Takaisin

Biologiset lääkkeet ja nivelreumapotilaan syövän riski

Näytönastekatsaukset
Laura Pirilä
30.3.2015

Näytön aste: A

Biologiseen lääkkeeseen tai sen yhdistelmään metotreksaattiin yhdistettynä ei liity tilastollisesti merkittävää maligniteetin riskiä kolmen vuoden seurannassa.

Kirjallisuushaun perusteella valituista tutkimuksista tehty meta-analyysi «Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA ym. Ri...»1, jossa arvioitiin, onko nivelreumaa sairastavilla potilailla maligniteetti riski kasvanut, jos nivelreumaa hoidetaan biologisella lääkkeellä tai biologisen lääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmällä. Seuranta-aika vaihteli 24–156 viikkoon. Mukana olivat seuraavat lääkkeet: abatasepti, adalimubabi, anakinra, sertolitsumabi, etanersepti, infliksimabi, golimumabi, rituksimabi ja tosilitsumabi.

Minkä tahansa maligniteetin riski ensimmäisen vuoden aikana biologisen lääkkeen ja metotreksaatin yhdistelmänä oli matala (0,77 %; 95 % luottamusväli 0,65–0,92 %), kuten myös ryhmässä, jossa oli vain biologinen lääke käytössä (0,64 %; 95 % luottamusväli 0,42–0,95 %) sekä kontrolliryhmässä (0,66 %; 95 % luottamusväli 0,52–0,84 %). Anakinra yhdistettynä metotreksaattiin ryhmässä oli vähemmän maligniteetteja verrattaessa ainoastaan metotreksaattia saaviin (Peto odds ratio 0,11; 95 % luottamusväli 0,03–0,45). Tilastollisesti merkittävää eroa biologista lääkettä saavien ja kontrolliryhmien välillä ei todettu, joskin lymfoomariski oli TNF-salpaajaa saavilla 2,1 (95 % luottamusväli 0,55–8,4) verrattaessa kontrolleihin, mutta ero ei ole tilastollisesti merkitsevä. Verrattaessa potilaan riskiä saada maligniteetti TNF-salpaaja yhdistettynä DMARD-hoitoon oli 24 viikon kohdalla Peto OR 0,93 (95 % luottamusväli 0,34–2,6), 52 viikon kohdalla Peto OR 2,1 (95 % luottamusväli 1,1–3,9; P < 0,5), 104 viikon kohdalla Peto OR 0,89 (95 % luottamusväli 0,30–2,4) ja kohdalla156 viikon kohdalla Peto OR 2,4 (95 % luottamusväli 0,52–10,5).

Vaikka vuoden kohdalla TNF-salpaaja yhdistettynä metotreksaattiin saavilla oli tilastollinen ero riskissä saada maligniteetti, se tasaantui kahden ja kolmen vuoden kohdalla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuushaun perusteella haetuista kaksoissokkoutetuista RCT-tutkimuksista valittiin 33 tutkimusta, joissa hoidettiin nivelreumaa sairastavia potilaita (1984 kriteerien mukaan) käyttäen infliksimabia, etanerseptia, adlimumabia, golimumabia tai sertolitsumabi yksin tai yhdistettynä metotreksaattiin. Seuranta-aika oli 12 kuukautta «Moulis G, Sommet A, Béné J ym. Cancer risk of anti...»2. Ensisijaisena päätetapahtumana oli sairastuminen 12 viikon aikana tutkimuksen alusta mihin tahansa syöpään. Lisäksi arvioitiin kiinteiden kasvaimien, hematologisien maligniteettien ja ihosyöpien ilmaantuminen.

Tutkimuksessa ei todettu tutkittujen TNF-alfasalpaajien lisäävän (infliximabi, etanersepti, adalimumabi, golimumabi ja sertolitsumabi) syöpien lisääntymistä (OR 0,93; 95 % luottamusväli 0,59–1,44) eikä eri lääkkeiden välillä ollut merkittävää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Seuranta-aika oli vain 12 kuukautta.

Kirjallisuushaun perusteella valittiin 12 tutkimusta, joissa oli nivelreumaa (1987 kriteerien mukaan) sairastavia potilaita, joita oli hoidettu infliksimabilla, etanterseptilla tai adalimumabilla «Le Blay P, Mouterde G, Barnetche T ym. Risk of mal...»3. Vertailu suoritettiin DMARD:tä käyttäneisiin. Päätetapahtumana oli kaikki maligniteetit, mukaan lukien kiinteät ja hematologiset. 9 tutkimuksessa verrattiin syövän riskiä TNF-alfasalpaajaa käyttäviä suhteessa DMARD:tä saaviin reumapotilaisiin, 3 tutkimusta vertasi TNF-alfasalpaajia saavia normaaliin väestöön. Tutkimusmateriaali oli kerätty rekistereistä.

