Takaisin

Vaginaalinen progesteroni ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä

Näytönastekatsaukset
Jukka Uotila
17.5.2018

Näytön aste: C

Vaginaalisesti annosteltu progesteroni saattaa ehkäistä ennenaikaista synnytystä niillä naisilla, joilla on ollut aikaisemmin hyvin ennenaikainen synnytys tai joilla kohdunkaulan pituus raskausviikolla alle 22+0 on alle 25 mm.

Useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että vaginaalisesti annosteltu progesteroni ehkäisee ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla on ollut aikaisempi ennenaikainen synnytys tai joilla on seulonnassa todettu lyhyt kohdunkaulan kanava (< 25 mm). Näyttö ei ole kuitenkin yhtenevä, sillä yhdessä isoon aineistoon pohjautuvassa hyvälaatuisessa tutkimuksessa (OPPTIMUM) ja muutamassa pienemmässä tutkimuksessa progesteroni ei vähentänyt ennenaikaisen synnytyksen ilmaantuvuutta.

Cochrane-katsaukseen vuodelta 2013 «Dodd JM, Jones L, Flenady V ym. Prenatal administr...»1 sisällytettiin yhteensä 36 satunnaistettua vertailevaa tutkimusta, joissa progesteronia käytettiin ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi. Eri tutkimusten kohderyhmät vaihtelivat. Merkittävimmät sisäänottokriteerit olivat aiempi ennenaikainen synnytys, seulonnassa todettu lyhyt kohdunkaula, kaksosraskaus, uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen oireet tai positiivinen fibronektiinitesti. Yhteensä tutkittavia naisia oli 8 523 ja syntyneitä lapsia oli 12 515, mutta asetelmat ja päätetapahtumat vaihtelivat suuresti eri tutkimuksissa.

Kun verrattiin progesteronihoitoa ja lumelääkettä naisilla, joilla oli yksisiköinen raskaus ja joilla oli ollut aikaisempi ennenaikainen synnytys, progesteronihoitoon liittyi merkitsevästi pienempi perinataalinen kuolleisuus (6 tutkimusta, 1 453 naista, RR 0,50; 95 % luottamusväli 0,33–0,75), synnytys ennen 34. viikkoa (5 tutkimusta; 602 naista; RR 0,31; 95 % luottamusväli 0,14–0,69) ja synnytys ennen 37. viikkoa (10 tutkimusta, 1 750 naista; RR 0,55, 95 % luottamusväli 0,42–0,74).

Verrattaessa progesteronia ja lumelääkettä naisilla, joilla oli todettu lyhyt kohdunkaula, progesteronihoito vähensi merkitsevästi synnytystä ennen 34. viikkoa (2 tutkimusta, 438 naista, RR 0,64; 95 % luottamusväli 0,45–0,90) ja synnytystä ennen 28. viikkoa (2 tutkimusta, 1 115 naista, RR 0,59; 95 % luottamusväli 0,37–0,93).

Katsauksen mukaan progesteronihoito ei pienentänyt ennenaikaisen synnytyksen vaaraa kaksosraskauksissa (yhteensä 1 520 naista). Progesteroni ei myöskään vähentänyt ennenaikaista synnytystä, jos hoito aloitettiin ennenaikaisista supistuksista kärsivillä naisilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Ennenaikaisen synnytyksen mekanismit ja lyhyen kohdunkaulan esiintyvyys saattavat vaihdella eri populaatioissa.

Vuonna 2016 julkaistussa «Norman JE, Marlow N, Messow CM ym. Vaginal progest...»2 isossa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (OPPTIMUM) verrattiin 200 mg päivittäistä vaginaalista progesteronihoitoa lumelääkitykseen yksisikiöisessä raskaudessa suuren riskin naisilla (N = 1 228), joilla oli aikaisemmin ollut ennenaikainen synnytys < 34. viikolla (n = 903), joilla oli seulonnassa havaittu lyhyt kohdunkaula (< 25 mm; n = 251) tai joilla oli seulonnassa positiivinen fibronektiinitesti (n = 338). Tutkimushoito aloitettiin raskausviikoilla 22–24. Yhteensä tutkittavia naisia kertyi 66 tutkimuskeskuksesta 1 228 (65 keskusta Britanniasta, yksi Ruotsista).

