Suomalainen NEO-REKO-tutkimus «Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L ym. Inf...»1 vertasi tuoreessa aktiivisessa nivelreumassa REKO-yhdistelmähoitoa (peroraalinen metotreksaatti MTX, sulfasalatsiini SASP, hydroksiklorokiini HCQ) REKO-yhdistelmähoitoon, jossa oli puolen vuoden ajan (viikot 4–26) lisänä biologinen lääke infliksimabi (REKO-B). Kaikki tutkimukseen osallistuvat potilaat (n = 99) saivat prednisolonia 7,5 mg x 1 sekä kalkki-D-vitamiinilisän. Tulehtuneet nivelet hoidettiin paikallisesti. Metotreksaattiannos nostettiin 25 mg:aan hitaasti 14. viikkoon mennessä.
Yhden ja kahden vuoden kohdalla remissiossa olevien osuudessa ei ollut eroja ryhmien välillä. Kolmen kuukauden kohdalla REKO-B-ryhmässä ACR-remissiossa oli 46 % potilaista ja REKO-ryhmässä 19 %, ja 6 kuukauden kohdalla vastaavat lukemat olivat 58 % ja 47 %. DAS28-remissiot 3 kuukauden kohdalla olivat 88 % ja 64 % ja 6 kuukauden kohdalla noin 90 % molemmissa ryhmissä. Erosoituminen oli vähäistä molemmissa ryhmissä: kahden vuoden kohdalla Larsenin luvun muutos oli 0,4 REKO-B-ryhmässä ja 1,7 REKO-ryhmässä (p = 0,079).
Kommentti: REKO-B-ryhmässä remissio saavutettiin nopeammin kuin REKO-ryhmässä. Tähän saattaa vaikuttaa se, että metotreksaatti annosteltiin tabletteina ja annosta nostettiin hitaasti. Vaikka biologisilla lääkkeellä remissio saavutetaan nopeammin kuin perinteisillä lääkkeillä, niitä ei ole todettu kustannusvaikuttavaksi tuoreen nivelreuman hoidossa. Nivelten paikallishoidot ja prednisolonin käyttö kuuluvat remissioon johtavaan hoitostrategiaan.
Hollantilaisessa tREACH-tutkimuksessa «de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ ym. Induction ...»2 281 tuoretta aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan yhdistelmähoitoa tai metotreksaattimonoterapiaa. Yhdistelmähoidossa käytettiin REKO-lääkkeitä eli metotreksaatti 25 mg/vk tabletteina (ylläpitoannos saavutettiin 3. viikolla), SASP ja HCQ. Yhdistelmähoitoryhmän potilaat satunnaistettiin saamaan glukokortikoidia lihaspistoksena tai tabletteina; metotreksaattiryhmässä glukokortikoidit annettiin tabletteina. Glukokortikoidien annostelu oli 15 mg/vrk viikoilla 1–4, 10 mg/vrk viikoilla 5–6, 5 mg/vrk viikoilla 7–8 ja 2,5 mg/vrk viikoilla 9–10. Nivelten paikallishoitoja oli lupa antaa kahteen niveleen/kk. Seurantakäynnit olivat 3 kuukautta välein, ja jos sairaus oli aktiivinen (DAS ≥ 2,4), lääkitykseen lisättiin etanersepti.
DAS-remissioita (DAS < 1,6) oli 3 kuukauden kohdalla REKO-ryhmissä 43 % ja 44 % ja metotreksaattiryhmässä 31 %. Vuoden kohdalla biologinen lääke oli käytössä 27 % REKO-ryhmän potilaista ja 43 % metotreksaattimonoterapialla aloittaneista.
Kommentti: Tutkimus osoitti yhdistelmähoidon hyödyn metotreksaattimonoterapiaan (tabletit) verrattuna. Tehokas nivelten paikallishoito ja glukokortikoidihoidon jatkaminen olisi saattanut säästää biologisen lääkkeen käyttöönotolta molemmissa ryhmissä.
Hollantilaisessa IMPROVED-tutkimuksessa «Wevers-de Boer K, Visser K, Heimans L ym. Remissio...»3 käytettiin remission induktioon 60 mg:n prednisoloniannosta kuten 1990-luvun COBRA-tutkimuksessa. Peruslääkkeenä oli metotreksaatti 25 mg/vk. Prednisoloni väheni 7,5 mg annokseen 7 viikon kuluessa, jota jatkettiin 4. kuukauteen saakka. Yhteensä 610 potilaasta 364–497 täytti nivelreuman luokittelukriteerit. Noin 60 % nivelreumaksi luokitelluista täytti DAS-remissiokriteerin (DAS < 1,6) 4 kuukauden kohdalla.
