Takaisin

Opioidi keuhkoahtaumatautiin liittyvän hengenahdistuksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
Juho Lehto
21.11.2019

Näytön aste: C

Opioidi ilmeisesti lievittää hengenahdistusta vaikeassa keuhkoahtaumataudissa, kun muut hoidot eivät tuo riittävää apua.

Vuonna 2016 julkaistussa Cochrane-katsauksessa «Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for ...»1 selvitettiin opioidien tehoa pitkälle edenneitä sairauksia sairastavien potilaiden hengenahdistuksen lievityksessä. Katsaukseen sisällytettiin kaikki satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin opioidia lumeeseen tai muuhun hengenahdistuksen hoitoon. Tutkimukset kaikilla opioideilla, annostelureiteillä ja annoksilla sisällytettiin analyysiin. Julkaisut etsittiin tärkeimmistä tietokannoista 10/2015 asti.

Ensisijainen päätemuuttuja oli hengenahdistuksen subjektiivinen lievittyminen, jota yleisimmin oli mitattu Borg-, VAS- tai verbaalisella kategorisella asteikolla. Tärkeimmät toissijaiset päätemuuttujat olivat suorituskyky rasituksessa (esim. kävelymatka 6 minuutissa), opioidien haittavaikutukset ja elämänlaatu.

Katsaukseen hyväksyttiin kaikkiaan 26 tutkimusta (n = 526), joista 18 (n = 276) hyväksyttiin meta-analyysiin. Meta-analyysiin hyväksytyistä tutkimuksesta 10:ssä kaikki tai lähes kaikki potilaat sairastivat keuhkoahtaumatautia. Kaikki tutkimukset olivat aineistoltaan pieniä käsittäen keskimäärin 19 potilasta (kaikissa alle 50 potilasta). Tutkitut potilasryhmät, päätetapahtumat ja tulosten raportointi vaihtelivat. Tutkimuksista 22 oli vaihtovuoroisia. Tutkitut opioidit olivat morfiini, dihydrokodeiini, fentanyyli, oksikodoni, hydromorfoni ja diamorfiini. 9 tutkimuksessa opioidi annosteltiin suun kautta, 2:ssa parenteraalisesti ja 10:ssä inhaloituna. Osassa tutkimuksia käytettiin useampia annostelureittejä. Hoidon tehoa arvioitiin erilaisin rasituskokein 12 tutkimuksessa.

Hoidon teho arvioitiin hengenahdistuksen muutoksena alkutilanteeseen nähden (7 tutkimusta) tai hoidon jälkeisen hengenahdistuksen voimakkuutena (11 tutkimusta).

Meta-analyysissa katsottiin opioidilla olevan kokonaisuutena pieni hengenahdistusta lievittävä vaikutus lumeeseen nähden. Hengenahdistuksen muutos lähtötilanteeseen: standardised mean difference (SMD) -0,09; 95 % luottamusväli -0,36–0,19, p = 0,54 ja hengenahdistuksen voimakkuus hoitointervention jälkeen: SMD -0,28; 95 % luottamusväli -0,50 – -0,05, p = 0,02. Opioidien vaikutus rasituksensietoon oli ristiriitainen (12 tutkimusta) eikä elämänlaadussa havaittu eroa opioidia tai lumetta saaneiden välillä (4 tutkimusta). Pahoinvointia, ummetusta ja uneliaisuutta esiintyi enemmän opioidia kuin lumetta saaneilla potilailla (9 tutkimusta raportoi haittavaikutuksia lumeeseen nähden). Optimaalista opioidiannosta hengenahdistuksen hoitoon ei kyetty katsauksen perusteella määrittämään. Inhaloidulla opioidilla ei voitu osoittaa hyötyä hengenahdistuksen lievityksessä lumeeseen nähden.

Keuhkoahtaumatautipotilailla tehtyjen tutkimusten alaryhmäanalyysissä ei voitu todeta tilastollisesti merkittävää hengenahdistuksen lievittymistä todennäköisesti aineistojen pienestä koosta johtuen.

