Takaisin

Tsolendronihapon anto vuosittaisena kertainfuusiona ja murtumien ilmaantuvuus menopaussin ohittaneilla naisilla ja lonkkamurtuman jälkeen

Näytönastekatsaukset
Leo Niskanen ja Ville Mattila
8.12.2020

Näytön aste: A

Tsoledronihappo lisää luuston tiheyttä ja vähentää sekä nikama- että ei-nikamamurtumien ilmaantuvuutta menopaussin ohittaneilla naisilla ja lonkkamurtuman jälkeen.

Tsoledronihapon vaikutuksesta kliinisesti merkitseviin päätetapahtumiin on julkaistu 2 laajaa kontrolloitua, satunnaistettua monikeskustutkimusta «Black DM, Delmas PD, Eastell R ym. Once-yearly zol...»1, «Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS ym. Zoledr...»2.

HORIZON-Pivotal Fracture Trial -tutkimuksessa «Black DM, Delmas PD, Eastell R ym. Once-yearly zol...»1 oli 3 889 naista, keski-ikä 73 vuotta. Keskeisenä sisäänottokriteerinä oli reisiluun kaulan T-luku -2,5 tai alle, nikamamurtuma joko oli tai ei, mutta jos T-luku oli 1–5 tai vähemmän, tutkittavilla piti olla radiologinen näyttö vähintään 2 lieväasteisesta nikamamurtumasta tai 1 keskivaikeasta nikamamurtumasta.

Aiempi bisfosfonaattihoito ei ollut poissulkukriteeri, mutta wash-out-jakso riippui aiemman bisfosfonaattihoidon kestosta. Tutkittavat analysoitiin 2 stratumissa aiemman bisfosfonaattikäytön mukaan (stratum 1 = ei aiempaa osteoporoosilääkitystä, stratum 2 = aiempi osteoporoosilääkitys). Poissulkukriteerinä oli muun muassa laskennallinen kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min.

Ensisijaiset päätetapahtumat olivat uudet radiologiset nikamamurtumat (stratum 1) ja lonkkamurtumien ilmaantuvuus (molemmat stratumit). Toissijaiset päätetapahtumat olivat nikaman ulkopuolinen murtuma, kliininen murtuma ja kliininen nikamamurtuma sekä luustotiheyden ja luun merkkiaineiden muutokset. Tutkimusta varten seulottiin 18 421 potilasta, joista 7 765 satunnaistettiin (3 889 tsoledronihappoinfuusiolle kerran vuodessa 3 vuoden ajan ja 3 876 lumeinfuusiolle).

Tsoledronihappo vähensi merkittävästi nikamamurtumien ilmaantuvuuden suhteellista riskiä (RR 0,30, 95 % luottamusväli 0,24–0,38), ja hoitovaste oli samaa suuruusluokkaa 2. ja 3. hoitovuotena. Tuloksista laskettu absoluuttinen riskireduktio (ARRR) oli 1,9 ja NNT 53. Tsoledronihappo vähensi lonkkamurtumien riskiä (RR 0,59, 95 % luottamusväli 0,42–0,83) ja ARRR 1,1 % ja NNT 91.

Toissijaisista päätetapahtumista väheni ei-nikamamurtumien riski (RR 0,75, 95 % luottamusväli 0,64–0,87), kliinisten murtumien (RR 0,67, 95 % luottamusväli 0,58–0,77), kliinisten nikamamurtumien (RR 0,23, 95 % luottamusväli 0,14–0,37) ja useiden (2 tai enemmän) morfometristen murtumien vaara (RR 0,11, 95 % luottamusväli 0,05–0,23) stratum 1:ssä.

Tutkimuksen keskeyttäneiden, vakavien haittatapahtumien tai kuolleisuuden suhteen hoito- ja lumeryhmät eivät eronneet. Haittatapahtumia oli enemmän tsoledronihapporyhmässä, joka selittyi infuusion jälkeisellä oireilulla (kuume, influenssan kaltaiset oireet, lihaskivut, päänsärky ja niveloireet). Postinfuusio-oireilu oli vähäisempää toisen tsoledronihappohoidon jälkeen. Eteisvärinän ilmaantuminen oli myös suurempi hoitoryhmässä.

Lumelääkitykseen verrattuna 3 vuoden tsoledronihappohoito paransi luun tiheyttä lumbaalinikamissa 6,71 % (95 % luottamusväli 5,69–7,74), lantion luissa 6,02 % (95 % luottamusväli 5,69–7,74), ja 5,06 % reisiluun kaulassa (95 % luottamusväli 4,76–5,36).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti::Vertailua muuhun osteoporoosilääkitykseen ei ollut mukana. Suomesta oli keskuksia mukana.

RCT-tutkimukset kertovat lääkkeen tehosta. Koska lääke annetaan vuosittaisena kertainfuusiona, hoitomyöntyvyys seuranta-aikana ei ole sekoittava tekijä.

HORIZON-Recurrent Fracture Trial -tutkimuksessa «Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS ym. Zoledr...»2 oli 2 127 satunnaistettua potilasta (1 065 tsoledronihapporyhmässä ja 1 062 lumeinfuusiossa). Kaikki olivat sairastaneet lonkkamurtuman hiljattain (90 vuorokauden sisällä) eivät voineet tai halunneet käyttää oraalista bisfosfonaattia. Keski-ikä oli noin 74,5 vuotta, miehiä oli noin neljäsosa.

Aiempi bisfosfonaattihoito ei ollut poissulkukriteeri, mutta wash-out-jakso riippui aiemman bisfosfonaattihoidon kestosta. Poissulkukriteerinä oli muun muassa laskennallinen kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min.