Alkuperäisen COBRA-tutkimuksen «Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM ym. Randomised ...»4yhdistelmähoitoryhmässä tuoretta reumaa sairastavat potilaat saivat prednisolonia 28 viikon ajan alkaen 60 mg annoksesta: 60 mg viikon 1, 40 mg viikon 2, 25 mg viikon 3, 20 mg viikon 4, 15 mg viikon 5, 10 mg viikon 6, 7,5 mg viikon 7 ja 5 mg viikot 8–28. He saivat myös metotreksaattia 7,5 mg viikot 1–40. SASP 2 g/vrk oli käytössä sekä yhdistelmä- että monoterapiaryhmässä jatkuvana lääkkeenä. Viikolla 28 sairauden aktiivisuus oli vähäisempää yhdistelmähoitoryhmässä SASP-ryhmään verrattuna (pooled index 0,8; 95 % luottamusväli 0,6–1,0 vs 1,4; 95 % luottamusväli 1,2–1,6). Radiologisen vaurion lisääntyminen (mediaani) oli vähäisempää yhdistelmähoitoryhmässä myös prednisolonin ja metotreksaatin käytön lopettamisen jälkeen: viikolla 28 1 vs 4, viikolla 56 2 vs 6 ja viikolla 80 4 vs 12.
COBRA-light-tutkimuksessa 164 tuoretta aktiivista nivelreumaa sairastavaa satunnaistettiin saamaan yhdistelmähoitoa alkuperäisen COBRAn mukaan. Vertailuryhmä sai pienempää kortisoniannosta eli 30 mg/vrk, joka laskettiin 7,5 mg:aan 9 viikossa ja metotreksaatti, ad 25 mg/vk 9. viikkoon mennessä. 3 ja 6 kuukauden kohdalla monista sairauden aktiivisuutta kuvaavista mittareista ainoastaan laskon muutos oli COBRA-ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin COBRA-light-ryhmässä.
Tutkijat totesivat, että pienemmällä (30 mg) kortisonin aloitusannoksella päästään samaan hoitotulokseen kuin suuremmallakin (60 mg).
Kommentti: Suuri kortisoniannos on tunnetusti hyvä reumalääke, mutta haitat on huomioitava, jos suurta annosta käytetään pitkään.
Kanadalaisessa havainnoivassa tutkimuksessa «Harris JA, Bykerk VP, Hitchon CA ym. Determining b...»5pyrittiin selvittämään 8 klinikan kesken, missä saavutetaan parhaat tuoreen nivelreuman hoitotulokset 12 kuukauden aikana sekä toimenpiteet, kuinka näihin päästään. Tutkimus aloitettiin vuonna 2007. Tutkimuksessa analysoitiin data 1 138 potilaasta. Parhaimmassa keskuksessa DAS28-remissioon pääsi 65 % potilaista 6 kuukauden ja 75 % 12 kuukauden kohdalla. Tälle keskukselle oli tunnusomaista pistosmetotreksaatin käyttö alusta saakka tehokkaalla annoksella, joten lääkemuutosten määrä jäi vähäiseksi vuoden aikana, ja biologisia lääkkeitä ei tarvittu lainkaan. Keskimääräinen DAS28 muutos oli samaa luokkaa toisessakin keskuksessa, joka osoittautui suosivan nivelreuman alkuhoitona REKO-hoitoa ja pistosmetotreksaattia.
Kommentti: Kanadassa on pyritty perinteisten reumalääkkeiden mahdollisimman tehokkaaseen käyttöön. Tämän tuloksia nähdään tässä monikeskustutkimuksessa. Kanadan reumanhoitosuositus sisältää pistosmetotreksaatin käytön ensimmäisenä reumalääkkeenä ylläpitoannoksella aloitettuna.