Kirjoittajat arvioivat katsauksen harhaisuuden riskin merkittäväksi ja katsauksen näytön asteen heikoksi tai hyvin heikoksi. Johtopäätöksenä kuitenkin todettiin suun kautta tai parenteraalisesti annostellulla opioidilla olevan pieni, mutta kliinisesti merkittävä, hengenahdistusta lievittävä vaikutus.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2003 julkaistiin satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus «Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, d...»2, jossa selvitettiin morfiinisulfaatin tehoa 48:lla lepohengenahdistuksesta kärsivällä potilaalla. Hengenahdistus jatkui erikoislääkärin arviosta ja mahdollisesta syynmukaisesta hoidosta huolimatta. Keuhkoahtaumatautia sairasti 42 (88 %) potilaista. Happihoito oli käytössä 34 (71 %) potilaalla, mutta kukaan ei ollut aiemmin käyttänyt opioideja. Polikliiniset potilaat satunnaistettiin saamaan joko morfiinisulfaattia 4 vrk (vaikutusaika 24 tuntia) 20 mg x 1 aamuisin ja sen jälkeen 4 vuorokauden ajan lumetta tai päinvastoin. Päätemuuttujina mitattiin hengenahdistusta aamuin illoin 100 mm:n VAS-asteikolla, unenlaatua, yleistä hyvinvointia, suorituskykyä liikkuessa ja haittavaikutuksia kummankin tutkimusjakson lopuksi.

Tutkimuksen keskeytti 10/48 potilasta. Morfiinin haittavaikutukset (pahoinvointi ja väsymys) olivat keskeyttämisen syy 3:lla ja mahdollinen syy 2 potilaalla. 1 potilas keskeytti hyödyttyään tutkimuslääkkeestä (morfiini) niin paljon, ettei halunnut jatkaa muulla. Muiden potilaiden keskeyttäminen ei liittynyt morfiiniin.

Aamun hengenahdistus lievittyi 6,6 mm (95 % luottamusväli 1,6–11,6 mm, p = 0,011) ja illan 9,5 mm (95 % luottamusväli 3,0–16,1 mm, p = 0,006). Morfiini lievitti hengenahdistuksen unta häiritsevää vaikutusta (p = 0,039), mutta morfiinihoidon aikana esiintyi enemmän ummetusta (p = 0,021). Muissa haittavaikutuksissa ei ollut eroja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Vuonna 2011 julkaistuun faasi II tutkimukseen «Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opio...»3 otettiin 83 muuhun hoitoon reagoimattomasta hengenahdistuksesta ja pitkälle edenneestä sairaudesta kärsivää potilasta: 45:llä (54 %) keuhkoahtaumatauti, 24:llä (29 %) syöpä ja 14:llä (17 %) muu sairaus.

Potilaille aloitettiin morfiinisulfaatti annoksella 10 mg/vrk suun kautta, ja annosta nostettiin viikoittain 10 mg/vrk, kunnes potilas sai hengenahdistukseen merkittäväksi katsotun avun (≥ 10 % lasku 100 mm:n VAS-asteikolla), ilmeni merkittäviä haittavaikutuksia tai saavutettiin morfiiniannos 30 mg/vrk.

Kaikista potilaista 52:lla (63 %) ja keuhkoahtaumatautipotilaista 32:lla (71 %) hengenahdistus lieveni morfiinilääkityksellä ≥ 10 %. Morfiini ei auttanut hengenahdistukseen 11 potilaalla. 15 potilasta ei jatkanut morfiinilääkitystä haittavaikutusten vuoksi, ja 5 potilasta vetäytyi tutkimuksesta muista syistä.

