Takaisin

Neuraminidaasin estäjien teho lasten influenssan hoidossa

Näytönastekatsaukset
Merja Helminen
16.5.2023

Näytön aste: A

Neuraminidaasin estäjät lyhentävät lasten influenssan oireiden kestoa, jos lääkehoito aloitetaan 48 tunnin kuluessa oireiden alusta.

Pohjoisamerikkalaiseen oseltamiviiritutkimukseen «Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS ym. Oral oselt...»1 otettiin 1–12 vuoden ikäisiä lapsia, joilla oli influenssan kaltainen tauti ja joiden oireet olivat kestäneet korkeintaan 48 tuntia. Tutkittavien kokonaismäärä oli 695. Oseltamiviirin teho arvioitiin 452 lapsella, joilla todettiin influenssavirusinfektio.

Oseltamiviiri lyhensi oireiden kestoa 26 % (oireiden keston mediaani 101 tuntia; 95 % luottamusväli 89–118 tuntia vs. 137 tuntia, 125–150 tuntia, p < 0,0001). Kuumeen kesto lyheni 36 % (p < 0,0001). Välikorvatulehdus kehittyi hoidon aikana 26 lapselle 217:stä oseltamiviiriryhmässä ja 50 lapselle 235:stä lumeryhmässä (ero -44 %, p = 0,01). Antibiootteja määrättiin vähemmän oseltamiviiriryhmässä (68/217 vs. 97/235, p = 0,03). Oseltamiviiriryhmän lapset myös erittivät virusta lyhyemmän aikaa kuin lumeryhmän lapset.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Suomalaisessa tutkimuksessa «Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P ym. Early o...»2 hoito aloitettiin 1–3 vuoden ikäisille lapsille 24 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Oseltamiviirin teho analysoitiin niiden lasten osalta, joilla osoitettiin influenssavirusinfektio (n = 98). Ensisijainen päätetapahtuma oli välikorvatulehduksen kehittyminen. Otiitin suhteellinen riski oli 0,69 (95 % luottamusväli 0,34–1,37) koko aineiston oseltamiviiriryhmässä ja 0,15 (0,03–0,75) lapsilla, joiden oseltamiviirihoito aloitettiin 12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Influenssaoireiden keston mediaani oli oseltamiviiriryhmässä 4,3 vuorokautta (interkvartaaliväli 2,2–5,9 vrk) ja lumeryhmässä 5,7 vuorokautta (4,2–10,3, p = 0,004).

Vaikutus oli suurin influenssa A -virusinfektiota sairastavilla rokottamattomilla lapsilla. Tässä ryhmässä oireiden kesto oli oseltamiviiriryhmässä 55 % lyhyempi kuin lumeryhmässä (mediaani 3,4 vs. 7,3 vuorokautta, p = 0,006). Oseltamiviirihoito vähensi myös vanhempien poissaoloja työstään lapsen sairauden vuoksi (mediaaniarvojen ero 2 vuorokautta, p = 0,01).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Inhaloitavaa tsanamiviiria on tutkittu 5–12 vuoden ikäisillä lapsilla. Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa tehdyssä monikeskustutkimuksessa «Hedrick JA, Barzilai A, Behre U ym. Zanamivir for ...»3 lääke aloitettiin 36 tunnin kuluessa oireiden alusta.

Osoitettua influenssa A- tai B -infektiota sairastavilla (n = 346) tsanamiviiri lyhensi oireiden keston mediaania lumeeseen verrattuna 1,25 vuorokautta (95 % luottamusväli 0,5–2,0 vrk, p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Bangladeshissa vuosina 2008–2010 tehdyssä tutkimuksessa «Fry AM, Goswami D, Nahar K. Efficacy of oseltamivi...»4 verrattiin oseltamiivirin tehoa lumeeseen avohoitopotilailla, joilla oli hengitystieinfektio ja positiivinen influenssan antigeeniosoitus. Potilaiden mediaani-ikä oli 5 vuotta (IQR 2–9), ja 80 % oli alle 10-vuotiaita lapsia. Koeasetelmana oli 1:1 satunnaistettu (oseltamiviiri n = 598, lumeryhmä n = 592) kaksoissokkotutkimus. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli oireiden ja viruserityksen kesto potilailla, joilla hoito oli aloitettu alle 48 tuntia (n = 794) ja yli 48 tuntia (n = 396) oireiden alusta. Viruseritys määritettiin RT-PCR-menetelmällä 2, 4 ja 7 vuorokauden kohdalla hoidon alusta.