Suomalaisessa REKO-tutkimuksessa «Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M ym. Compa...»6satunnaistettiin 195 tuoretta, ennen antireumaattista hoitoa saamatonta ja aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta saamaan yhdistelmä- eli REKO-hoitoa tai monoterapiaa; tutkimuspotilaat rekrytoitiin vuosina 1993–1995. REKO-hoidossa potilaat (n = 97) saivat sulfasalatsiinia (SASP) 2 g/vrk, metotreksaattia (MTX) 7,5 mg/vk ja hydroksiklorokiinia (HCQ) 300 mg/vrk sekä prednosolonia (PRED) 5 mg/vrk ensimmäiset 3 kuukautta, jonka jälkeen annoksia voitiin nostaa. Monoterapiaryhmässä (n = 98) hoito aloitettiin SASP:lla (ad 3 g/vrk) mutta 28 % siirtyi metotreksaattihoitoon 6 kuukauden aikana ja 24 % 6–24 kuukauden aikana. Monoterapiaryhmässä prednosoloni oli sallittu ad 10 mg/vrk. Tulehtuneet nivelet piti hoitaa paikallisesti kummassakin ryhmässä. Kummassakin hoitostrategiassa pyrittiin remissioon. Jos remissio saavutettiin, REKO-ryhmässä voitiin prednosoloni lopettaa 9 kuukauden jälkeen ja metotreksaatti 18 kuukauden jälkeen. Kahden vuoden aikana metotreksaatin mediaaniannos oli 7,5 mg/vk REKO-ryhmässä ja 10 mg/vk monoterapiaryhmässä.
ACR-remission saavutti 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla 24 % REKO-hoitoa ja 11 % monoterapiaa saaneista. Kahden vuoden kohdalla ACR-remissiossa oli 37 % REKO-hoitoa ja 18 % monoterapiaa saaneista. DAS28-remission saavutti 6 kuukauden kohdalla 66 % REKO-hoitoa ja 37 % monoterapiaa saaneista (tässä analyysissä oli 169 potilasta).
Reumatologin laiskuus (nivelten paikallishoidon tai lääkemuutoksen tai annosnoston laiminlyöminen aktiivisessa taudissa, tutkimuslomakkeiden huolimaton täyttö) näkyi hoitotuloksessa siten, että aktiivisten reumatologien potilaat ylsivät samoihin remissioprosentteihin monoterapialla kuin laiskojen reumatologien potilaat REKO-hoidolla «Rantalaiho V, Kautiainen H, Korpela M ym. Physicia...»7.
Kommentti: Monoterapialla saavutettiin remissio tuoreessa nivelreumassa puolta harvemmin kuin REKO-hoidolla. Huomionarvoista on, että keskimääräiset metotreksaattiannokset olivat 1990-luvulla vielä varsin matalia, annosnosto hidas ja lääkkeen lopettaminen sallittiin, jos potilas saavutti remission.
Ruotsalaisessa Swefot-tutkimuksessa «van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P ym. Addi...»8 tuoretta aktiivista nivelreumaa sairastaville aloitettiin metotreksaatti 10 mg/vk; annosta nostettiin 5 mg joka toinen viikko. Ylläpitoannos 20 mg saavutettiin viikolla 4. Seurantakäynnillä 3–4 kuukauden kuluttua ne potilaat, jotka eivät olleet saavuttaneet matalaa sairauden aktiivisuustasoa (DAS28 > 3,2), satunnaistettiin saamaan REKO-yhdistelmää eli hoitoon lisättiin SASP ja HCQ tai infliksimabi.
Tutkimukseen satunnaistettiin 487 potilasta, joista 145 (30 %) pääsi 3–4 kuukauden kuluessa tavoitteeseen DAS28 ≤ 3,2. Alle 10 % potilaista käytti prednisoloni- ja nivelpistoksia ei juurikaan annettu, ja ne olivat kiellettyjä 4 viikon aikana ennen seurantakäyntiä.
Kommentti: Vain 30 % saavutti matalan sairausaktiivisuuden pelkällä metotreksaattimonoterapialla 3–4 kuukauden kuluessa silloin, kun metotreksaatti annostellaan tabletteina ja hoidosta puuttuvat nivelten paikallishoidot ja pakollinen prednisoloni.
Yhdysvaltalaisessa TEAR- tutkimuksessa «Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE ym. A randomized...»9pyrittiin selvittämään, onko kaikki nivelreumat hoidettava alusta saakka yhdistelmähoidolla vai riittääkö pelkkä metotreksaatti. Toisena kysymyksenä oli perinteisen yhdistelmähoidon (REKO) ja REKO + biologinen vertailu, jossa biologinen lääke oli etanersepti. Tutkimus suunniteltiin vuonna 2000 ja toteutus aloitettiin 2004. Aktiivista nivelreumaa (oireiden alusta alle 3 vuotta; vaadittiin seropositiivisuus tai eroosiot) sairastavat potilaat (n = 755) satunnaistettiin neljään ryhmään: 1) välitön REKO-hoito (MTX, SASP, HCQ), 2) metotreksaatti + etanersepti, 3) metotreksaatti, joka nousi REKO-hoidoksi viikolla 24, jos DAS28 > 3,2 tai 4) metotreksaatti, johon lisättiin etanersepti viikolla 24, jos DAS28 > 3,2. Prednisoloni oli käytössä 33–43 % potilaista. Vain yksi nivelen paikallishoito sallittiin 2 vuoden tutkimuksen aikana, ja tämä nivel poissuljettiin jatkoanalyyseista.
