Vuosina 2005–2007 Pohjois-Amerikassa ja Belgiassa toteutettu faasi 3 PHOENIX I tutkimus «Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA ym. Efficacy and ...»1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 766 vaikeaa psoriaasia (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 %) sairastavaa potilasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan ustekinumabia 45 mg s.c., ustekinumabia 90 mg tai lumelääkettä. Pistokset annettiin viikolla 0, 4 ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Lumeryhmä satunnaistettiin aktiivisen hoidon ryhmiin viikolla 12. Seuranta-aika oli 76 viikkoa.
Ensisijainen päätetapahtuma oli 12 viikon kohdalla PASI-75. Ustekinumabi oli tehokas viikkojen 12, 28 ja 40 kohdalla. PASI-75-vasteen saavuttaneiden osuudet olivat seuraavat:
PASI-90-vasteen saavutti viikolla 12 annoksesta riippuen 41,6–36,7 % potilaista ja 49,2–55,6 % potilaista viikolla 28. Osittaisen hoitovasteen eli PASI-50/PASI-75-vasteen viikon 28 kohdalla saavuttivat ustekinumabia 45 mg saavien ryhmässä 26 % potilaista ja ustekinumabia 90 mg saavien ryhmässä 21 % potilaista. Viikolla 40 PASI-75-vasteen saavuttaneet potilaat satunnaistettiin uudelleen jatkamaan aikaisemmalla annostuksella tai lopettamaan hoito. Jälkimmäisille potilaille aloitettiin hoito uudestaan, jos he menettivät PASI-50-vasteen. Remission kesto lopetuksen jälkeen oli keskimäärin 15 viikkoa. Uudelleen aloitettuna 85,6 % saavutti uudestaan PASI-75-vasteen.
52 tai 76 viikon kohdalla ei artikkelissa mainita PASI-75-vasteessa pysyneiden potilaiden osuutta, mutta graafisesta esityksestä voidaan todeta vasteen pysyvän viikkoon 76 asti noin 90 % potilaista, jotka olivat saavuttaneet sen viikolla 40 (molemmat ustekinumabiannokset).
Vuosina 2006–2007 Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa toteutettu faasi III:n PHOENIX II tutkimus «Papp KA, Langley RG, Lebwohl M ym. Efficacy and sa...»2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 1 230 vaikeaa psoriaasia (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 %) sairastavaa potilasta. Myös tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan ustekinumabia 45 mg s.c., ustekinumabia 90 mg tai lumelääkettä. Pistokset annettiin viikoilla 0 ja 4 ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Lumeryhmä satunnaistettiin aktiivisen hoidon ryhmiin viikolla 12. Tutkimuksen seuranta-aika oli 52 viikkoa.
Hoitotulokset olivat hyvin samankaltaiset kuin PHOENIX I -tutkimuksessa «Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA ym. Efficacy and ...»1. PASI-75-vasteen ja PASI-90-vasteen saavuttaneiden osuudet olivat seuraavat:
Näiden potilaiden hoitotuloksia ei ole kerrottu viikon 52 kohdalla, vaikka potilaat jatkoivat hoitoa tämän ajan.
Osittaisen hoitovasteen eli PASI-50/-75-vasteen saavuttaneiden osuus viikolla 28 oli 22,7 % (ustekinumabi 45 mg) ja 15,8 % (ustekinumabi 90 mg). Nämä potilaat satunnaistettiin uudelleen saamaan ustekinumabia joko 12 tai 8 viikon välein viikolle 52 asti. Viikolla 52 arvioituna 45 mg:n annoksella tihennetty injektioväli ei parantanut hoitotulosta verrattuna 12 viikon injektioväliin (graafisesta esityksestä arvioituna 30–35 % potilaista saavutti PASI-75-vasteen). 90 mg:n annoksella 8 viikon injektioväli oli tehokkaampi kuin 12 viikon injektioväli (PASI-75-vasteen saavuttaneiden osuudet olivat 68,8 % ja 33,3 %).