Oseltamiviiri lyhensi oireiden kestoa vuorokauden (3 vrk (IQR 1–5) vs. 4 vrk (IQR 1–6), p = 0,01) ja viruseritystä 2, 4 ja 7 vuorokauden kohdalla. Jos oseltamiviiri oli aloitettu yli 48 tuntia oireiden alusta, oireiden mediaanikestossa ei ollut eroa lumeryhmään (3 vrk (IQR 2,5) vs. 3 vrk (IQR 1–5), p = 0,04). Viruseritys väheni merkittävästi 2 ja 4 vuorokauden, mutta ei 7 vuorokauden kohdalla. Oksentelu oli tavallisempaa oseltamiviirilla hoidetuilla (5,9 vs. 3,2 %, p = 0,036)

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: elinolosuhteiden erilaisuus heikentää sovellettavuutta, mutta toisaalta Suomen olosuhteissa erot voisivat olla selkeämmät oseltamiviirin hyväksi.

Nottinghamilainen ryhmä «Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR ym. Effectivene...»5, «Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR ym. Impact of n...»6, «Venkatesan S, Myles PR, Bolton KJ ym. Neuraminidas...»7 tutki neuromidaasin estäjä (NAI) -hoidon vaikutusta kuolleisuuteen, keuhkokuumeen syntyyn ja sairaalahoitoon 38 maasta, 78 tutkimusryhmältä vuosina 2009–2011 kerätyistä potilastiedoista, jotka täyttivät ennalta asetetut kriteerit. Potilailla oli influenssan kaltainen taudinkuva. Lapsia tutkimuksessa oli 9 218 (32 %). NAI-hoidolla ei ollut vaikutusta 0–15-vuotiaiden lasten kuolleisuuteen. Tutkijat selittivät löydöksen lasten pienellä influenssakuolleisuudella. NAI-hoito ei myöskään vähentänyt merkittävästi lasten sairastuvuutta keuhkokuumeeseen. Sen sijaan sairaalahoitoon otettaessa aloitettu NAI-hoito verrattuna myöhemmin aloitettuun NAI-hoitoon tai ilman NAI-hoitoa jääneisiin lapsiin lyhensi sairaalahoidon kestoa 0–15-vuotiailla lapsilla (0,85 (95 % luottamusväli 0,78–0,92). Sairaalahoidon kestoa tutkivassa osassa 81 %:lla influenssaosoitus oli positiivinen.

  • Tutkimusten laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: Kohtalainen. Aineistojen tutkimusasetelmat eivät ole yhtenevät. Sairaalahoidon kesto on hoitokulttuurisidonnainen. Potilastiedoista 33,3 % oli Euroopasta, 46,2 % Etelä- tai Pohjois-Amerikasta.

El Salvadorissa ja Panamassa 2012–2013 tehdyssä tutkimuksessa «Dawood FS, Jara J, Gonzalez R ym. A randomized, do...»8 selvitettiin alle 7 vuorokautta oireiden alusta aloitetun oseltamiviirin vaikutusta sairaalahoidon ja hengitysvaikeuden kestoon 0–9 vuoden ikäisillä lapsilla. Tutkimusasetelmana oli 1:1 satunnaistettu (oseltamiviiri n = 341, lume n = 342), kaksoissokkoutettu kontrolloitu tutkimus. Tutkimukseen otettiin alle 9-vuotiaat lapset, joiden hengitystieinfektio-oireiden alusta oli alle 7 vuorokautta. Haittavaikutuksissa ei ryhmien välillä ollut eroja (oseltamiviiri 17 % vs. lume 21 %, p = 0,28). Tutkimukseen otetuista lapsista vain 30:llä oli influenssa, ja tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti.

Cochrane-katsaukseen «Jefferson T, Jones MA, Doshi P ym. Neuraminidase i...»9 kerättiin tietoa useista eri lähteistä, joita ei aikaisemmassa katsauksessa ollut käytössä: kliiniset raportit, tutkimusrekisterit, viranomaisarkistot ja tiedot lääkevalmistajilta. Katsaukseen otettiin mukaan tutkimukset tai potilaat, jotka täyttivät alkuperäiset tutkimuskriteerit (intention to treat), eli kaikilla potilailla influenssaosoitus ei ollut positiivinen. Katsaukseen hyväksyttiin 4 tutkimusta, joissa arvioitiin oseltamiviirin tehoa influenssan hoidossa lapsilla. Näistä kolme oli tehty astmaa sairastavilla. Astmaa sairastavilla lapsilla hoidolla ei saatu merkittävää tehoa. Ainoassa ei-astmatutkimuksessa oseltamiviiri lyhensi oireiden kestoa 29 tuntia (95 % luottamusväli 12–47 tuntia, p = 0,001). Katsaukseen hyväksyttiin kaksi lapsilla tehtyä tsaanamiviirilla tehtyä tutkimusta, joissa ei nähty merkittävää vaikutusta oireiden häviämiseen (1,08 vrk (95 % luottamusväli -2,3; 0,15 vrk). Oseltamiviiri ja tsanamiviirihoito eivät vähentäneet korvatulehduksia. Katsauksessa arvioitiin myös NAI-hoidon vaikutus sairaalaan joutumiseen ja keuhkokuumeen syntyyn, mutta tietoa ei ollut riittävästi tai saatavilla oleva vähäinen tieto ei ollut merkittävää. Oseltamiviiri aiheutti lapsilla oksentelua (5,34 %; 95 % luottamusväli 1,75–10,29 %, NNTH 19; 95 % luottamusväli 10–57). Oseltamiviirihoidon saaneessa ryhmässä oli vähemmän nelinkertaista vasta-aineiden lisääntymistä RR 0,90 (95 % luottamusväli 0,80–1,00). Tsanamiviirihoitoon ei liittynyt merkittävää haittaa, mutta tutkimustieto oli vähäistä.