Viikon 24 kohdalla pelkällä metotreksaatilla hoidetuissa ryhmissä 28 % potilaista saavutti matalan sairauden aktiivisuustason DAS28 ≤ 3,2. Välitöntä REKO-hoitoa saavista 24 viikon kohdalla 43 % saavutti tason DAS28 ≤ 3,2 ja välitöntä metotreksaattia + etanerseptiä saaneista 41 %.
Kommentti: Vain 28 % saavutti matalan sairausaktiivisuuden pelkällä metotreksaattimonoterapialla 3–4 kuukauden kuluessa, kun metotreksaatti annostellaan tabletteina, hoidosta puuttuu nivelten paikallishoidot ja pakollinen prednisoloni.
Saksalaisessa havainnoivassa tutkimuksessa «Kellner H, Bornholdt K, Hein G. Leflunomide in the...»10leflunomidi aloitettiin tuoreessa (oireet alle 1 vuoden) aktiivisessa nivelreumassa 334 potilaalle vuosina 2006–07. Hoitotulos analysoitiin 24 viikon kohdalla. Potilaista 48 % oli saanut edeltävästi reumalääkkeitä, pääasiassa metotreksaattia. Lähes puolella (46 %) todettiin eroosiot.
12 viikon kohdalla 16 % potilaista oli DAS28-remissiossa ja lisäksi 8 %:lla oli matala sairauden aktiivisuus. 24 viikon kohdalla luvut olivat 25 % ja 13 %.
Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:
Kommentti: Leflunomidi on todennäköisesti metotreksaatin veroinen lääke potilailla, jotka pystyvät sitä käyttämään.
Yleiskommentit
Tuoreetta nivelreumaa hoidetaan eri tavoin eri maissa.
Suomalaisen NEO-REKO-tutkimuksen tulokset ovat parhaimmat: 6 kuukauden kohdalla 90 % saavuttaa DAS28-remission. NEO-REKO-strategiassa aloitetaan yhdistelmähoito metotreksaatti (ad 25 mg/vk), SASP (2 g/vrk), HCQ (35 mg/kg/vk), prednisoloni ja tulehtuneet nivelet hoidetaan paikallisesti. Lisäksi aloitetaan foolihappo 5 mg/vk ja kalkki-D-vitamiinilisä.
Hollannissa on monta koulukuntaa: tREACH-tutkimus edustaa yhdistelmähoitoa kannattavien koulukuntaa. Tosin tutkimustuloksissa olisi parantamisen varaa prednisolonin pidempikestoisen annostelun ja nivelten paikallishoitojen avulla.
Hollannin COBRA-koulukunta indusoi remission suurella kortisoniannoksella, ja sitä edustavat IMPROVED- ja COBRA-light-tutkimukset.
Kanadassa on havaittu pistosmetotreksaatin nopeus ja tehokkuus, mutta virallinen lääketutkimus pistosmetotreksaatin suhteen puuttuu (vertailuryhminä pistosmetotreksaatti vs REKO vs biologinen lääke).
Biologisilla lääkkeillä päästään remissioon vielä nopeammin kuin REKO-hoidolla, mutta kustannusvaikuttavuusanalyysit eivät suosi biologisia lääkkeitä ensilinjan lääkkeinä nivelreumassa.
Tabletteina annosteltava metotreksaatti johtaa matalaan sairauden aktiivisuuteen noin kolmanneksella potilaista 3–6 kuukauden aikana eli sen teho remissioon johtavana lääkkeenä on selvästi huonompi kuin edellä mainittujen lääkestrategioiden.
Leflunomidin teho matalan sairauden aktiivisuuden tai remissioiden suhteen on samaa luokkaa kuin metotreksaatin.
SASP-monoterapialla tiukka ACR-remissio toteutui REKO-tutkimuksessa vain 11 %:lla potilaista 6 kuukauden kohdalla. SASP-monoterapiaa ei voida pitää remissioon johtavana lääkkeenä tuoreessa nivelreumassa.
Muut perinteiset reumalääkkeet ovat käytännössä merkityksettömiä tuoreen nivelreuman remission suhteen hitautensa (pistoskulta) tai heikon tehonsa vuoksi. Niinpä jos tuoreessa aktiivisessa nivelreumassa päädytään aloittamaan monoterapiana joku muu perinteinen reumalääke kuin metotreksaatti tai leflunomidi, potilaan kohdalla on varauduttava biologisen lääkkeen aloitukseen.