Logistisessa regressiomallissa osittaiseen hoitovasteeseen (PASI-50/-75-vaste) vaikutti useita itsenäisiä tekijöitä: suuri paino, huono hoitotulos vähintään 1 aikaisemmalle biologiselle hoidolle, psoriaasin pitkä kesto ja nivelpsoriaasi. Sen sijaan lähtötilanteen PASI-arvo ei vaikuttanut hoitotulokseen. Osittaisen hoitovasteen saaneilla todettiin myös merkittävästi enemmän vasta-aineita ustekinumabia kohtaan kuin PASI-75-vasteen saavuttaneilla (12,7 % ja 2,0 %), ja suurin osa vasta-aineista oli neutraloivia. Myös lääkkeen seerumipitoisuudet olivat osittaisen hoitovasteen potilailla pienemmät kuin toivotun hoitovasteen saavuttaneilla, mikä viittaa lääkepitoisuuden ja kliinisen responssin väliseen yhteyteen.
Kommentti: Lääkeyrityksen suunnittelemat, rahoittamat ja järjestämät tutkimukset. Molemmissa tutkimuksissa vain 56 % potilaista oli saanut aiemmin systeemihoitoja, kun taas Suomessa kaikki biologisia hoitoja saavat potilaat ovat saaneet useita systeemihoitoja. Tärkeimpiä pitkäaikaistuloksia eli PASI-75-vasteen säilyttäneiden osuutta viikoilla 52 tai 76 ei kerrota kummassakaan tutkimuksessa, vaikka nämä seurantakohdat on erityisesti mainittu tutkimusten otsikoissa.
Isossa-Britanniassa ja Irlannissa tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa «Laws PM, Downs AM, Parslew R ym. Practical experie...»3selvitettiin ustekinumabin tehoa 129 potilaalla yhteensä 10 klinikalla. Potilaille oli aloitettu ustekinumabihoito tavanomaiseen tapaan vastaanoton yhteydessä. Lähtötilanteessa PASI oli keskimäärin 22,9. Nivelpsoriaasi oli 35 %:lla potilaista. 8 %:lla potilaista oli hoitoa aloitettaessa samanaikaisesti käytössä jokin muu psoriaasin systeemihoito, ja 4 potilaalla hoito jatkui 16 viikkoon asti.
16 viikon kuluttua hoidon aloituksesta PASI-75-vasteen oli saavuttanut 63 % potilaista. 6 kuukauden kohdalla PASI-75-vasteen oli saavuttanut AT-analyysillä ("as treated") tutkittuna 66,7 % ja ITT- analyysillä (intention to treat) tutkittuna 46,8 % potilaista.
Vastaavat luvut 12 kuukauden kohdalla olivat 65,5 % ja 54,3 % potilaista. Nivelpsoriaasin olemassaolo tai aiempi huono hoitovaste biologisille hoidoille ei huonontanut hoitotuloksia tilastollisesti merkittävästi.
Kommentti: Vaikka potilasmäärä on pieni, tutkimustulokset ovat hyvin samankaltaisia kuin kliinisissä lääketutkimuksissa. Toisin kuin kliinisissä lääketutkimuksissa, lähes kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin tavanomaisia systeemihoitoja.
PHOENIX 1 tutkimuksen «Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA ym. Efficacy and ...»1 jatkotutkimuksessa «Kimball AB, Gordon KB, Fakharzadeh S ym. Long-term...»4 seurattiin 766 potilasta 3 vuoden ajan. Potilaat ja tutkimusasetelma on kuvattu edellä (PHOENIX 1 «Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA ym. Efficacy and ...»1). Kaikki ustekinumabipotilaat huomioiden 79,8 % potilaista pysyi tutkimuksessa 3 vuoteen asti. Syynä keskeyttämiseen oli haittavaikutus 32 %:lla keskeyttäneistä, epätyydyttävä vaste tai protokollan määrittelemä huono vaste (alle PASI-50-vaste viikolla 28) 36 %:lla ja muu syy keskeyttäneistä 27 %:lla.