Ennen 34. viikkoa synnytti lumehoitoryhmässä 101/590 naista (17%) ja progesteronihoitoa saavista 88/592 naista (15%). Tämän mukaan ennenaikaisen synnytyksen riskisuhde progesteronihoidon myötä oli 0,85 (95 % luottamusväli 0,62–1,15). Neonataalisen kuolleisuuden suhteen riskisuhde oli 0,62 (95 % luottamusväli 0,38–1,03). Syntyneistä lapsista 869 tutkittiin 2 vuoden iässä. Hoitomuodolla ei havaittu olevan vaikutusta lapsen neurologiseen kehitykseen.

Eri sisäänottokriteereiden mukaisista alaryhmistä eniten progesteronihoitoa suosiva tulos tuli ryhmästä, jossa hoidon indikaatio oli kohdunkaulan pituus < 25 mm keskiraskauden seulonnassa (OR 0,69; 95 % luottamusväli 0,39–1,20).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Ennenaikaisen synnytyksen mekanismit ja lyhyen kohdunkaulan esiintyvyys saattavat vaihdella eri populaatioissa. Britannian ja Ruotsin väestöstä saatavat tulokset voivat kuitenkin olla hyvin sovellettavissa suomalaiseen väestöön.

Edellisen OPPTIMUM-tutkimuksen julkaisun jälkeen Romero ym. julkaisivat systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin «Romero R, Nicolaides KH, Conde-Agudelo A ym. Vagin...»3, johon sisällytettiin OPPTIMUM-tutkimuksen tulokset siltä osalta, kuin riskitekijänä oli lyhyt kohdunkaula. Lisäksi analyysiin sisältyi 4 muun vertailevan tutkimuksen tulokset. Tutkimukset olivat osittain samoja kuin ensimmäisenä referoidussa Cochrane-katsauksessa. Kaikissa tutkimuksissa lähtökohtana oli keskiraskauden seulonnassa havaittu < 25 mm mittainen kohdunkaula. Yhteensä meta-analyysissa oli 974 naista, jotka saivat joko progesteronihoidon tai lumelääkettä. Käytännössä analyysi painottui OPPTIMUM-tutkimuksen (255 naista) ohella Fonsecan ym. (226 naista, julkaisuvuosi 2007) ja Hassanin ym. (458 naista, julkaisuvuosi 2011) tutkimuksiin.

Meta-analyysin mukaan progesteronihoito vähensi merkitsevästi < 34 viikon synnytyksen tai sikiön kuoleman yhdistettyä riskiä lumehoitoon verrattuna (5 tutkimusta, 974 naista, 18,1 vs. 27,5 %; RR 0,66 (95 % luottamusväli 0,52–0,83). Jotta vältettiin 1 päätetapahtuma, piti hoitaa (NNT) 11 naista.

Kirjoittajat kritisoivat OPPTIMUM-tutkimusta siitä, että siinä ei raportoitu muita ennenaikaisen synnytyksen rajoja kuin 34 viikkoa. Lisäksi vain 68,8% tutkituista oli käyttänyt vähintään 80% saamastaan lääkityksestä. Kirjoittajat toteavat, että myös OPPTIMUM-tutkimuksessa nimenomaan lyhyen kohdunkaulan alaryhmässä tendenssi oli progesteronihoitoa suosiva (OR 0,69), vaikka tutkimuksen voima ei riittänyt tilastollisen merkitsevyyden osoittamiseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Ennenaikaisen synnytyksen mekanismit ja lyhyen kohdunkaulan esiintyvyys saattavat vaihdella eri populaatioissa.

Kommentti tutkimuksiin «Dodd JM, Jones L, Flenady V ym. Prenatal administr...»1, «Norman JE, Marlow N, Messow CM ym. Vaginal progest...»2, «Romero R, Nicolaides KH, Conde-Agudelo A ym. Vagin...»3: Tulosten hyödynnettävyyttä seulontaan rajoittaa se havainto, että keskiraskauden lyhyen kohdunkaulan esiintyvyys on Suomessa paljon pienempi kuin meta-analyysiin sisällytetyissä tutkimuksissa. Siten yhden ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi tarvittava seulottavien naisten lukumäärä kohoaa huomattavan suureksi, mikäli toteutetaan yleinen seulonta ja progesteronihoidon ohjelmointi niille naisille, joilla on lyhyt kohdunkaula.

Kirjallisuutta

  1. Dodd JM, Jones L, Flenady V ym. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD004947 «PMID: 23903965»PubMed
  2. Norman JE, Marlow N, Messow CM ym. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2016;387:2106-2116 «PMID: 26921136»PubMed
  3. Romero R, Nicolaides KH, Conde-Agudelo A ym. Vaginal progesterone decreases preterm birth?=?34?weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;48:308-17 «PMID: 27444208»PubMed