SSS) ja Barthelin asteikolla 3 kuukauden kuluttua sairastumisesta.

Tulokset: 14 potilasta (56 %) jäi henkiin ja heidän SSS-pisteensä olivat 3 kuukauden kuluttua 38 (28–48). Hypotermian aikana kallonsisäinen paine oli merkittävästi alhaisempi kuin ennen hypotermiaa, mutta kallonsisäisen paineen nousu lämpenemisvaiheessa johti 11 potilaan kuolemaan. Lisäksi 10 potilasta sai aspiraatiopneumonian.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kohtalainen terapeuttinen hypotermia saattaa soveltua tilaa ottavan (malignin) aivoinfarktin hoitoon. Hoidon aikana kallonsisäinen paine alenee.

Lisäksi aikaisemmin on julkaistu 3 pilottitutkimusta «De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A ym. Coolin...»7, «Wang XL, Wang SM, Zhi DS ym. Mild hypothermia on p...»8, «Els T, Oehm E, Voigt S ym. Safety and therapeutica...»9 aivoinfarktipotilaiden viilennyshoidosta, joissa oli yhteensä 95 potilasta. Kaikilla potilailla oli laaja aivoinfarkti, jonka viilennyshoito aloitettiin 9–24 tunnin kuluessa oireiden alusta. Elsin tutkimuksessa «Els T, Oehm E, Voigt S ym. Safety and therapeutica...»9 viilennystä edelsi hemikraniektomia (n = 30). Käytetty viilennysmenetelmä oli valtaosin kehonsisäinen, joskin Wangin tutkimusraportin «Wang XL, Wang SM, Zhi DS ym. Mild hypothermia on p...»8 tiedot tältä osin olivat niukat. Hoidon kesto oli 20–49 tuntia. Kuolleisuudessa tai toimintakyvyssä ei todettu eroja.

Kommentit

Kohonneeseen kehon lämpötilaan liittyy aivoinfarktipotilailla huonompi toipumisennuste (lisätietoa aiheesta, ks. Kohonneen kehon lämpötilan yhteys aivoinfarktipotilaan ennusteeseen «Kohonneen kehon lämpötilan yhteys aivoinfarktipotilaan ennusteeseen»1), mikä kuitenkin tukee nykyisten hoito-ohjeiden suositusta kuumeen hoidosta, vaikka laadukkaat interventiotutkimukset hypotermiahoidon mahdollisesta vaikutuksesta toipumisennusteeseen vielä puuttuvat. Artikkelissa den Hertog HM ym. «den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. ...»1 parasetamolihoidetuilla todettiin trendi siitä, että hoito suojasi hypertermiaan assosioituvalta ennusteen heikkenemiseltä, vaikka tilastollisesti merkittävää eroa ei todettukaan.

Eurooppalainen monikeskustutkimus EUROHYP-1 on käynnissä tutkimusnäytön saamiseksi viilennyshoidon tehosta aivoinfarktipotilaiden toipumisen parantamiseksi.

Kirjallisuutta

  1. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM ym. An early rise in body temperature is related to unfavorable outcome after stroke: data from the PAIS study. J Neurol 2011;258:302-7 «PMID: 20878419»PubMed
  2. Frank B, Fulton RL, Weimar C ym. Use of paracetamol in ischaemic stroke patients: evidence from VISTA. Acta Neurol Scand 2013;128:172-7 «PMID: 23410198»PubMed
  3. Phipps MS, Desai RA, Wira C ym. Epidemiology and outcomes of fever burden among patients with acute ischemic stroke. Stroke 2011;42:3357-62 «PMID: 21980196»PubMed
  4. Hemmen TM, Raman R, Guluma KZ ym. Intravenous thrombolysis plus hypothermia for acute treatment of ischemic stroke (ICTuS-L): final results. Stroke 2010;41:2265-70 «PMID: 20724711»PubMed
  5. Piironen K, Tiainen M, Mustanoja S ym. Mild hypothermia after intravenous thrombolysis in patients with acute stroke: a randomized controlled trial. Stroke 2014;45:486-91 «PMID: 24436240»PubMed
  6. Schwab S, Schwarz S, Spranger M ym. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke 1998;29:2461-6 «PMID: 9836751»PubMed
  7. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A ym. Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a feasibility trial of endovascular cooling. Neurology 2004;63:312-7 «PMID: 15277626»PubMed
  8. Wang XL, Wang SM, Zhi DS ym. Mild hypothermia on patients with massive hemispheric infarction. Chinese J Neurol 2005;38:255-7
  9. Els T, Oehm E, Voigt S ym. Safety and therapeutical benefit of hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006;21:79-85 «PMID: 16330868»PubMed