PASI-75-vastetta viikolla 76 ja 3 vuoden kohdalla arvioitiin ustekinumabia saaneilla seuraavilla potilasryhmillä seuraavasti:
Ryhmien 2. ja 3. potilaat otettiin mukaan tehoanalyysiin, kun he olivat käyttäneet ustekinumabia 12 viikon ajan.
Tutkimuksessa ei raportoitu tuloksia seurantajaksolta 40–76 viikkoa. Kaikki tutkimuspotilaat (n = 766) huomioiden PASI-75-vasteen olivat saavuttaneet viikon 76 kohdalla 61,2 % (45 mg) ja 72,4 % (90 mg) potilaista ja 3 vuoden kohdalla 62,7 % (45 mg) ja 72,2 % (90 mg) potilaista. Hoidon tehossa ei siis tapahtunut hiipumista 1,5–3 vuoden hoidon aikana.
Kun tarkastellaan vain niitä potilaita, jotka olivat saavuttaneet PASI-75-vasteen viikon 40 kohdalla, ja jotka satunnaistettiin uudelleen jatkamaan ustekinumabihoitoa säännöllisesti 12 viikon välein (edellä mainittu ryhmä 1, n = 162), huomataan graafisesta esityksestä, että 3 vuoden kohdalla PASI-75-vasteessa oli 80,9 % (45 mg) ja 82,7 % (90 mg) potilaista (viikon 40 kohdalla 100 %). Vasteen pudotus näyttää graafisessa esityksessä painottuvan keskimäärin viikoille 40–76.
PHOENIX 1 -tutkimuksen toisessa jatkotutkimuksessa «Kimball AB, Papp KA, Wasfi Y ym. Long-term efficac...»5 ustekinumabihoidon tehoa seurattiin 5 vuoden ajan (244 viikkoa). Ustekinumabihoidon tehoa tutkittiin erikseen seuraavissa ryhmissä:
Viikkoon 244 asti jatkoi 68,7 % tutkimuspotilaista (517/753 potilasta). Noin 8 % potilaista keskeytti tutkimuksessa turvallisuussyiden vuoksi, ja noin 8 % tehon puutteen vuoksi. Yhteys kadotettiin noin 4 %:iin potilaista. Noin 10 % potilaista ilmoitti muun syyn lopetukselle, näistä suurin osa liittyi ongelmiin tutkimusasetelman seuraamisessa.
Koko tutkimuspopulaatiossa PASI-75-vasteen oli saavuttanut 61,2 % (45 mg:n ustekinumabiannos) viikolla 76 ja 72,4 % (90 mg:n ustekinumabiannos) potilaista. Viikolla 244 vastaavat luvut olivat 63,4 % ja 72,0 % potilaista.
Niistä ustekinumabia saaneista potilaista, jotka olivat saavuttaneet PASI-75-vasteen viikolla 40 ja jotka jatkoivat samaa hoitoa keskeytyksettä, 79,1 % (45 mg) ja 80,8 % (90 mg) potilaista oli edelleen PASI-75-vasteessa viikolla 244 eli noin 4 vuotta myöhemmin.
Osittaisen vasteen saavuttaneista potilaista (26 % koko tutkimuspopulaatiosta), jotka olivat tihentäneet ustekinumabipistosvälin 8 viikkoon viikolla 28 tai 40, 57,6 % (45 mg) ja 55,1 % (90 mg) saavutti PASI-75-vasteen viikolla 244.
Haittavaikutuksia kerättiin 753 potilaasta (yhteensä 3 104 potilasvuotta). Haittojen kokonaismäärässä, vakavien haittojen esiintymisessä, keskeyttämiseen liittyneissä haitoissa, infektioissa, maligniteeteissa tai sydän- ja verisuonitapahtumissa ei ollut eroja potilaiden välillä, jotka saivat ustekinumabia 45 mg tai 90 mg. Seurannan aikana esiintyi 32 vakavaa infektiota, 14 keratinosyyttisyöpää, 15 muuta maligniteettia ja 10 vakavaa sydäntapahtumaa. Tutkimuksen kuluessa kuoli 5 potilasta, joista 1 kuolinsyy oli infektio (pneumonia). Keskeisten haittojen esiintyvyydessä eri vuosina ei tapahtunut muutoksia seurannan aikana. Ustekinumabivasta-aineita kehittyi 5,2 %:lle potilaista, mutta ei kenellekään vuosina 3–5.
