Takaisin

Pintalaskimotukoksen hoito fondaparinuuksilla

Näytönastekatsaukset
Jaakko Viljamaa
3.6.2016

Näytön aste: B

Pintalaskimotukoksen hoito subkutaanisella fondaparinuuksilla ilmeisesti pienentää syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian ilmaantuvuutta sekä estää pintalaskimotukosta etenemästä.

CALISTO «Decousus H, Prandoni P, Mismetti P ym. Fondaparinu...»1 oli kansainvälinen monikeskustutkimus, joka tarkasteli fondaparinuuksia (hyytymistekijä Xa:n spesifinen estäjä) pintalaskimotukoksen hoidossa satunnaistetussa, vertailevassa, kaksoissokkoutetussa asetelmassa.

Tutkittavat olivat perättäisiä aikuisia sairaala- tai avohoidon potilaita (N = 3 002), jotka sairastivat akuuttia, oireista alaraajan pintalaskimotukosta, jonka oireet olivat alkaneet korkeintaan 3 viikkoa ennen aiottua satunnaistamista. Pintalaskimotukos varmistettiin kaikukuvauksella, ja tutkimuksen inkluusiokriteeri oli vähintään 5 cm mittainen isoloitu pintalaskimotukos. Tutkimuksen ekskluusiokriteerit noudattivat tavanomaista kliinistä käytäntöä tai olivat tutkimuksen asetelman kannalta perusteltuja. Vaahtoskleroterapian jälkeen kehittynyt pintalaskimotukos oli tutkimuksen ekskluusiokriteeri.

Tutkittavat satunnaistettiin saamaan sokkoutetusti joko fondaparinuuksia 2,5 mg/vrk (käsittelyryhmä) tai lumelääkettä (vertailuryhmä) ihonalaisina injektioina 45 päivän ajan. Tutkittavia kehoitettiin käyttämään kompressiosukkaa. Kipulääkityksenä oli sallittua käyttää asetaminofeenia (parasetamolia) tai nonsteroidaalisia anti-inflammatorisia paikallishoitovalmisteita. Tutkittavia kehoitettiin pidättäytymään verihiutaleiden estäjien käytöstä; asetyylisalisyylihapon (annoksella > 325 mg/vrk), useamman kuin yhden verihiutaleiden estäjän ja muiden erikseen määriteltyjen hyytymisjärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden (mukaan lukien nonsteroidaalisten anti-inflammatoristen lääkkeiden) käyttö oli tutkimuksen aikana kielletty.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmäpäätetapahtuma kuolema kaikista syistä, oireinen keuhkoembolia, oireinen syvä laskimotukos, pintalaskimotukoksen oireinen eteneminen safenofemoraaliseen junktioon tai oireisen pintalaskimokukoksen uusiutuminen 47 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Tutkimuksen toissijaiset päätetapahtumat olivat tämä yhdistelmäpäätetapahtuma 77 päivän kuluessa ja seuraavat päätetapahtumat 47 ja 77 päivän kuluessa satunnaistamisesta: kaikki ensisijaiseen päätetapahtumaan sisältyneet erilliset päätetapahtumat, yhdistelmäpäätetapahtuma oireinen keuhkoembolia tai syvä laskimotukos ja leikkaushoitoa vaatinut pintalaskimotukos. Päätetapahtumat varmistettiin asianmukaisella kuvantamis- tai muulla tutkimuksella.

Tulokset analysoitiin ITT-periaatteen mukaisesti, ja analysoitu aineisto käsitti kaikki tutkimukseen satunnaistetut potilaat. Seurannasta tippuneiden potilaiden osalta oletettiin, että he eivät olleet sairastaneet mitään tutkimuksessa tarkasteltua päätetapahtumaa. Tutkimuksessa määritellyt turvallisuuteen liittyvät päätetapahtumat analysoitiin toteutuneen hoidon perusteella; analysoitu aineisto käsitti kaikki tutkittavat, jotka oli satunnaistettu ja jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen allokoitua lääkettä.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 171 keskusta. Ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus tutkimuksen aikana oli selvästi ennakoitua pienempi (todettu ilmaantuvuus 3,1 % vs ennalta arvioitu ilmaantuvuus 8,0 % lumelääkettä saaneessa ryhmässä), minkä vuoksi tutkimuksen ohjausryhmä päätti suurentaa ennalta laskettua otoskokoa (n = 2 500), jotta tutkimuksella säilyisi vähintään 90 % voima osoittaa ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuuden vähenevän 50 %:lla fondaparinuuksilla hoidetussa ryhmässä (tyypin I kaksipuolinen virheen mahdollisuus 5 %). Tämä uusi otoskoko (n = 3 000) saavutettiin, ja tutkimukseen satunnaistettiin lopulta 3 002 tutkittavaa.

Tutkittavia tippui seurannasta vähän. Ensisijaista päätetapahtumaa koskeva tieto puuttui fondaparinuuksia saaneessa ryhmässä vain 18 tutkittavalta (1,2 %) ja lumelääkettä saaneessa ryhmässä 22 tutkittavalta (1,5 %); 75 ± 2 päivän seurantakäynnillä kävi 98,6 % fondaparinuuksia saaneista tutkittavista ja 97,8 % lumelääkettä saaneista. Myös protokollarikkomuksia oli vähän: 4 tutkittavaa fondaparinuuksia saaneessa ryhmässä ja vastaavasti 11 tutkittavaa lumelääkkettä saaneessa ryhmässä eivät saaneet allokoitua lääkettään; 1 tutkittava lumelääkettä saaneessa ryhmässä sai erehdyksessä ainakin yhden annoksen fondaparinuuksia.

Tutkimuksen ensijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli fondaparinuuksia saaneessa ryhmässä 0,9 % ja vertailuryhmässä 5,9 %, eli fondaparinuuksihoitoon liittyvä ensisijaisen päätetapahtuman suhteellinen riski (RR) oli 0,15 (95 % luottamusväli 0,08–0,26, p < 0,001). Ryhmien välillä todettu ero pysyi ennallaan, kun seurannasta tippuneet tutkittavat suljettiin pois (ennalta määritelty herkkyysanalyysi).

Ryhmien välillä ei ollut eroa kuolleisuudessa. Kaikkien muiden edellä määriteltyjen toissijaisten päätetapahtumien ilmaantuvuudet olivat fondaparinuuksia saaneessa ryhmässä merkittävästi pienempiä kuin vertailuryhmässä, ja ero ryhmien välillä oli konsistentti kaikissa tutkimuksessa määritellyissä alaryhmissä.

Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman NNT = 20 ja toissijaiseksi päätetapahtumaksi määritellyn yhdistelmän oireinen keuhkoembolia tai syvä laskimotukos NNT = 88.

Tutkimuksessa määriteltyjen turvallisuuteen (lähinnä verenvuotoon) liittyvien päätetapahtumien ilmaantuvuuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä. Fondaparinuuksia saaneen ryhmän tutkittavilla ei raportoitu esiintyneen trombosytopeniaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Pintalaskimotukoksen 45 päivän mittainen hoito subkutaanisella fondaparinuuksilla pienentää oireisen tromboembolisen tapahtuman riskiä 85 %:lla. Fondaparinuuksin hyöty ilmenee nopeasti hoidon aloittamisen jälkeen ja säilyy ainakin kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Kirjallisuutta

  1. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P ym. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363:1222-32 «PMID: 20860504»PubMed