Ensisijainen päätetapahtuma oli uudet kliiniset murtumat (poislukien kasvojen ja sormien sekä patologiset murtumat). Toissijaiset päätetapahtumat olivat nikaman ulkopuolinen murtuma, nikamamurtuma ja lonkkamurtuma sekä luustotiheyden muutokset ja kokonaiskuolleisuus. 71,3 % potilaista oli mukana tutkimuksen loppuun.

Tsoledronihappo vähensi merkittävästi kaikkien murtumien ilmaantuvuuden suhteellista riskiä (RR 0,65, 95 % luottamusväli 0,50–0,84). Tuloksista laskettu ARR oli 5,3 % ja NNT 19. Tsoledronihappo vähensi toisen lonkan murtumaien riskiä (RR 0,70, 95 % luottamusväli 0,41–1,19), mutta muutos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Muista toissijaisista päätetapahtumista vähenivät nikaman ulkopuolisten murtumien (RR 0,73, 95 % luottamusväli 0,55–0,98) ja nikamamurtumien (RR 0,54, 95 % luottamusväli 0,32–0,92) vaara. Kuolleisuus oli alhaisempi hoitoryhmässä (RR 0,72, 95 % luottamusväli 0,56–0,93).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Suomesta oli keskuksia mukana. Tutkittavien keski-ikä oli matalampi kuin yleensä lonkkamurtumapotilailla, joten valikoituneisuus on ilmeinen normaaliin potilasaineistoon verrattuna. Kuolleisuuden vähenemisen mekanismit olivat epäselvät.

Meta-analyysi «Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD ym. Effect of osteo...»4 RCT-tutkimuksista osoittaa osteoporoosilääkitykseen liittyvän jonkin verran matalamman kokonaiskuolleisuuden verrattuna kalsium/D-vitamiinilääkitykseen.

Edellä mainituista kahdesta tutkimuksesta tehtiin "post hoc"-alaryhmäanalyysi «Boonen S, Black DM, Colón-Emeric CS ym. Efficacy a...»3 yhdistämällä aineistot ja osittamalla edellä mainitut HORIZON Pivotal Fracture Trial-tutkimus «Black DM, Delmas PD, Eastell R ym. Once-yearly zol...»1 ja HORIZON Recurrent Fracture Trial «Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS ym. Zoledr...»2. Tavoite oli tutkia hoidon tehoa iäkkäillä suhteessa nuorempiin. Aineisto koostui siis postmenopausaalisista naisista (tässä ikä ≥ 75 vuotta), joilla oli osteoporoosi (T-luku ≤ -2,5 reisiluun kaulassa tai ≥ 1 todettu nikamamurtuma tai äskettäinen lonkkamurtuma). Kumpaankin HORIZON-tutkimukseen osallistui yhteensä 9 354 naista: 5 467 alle 75-vuotiasta ja 3 887 75-vuotiasta tai sitä iäkkäämpää.

3 vuoden kohdalla minkä tahansa päätetapahtumamurtuman (kliininen, kliininen nikamamurtuma tai nikaman ulkopuolinen murtuma) oli iäkkäillä matalampi tsoledronihappo- kuin lumeryhmässä (10,8 vs 16,6 %, 1,1 vs 3,7 % ja 9,9 vs 13,7 %, vastaavasti) (vaarasuhde (HR) = 0,65, 95 % luottamusväli 0,54–0,78, P < 0,001; HR = 0,34, 95 % luottamusväli 0,21–0,55, P < 0,001 ja HR = 0,73, 95 % luottamusväli 0,60–0,90, P = 0,002, vastaavasti).

Lonkkamurtuman ilmaantuvuus oli matalampi tsoledronihapporyhmässä, mutta ero lumeryhmään ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä. Iäkkäillä havaittu relatiivinen murtumavaaran (kliininen, kliininen nikamamurtuma tai nikaman ulkopuolinen murtuma) aleneminen oli samaa suuruusluokkaa kuin nuoremmilla 3 vuoden seurannan kohdalla, eikä iän ja hoidon yhteisvaikutus ollut merkitsevä.

Toisaalta vain alle 75-vuotiailla todettiin merkitsevä lonkkamurtumariskin alenema, jota ei havaittu iäkkäämmillä. Hoidon ja iän yhteisvaikutus oli tässä suhteessa merkitsevä johtuen nuorempien lonkkamurtuman vaaran suuremmasta suhteellisesta vähenemästä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Iäkkäillä (75-vuotta tai yli) hoidon teho murtumien vähenemisessä oli samaa luokkaa kuin nuoremmilla. Lonkkamurtumissa ei kuitenkaan voitu osoittaa tilastollisesti merkitsevää vähenemistä iäkkäillä. Taustalla voi olla alaryhmäanalyysin riittämätön voima tai se, että iäkkäillä lonkkamurtumariskiä dominoi osteoporoosin lisäksi muut tekijät, kuten yleinen hauraus tai kaatumistaipumus.

Kirjallisuutta

  1. Black DM, Delmas PD, Eastell R ym. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22 «PMID: 17476007»PubMed
  2. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS ym. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809 «PMID: 17878149»PubMed
  3. Boonen S, Black DM, Colón-Emeric CS ym. Efficacy and safety of a once-yearly intravenous zoledronic acid 5 mg for fracture prevention in elderly postmenopausal women with osteoporosis aged 75 and older. J Am Geriatr Soc 2010;58:292-9 «PMID: 20070415»PubMed
  4. Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD ym. Effect of osteoporosis treatment on mortality: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1174-81 «PMID: 20080842»PubMed