PHOENIX 2 –tutkimuksen «Papp KA, Langley RG, Lebwohl M ym. Efficacy and sa...»2 jatkotutkimuksessa «Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG ym. Long-term ef...»6 potilaita seurattiin myös 5 vuoteen asti (244 viikkoa). Hoitotulokset raportoitiin erikseen seuraavissa ryhmissä:
Tutkimuksessa loppuun asti viikolle 244 jatkoi 70,0 % potilaista (849/1 212). 7,8 % potilaista lopetti tehottomuuden vuoksi, 9,8 % turvallisuustekijöiden vuoksi ja 4,4 %:iin potilaista kadotettiin yhteys.
Koko tutkimuspopulaatiossa PASI-75-vasteen oli saavuttanut 76,5 % (45 mg:n ustekinumabiannos) ja 78,6 % (90 mg:n ustekinumabiannos) potilaista viikolla 244.
Osittaisen vasteen saavuttaneilla ja varhain tutkimuksessa annosta muuttaneiden potilaiden joukossa pistosvälin lyhentäminen 12 viikosta 8 viikkoon (viikoilla 28–52) ei parantanut PASI-75-vasteen saavuttamista (34,9 % vs 31,3 % potilaista). Sen sijaan 90 mg:n ustekinumabiannoksella 8 viikon pistosväliin siirtyminen lisäsi merkitsevästi PASI-75-vasteen saavuttamista (68,8 vs 33,3 % potilaista).
Puolet potilaista, jotka nostivat ustekinumabiannosta viikon 52 jälkeen tutkijalääkärin arvion perusteella, olivat jo PASI-75-vasteessa, kun annosmuutos tehtiin. Tämän tulkittiin kuvaavan potilaiden toivetta PASI-75-vastetta paremmasta vasteesta. Annosmuutoksen seurauksena esimerkiksi viikolla 144 PASI-75-vasteeseen oli päässyt 57 % alun perin alle PASI-50-vasteen saavuttaneista potilaista ja 88,6 % alun perin PASI-50–75-vasteen saavuttaneista potilaista.
Koko tutkimuksen ajan samaa ustekinumabiannosta käyttäneistä ja tutkimuksen loppuun asti jatkaneista potilaista PASI-75-vasteen oli saavuttanut 95,0 % potilaista viikolla 28. Viikolla 244 PASI-75-vasteessa oli 91,3 % potilaista ja PASI-90-vasteessa 74,2 % potilaista.
Haittavaikutuksia kerättiin 1 212 potilaasta (yhteensä 5 037 potilasvuotta). Haitoissa ei todettu eroavaisuuksia, jotka liittyisivät käytettyyn ustekinumabiannokseen tai annoksen nostamiseen. Haittojen kokonaismäärässä, vakavien haittojen esiintymisessä, keskeyttämiseen liittyneissä haitoissa, vakavissa infektioissa, maligniteeteissa ja sydän- ja verisuonitapahtumissa oli vuosittaista vaihtelua, mutta mikään haitta ei kumuloitunut seurannan jatkuessa 5 vuoteen asti. Kaikkien hoitoa vaatineiden infektioiden esiintyvyys oli 24,5/100 potilasvuotta, vakavien infektioiden 0,95/100 potilasvuotta, keratinosyyttisyöpien 0,42/100 potilasvuotta, muiden maligniteettien 0,66/100 potilasvuotta ja vakavien sydäntapahtumien esiintyvyys 0,48/100 potilasvuotta.
Kommentti: PHOENIX 1 ja 2 -tutkimusten 5 vuoden seurantatutkimukset ovat ainoat 5 vuoden mittaiset, suuren potilasmäärän käsittävät seurantatutkimukset psoriaasipotilaiden biologisesta hoidosta. Vaste ustekinumabihoidolle näyttää säilyvän vuosien ajan, eikä pitkäaikaiseen hoitoon näytä liittyvän kumuloituvia haittoja.