Maligniteetin riski TNF-alfasalpaajaa käyttävillä suhteessa DMARD:tä käyttäviin oli 0,79 (95 % luottamusväli 0,62–1.02) ja muun ihosyövän kuin melanoman riski 0,81 (95 % luottamusväli 0,71–0,94). Kahdessa pitkäaikaisseurannassa oli tilastollisesti lähes merkittävä riski muun ihosyövän kuin melanooman osalta verrattaessa DMARD:tä saaviin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Metaanalysis of 6 RCTs in patients with rheumatoid arthritis treated with golimumab or certolizumab «LE Blay P, Mouterde G, Barnetche T ym. Short-term ...»4. The aim was to assess the risk of total malignancy and nonmelanoma skin cancers (NMSC) in.

The literature wash searched up to May 2011 in Medline databases, as well as abstracts from the 2009 and 2010 annual meetings of the European League Against Rheumatism and the American College of Rheumatology. Mantel-Haenszel method was used to determine a common odds ratio (OR). Statistical heterogeneity was assessed by chi-square Q test.

The literature search identified 793 articles; 6 (2 with certolizumab and 4 with golimumab) were selected for metaanalysis. A total of 2710 patients received at least 1 dose of certolizumab or golimumab. For anti-TNF-treated patients, 18 cancers (excluding NMSC) and 9 NMSC were observed versus 4 cases of total malignancy and 3 NMSC in control groups. Metaanalysis revealed a pooled OR of 1.06 (95 % CI 0.39–2.85) for risk of total malignancy and 0.69 (95 % CI 0.23–2.11) for risk of NMSC with certolizumab and golimumab versus DMARD. Heterogeneity was not significant.

Metaanalysis of RCT of golimumab and certolizumab did not find an increased risk of total malignancy and NMSC. These results must be confirmed with longterm extension studies and registry studies, and careful monitoring remains mandatory.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

A meta-analysis of all randomized controlled clinical trials published (2000–2009) in RA patients receiving anti-TNFα therapy was performed. Fourteen studies fulfilled all search criteria and included 2,306 control patients and 5,179 patients treated with anti-TNFα therapy, namely etanercept, adalumimab, and infliximab «Wong AK, Kerkoutian S, Said J ym. Risk of lymphoma...»5. Clinical information including the number of patients, age, gender, lymphoma rates, and follow-up time was recorded. The overall rate and rate differences were analyzed using the DerSimonian and Laird method. Of the control group, four (4/2,306, 0.17 %) patients developed hematolymphoid neoplasms. Eleven (11/5,179, 0.21 %) patients receiving anti-TNFα therapy developed lymphomas. The adjusted overall rates are 0.36 lymphomas per 1,000 person-years in patients who did not receive anti-TNFα therapy versus 1.65 lymphomas per 1,000 person-years in patients who received anti-TNFα therapy. The corresponding 95 % confidence interval for this rate difference is (-0.214, 2.79). The adjusted rate difference is 1.29 lymphomas per 1,000 person-years (95 % CI -0.21–2.8; p value = 0.093). The corresponding p value is p = 0.0928. There is a suggestion of increased lymphomas in the treated group, with the predominant subset being B-cell lymphomas. Since the outcome of lymphoma is rare, it does not reach statistical significance of p < 0.05.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA ym. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA 2012;308:898-908 «PMID: 22948700»PubMed
  2. Moulis G, Sommet A, Béné J ym. Cancer risk of anti-TNF-a at recommended doses in adult rheumatoid arthritis: a meta-analysis with intention to treat and per protocol analyses. PLoS One 2012;7:e48991 «PMID: 23155441»PubMed
  3. Le Blay P, Mouterde G, Barnetche T ym. Risk of malignancy including non-melanoma skin cancers with anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of registries and systematic review of long-term extension studies. Clin Exp Rheumatol 2012;30:756-64 «PMID: 22766000»PubMed
  4. LE Blay P, Mouterde G, Barnetche T ym. Short-term risk of total malignancy and nonmelanoma skin cancers with certolizumab and golimumab in patients with rheumatoid arthritis: metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2012;39:712-5 «PMID: 22382344»PubMed
  5. Wong AK, Kerkoutian S, Said J ym. Risk of lymphoma in patients receiving antitumor necrosis factor therapy: a meta-analysis of published randomized controlled studies. Clin Rheumatol 2012;31:631-6 «PMID: 22147207»PubMed