Annostitrauksen jälkeen morfiinista hyötyneet 52 potilasta jatkoivat lääkitystä. Heistä 24 (46 %) käytti morfiinisulfaattia ≥ 3 kuukauden ajan. 14 lopetti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi ja 14 muista syistä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä

Vuonna 2015 julkaistussa 16 tutkimuksen (n = 271) systemoidussa katsauksessa «Ekström M, Nilsson F, Abernethy AA, Currow DC. Eff...»4 selvitettiin opioidien tehoa keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hengenahdistukseen. Katsaukseen hyväksyttiin kaikki satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset, joissa oli tutkittu minkä tahansa opioidin vaikutusta hengenahdistukseen, rasituskestävyyteen tai elämänlaatuun, ja tutkimuksessa oli mukana vähintään 1 keuhkoahtaumatautia sairastava potilas. Katsaus tehtiin Cochrane-katsauksen metodeja käyttäen.

Opioidien todettiin lievittävän hengenahdistusta (SDM -0,35; 95 % luottamusväli -0,55 – -0,17). Hengenahdistuksen keskimääräinen lievittyminen oli absoluuttisesti arvioituna suhteellisen pieni (noin 8–9 mm VAS-asteikolla 0–100 mm), joskin tämän tasoinen muutos on katsottu aiemmissa hengenahdistustutkimuksissa merkittäväksi «Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, Abernethy AP, Cu...»5. Opioidit eivät vaikuttaneet rasituskestävyyteen. Vaikutus elämänlaatuun ei ollut arvioitavissa.

Katsauksen johtopäätöksenä oli, että opioidit lievittävät hengenahdistusta keuhkoahtaumatautipotilailla. Näytönaste arvioitiin kohtalaiseksi systeemisesti annostelluilla opioideilla ja heikoksi inhaloiduilla opioideilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentit:

«Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for ...»1: Analysoidut tutkimukset olivat potilasmääriltään pieniä ja tutkimusasetelmiltaan erittäin vaihtelevia, mikä vaikeuttaa meta-analyysin tekemistä ja tulkintaa. Ensisijaista päätetapahtumaa on analysoitu kahdella eri tavalla. Katsauksen raportti on myös hieman sekava ja epätarkasti kirjoitettu. Nämä seikat tekevät katsauksen tulkinnan vaikeaksi ja tulosten näytön aste jää heikoksi, kuten kirjoittajatkin toteavat. Katsauksen statistista käsittelyä on myöhemmin myös arvosteltu ja esitetty sen johtopäätöksien olevan liian varovaisia opioidien tehon suhteen «Currow DC, Ekström M, Johnson MJ. The strength of ...»6.

«Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, d...»2: Hoidon teho oli kliinisesti arvioiden melko pieni (< 10 mm VAS-asteikolla).

«Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opio...»3: Ei ollut satunnaistettu tai kontrolloitu tutkimus, vaan lähinnä kohorttitutkimus tai potilassarja. Antaa kuitenkin tietoa opioidien pitkäaikaisen käytön hyödystä ja annostelusta hengenahdistuksen hoidossa.

Kirjallisuutta

  1. Barnes H, McDonald J, Smallwood N ym. Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness. Cochrane Database Syst Rev 2016;(3):CD011008
  2. Abernethy AP, Currow DC, Frith P ym. Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ 2003;327:523-8 PubMed
  3. Currow DC, McDonald C, Oaten S ym. Once-daily opioids for chronic dyspnea: a dose increment and pharmacovigilance study. J Pain Symptom Manage 2011;42:388-99 PubMed
  4. Ekström M, Nilsson F, Abernethy AA, Currow DC. Effects of Opioids on Breathlessness and Exercise Capacity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review. Ann Am Thorac Soc 2015;12:1079-92
  5. Johnson MJ, Bland JM, Oxberry SG, Abernethy AP, Currow DC. Clinically important differences in the intensity of chronic refractory breathlessness. J Pain Symptom Manage 2013;46:957-63
  6. Currow DC, Ekström M, Johnson MJ. The strength of evidence: low dose morphine for chronic breathlessness. Int Med J 2018;48:102-3