Katsauksen yhteenveto: Oseltamiviiri lyhentää jonkin verran influenssan kestoa aikuisilla, mutta ei astmaa sairastavilla lapsilla. Oseltamiviiri lisää oksentelua lapsilla. Oseltamiviirin käyttöä harkittaessa on punnittava hoidon hyöty ja haitat.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Malosh ym. julkaisivat vuonna 2018 meta-analyysin «Malosh RE, Martin ET, Heikkinen T ym. Efficacy and...»10 varhaisen (48 tunnin sisällä oireiden alusta) oseltamiviirihoidon tehosta lapsilla. Analyysiin otettiin mukaan 5 tutkimusta ja niiden potilastiedot yhdistettiin. Potilaiden influenssaosoitus oli positiivinen. Kolme tutkimuksista on esitetty tässä näytönastekatsatuksessa: Whitley (2001) «Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS ym. Oral oselt...»1, Heinonen (2010) «Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P ym. Early o...»2 ja Fry (2014) «Fry AM, Goswami D, Nahar K. Efficacy of oseltamivi...»4. Lisäksi he ottivat mukaan kaksi astmalapsilla tehtyä tutkimusta ja niiden potilastiedot (Johnston 2005, Roche (protokolla NV 16871)), joita ei ole mukana tässä näytönastekatsauksessa. Kolmessa tässä näytönastekatsauksessa kuvatussa tutkimuksessa oli mukana yhteensä 644 lasta oseltamiviiriryhmässä ja 682 lumeryhmässä. Ensisijainen päätetapahtuma oli oireiden kesto.

Kolmessa tutkimuksessa, jotka eivät keskittyneet astmalapsiin, oseltamiviiri lyhensi oireiden kestoa 29,9 tuntia (95 % luottamusväli -53,9 – -5,8 tuntia). Astmalapsilla tehdyssä 2 tutkimuksessa ei saatu merkittävää eroa (2,2 tuntia (95 % luottamusväli -12,5–16,9). Kaikilla influenssapotilailla oseltamiviirihoito vähensi korvatulehduksia 34 % (RR 0,66; 95 % luottamusväli 0,47–0,95). Oksentelu oli oseltamiviiria saaneilla lapsilla tavallisempaa (RR 1,63; 95 % luottamusväli 1,30–2,04).

  • Tutkimuksen laatu: hyvä
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Neuraminidaasin estäjien teho on hyvä, jos influenssavirus on varmistettu infektion aiheuttajaksi ja hoito aloitetaan varhain. Oseltamiviiri voi aiheuttaa pahoinvointia, mutta se on harvoin niin voimakasta, että hoito jäisi sen vuoksi kesken «Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P ym. Early o...»2.

Kirjallisuutta

  1. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS ym. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-33 «PMID: 11224828»PubMed
  2. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P ym. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2010;51:887-94 «PMID: 20815736»PubMed
  3. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U ym. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000;19:410-7 «PMID: 10819336»PubMed
  4. Fry AM, Goswami D, Nahar K. Efficacy of oseltamiviiri treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Infectious Dis 2014;14:109-18
  5. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR ym. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014;2:395-404 «PMID: 24815805»PubMed
  6. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR ym. Impact of neuraminidase inhibitors on influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia: an individual participant data meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses 2016;10:192-204 «PMID: 26602067»PubMed
  7. Venkatesan S, Myles PR, Bolton KJ ym. Neuraminidase Inhibitors and Hospital Length of Stay: A Meta-analysis of Individual Participant Data to Determine Treatment Effectiveness Among Patients Hospitalized With Nonfatal 2009 Pandemic Influenza A(H1N1) Virus Infection. J Infect Dis 2020;221:356-366 «PMID: 31314899»PubMed
  8. Dawood FS, Jara J, Gonzalez R ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the safety of early oseltamivir treatment among children 0-9 years of age hospitalized with influenza in El Salvador and Panama. Antiviral Res 2016;133:85-94 «PMID: 27451343»PubMed
  9. Jefferson T, Jones MA, Doshi P ym. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014;2014:CD008965 «PMID: 24718923»PubMed
  10. Malosh RE, Martin ET, Heikkinen T ym. Efficacy and Safety of Oseltamivir in Children: Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Infect Dis 2018;66:1492-1500 «PMID: 29186364»PubMed