Crellinin ym. englantilaisessa retrospektiivisessä rekistereihin (Clinical Practice Research Datalink, Hospital Episode Statistics database) perustuvassa kohorttitutkimuksessa «Crellin E, Mansfield KE, Leyrat C ym. Trimethoprim...»1 selvitettiin, liittyykö yleislääkärin vastaanotolla aloitettuun kystiitin hoitoon käytettyyn trimetopriimilääkitykseen lisääntynyt sairaalahoitoon johtavan hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion tai äkkikuoleman riskejä. Tutkimukseen otettiin vähintään 65-vuotiaita, joille oli aloitettu trimetopriimi-, amoksisilliini-, kefaleksiini-, siprofloksasiini- tai nitrofurantoiinilääkitys korkeintaan 3 päivää VTI:n diagnoosin tekemisen jälkeen huhtikuun 1997 ja syyskuun 2015 välisenä aikana. Poissulkukriteerinä olivat loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, samana päivänä määrätyt useat mikrobilääkkeet, sulfa-trimetopriimilääkitys, tai jos potilas oli saanut jotain tutkittavista mikrobilääkkeistä 14 vuorokauden sisällä ennen VTI-diagnoosia, tai jos potilaalle oli tehty muu kuin VTI-diagnoosi 3 päivän sisällä ennen mikrobilääkkeen reseptin tekemistä.
VTI:n diagnoosin tekemisen jälkeen huhtikuun 1997 ja syyskuun 2015 välisenä aikana. 1 191 905:sta vähintään 65-vuotiaasta 178 238 potilasta oli saanut yhteensä 422 514 kuuria mikrobilääkeitä VTI:n hoitoon.
5 % tutkittavista (n = 22 543) hoidettiin amoksisilliinilla, 59 % (251 193) trimetopriimillä, 15 % (64 885) kefaleksiinilla, 5 % (21 946) siprofloksasiinilla ja 15 % (61 947) nitrofurantoiinilla. Tutkittavista noin 80 % oli naisia.
Tutkimuksen yksi päätetapahtumista oli kuolema 14 vuorokauden sisällä VTI:n mikrobilääkehoidon aloittamisesta. Tutkittavia mikrobilääkkeitä saaneita verrattiin amoksisilliiniä saaneisiin.
Kystiitin hoitoon käytettynä trimetopriimi ei amoksisilliiniin verrattuna lisännyt kuoleman vaaraa (OR 0,90, 95 % luottamusväli 0,76–1,07). Kun kuoleman riski tutkittiin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavaa lääkettä saavilla, riski oli suurempi kuin koko populaatiolla, mutta tilastollista merkittävyyttä ei saavutettu (OR 1,12, 95 % luottamusväli 0,80–1,57).
Fralickin ym. retrospektiivisessä rekistereihin perustuvassa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Fralick M, Macdonald EM, Gomes T ym. Co-trimoxazol...»2 selvitettiin, assosioituiko sulfa-trimetopriimin käyttö kystiitin hoitoon äkkikuolemariskiin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä saavilla avohoitopotilailla. Tutkimukseen otettiin vähintään 66-vuotiaita kanadalaisia. Tiedot poimittiin useista rekistereistä (the Ontario drug benefit database, the Canadian Institute for Health Information’s discharge abstract database, the registered persons database, the Ontario health insurance plan database, the Ontario congestive heart failure database). Tutkimusajanjakso oli 1.4.1994–1.1.2012.
Jokaiselle tapaukselle (ACE:n estäjä- tai angiotensiinireseptorin salpaaja -lääkitystä saanut avohoitopotilas, joka kuoli äkillisesti saatuaan edeltävästi reseptin sulfa-trimetopriimistä, amoksisilliinistä, siproflosasiinista, norfloksasiinista tai nitrofurantoiinista) valittiin 1–4 iän, sukupuolen, kroonisen munuaissairauden ja diabeteksen perusteella kaltaistettua verrokkia. Tilastollisissa analyyseissä otettiin vielä huomioon muita lääkityksiä ja sairastavuutta. Tutkimuksen tarkoituksena oli mitata edellä mainittujen mikrobilääkkeiden aiheuttamaa äkkikuolemariskiä (OR) suhteessa amoksisilliiniin.
Poissulkikriteereinä olivat ACE:n estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan samanaikainen käyttö, ja minkä tahansa mikrobilääkkeen reseptin saaminen 14 vuorokautta tutkimuslääkettä edeltävästi. Myös ne tapaukset, joille ei löytynyt yhtään sopivaa verrokkia, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle.
17 vuoden seurannassa tunnistettiin 1 601 542 potilasta, jotka käyttivät ACE:n estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajaa. Tässä kohortissa todettiin 39 879 äkkikuolemaa. Äkkikuolemista 1 110 tapahtui 7 vuorokauden sisällä mikrobilääkealtistuksen alusta. 1 027:lle äkillisen kuoleman kokeneelle saatiin määriteltyä 3 733 verrokkia, jotka olivat myös saaneet tutkittavina olevia lääkkeitä, mutta olivat elossa. Tutkittavat ja verrokit olivat keskimäärin 82-vuotiaita (75–87 vuotta). Miehiä tutkittavista ja verrokeista oli noin 37 %.
Amoksisilliiniin verrattuna sulfa-trimetopriimiin liittyvä äkkikuoleman riski oli kaltaistamattomassa analyysissä suurentunut (OR 1,83, 95 % luottamusväli 1,50–2,24). Tulos oli samansuuntainen lääkitysten ja sairauksien suhteen kaltaistetussa analyysissä 7 vuorokauden kuluttua mikrobilääkkeen aloittamisesta (OR 1,38, 95 % luottamusväli 1,09–1,76) ja 14 vuorokauden kohdalla (OR 1,54, 95 % luottamusväli 1,29–1,84). Tämä vastasi noin 3 kuolemaa / 14 vrk 1 000 sulfa-trimetopriimireseptiä kohden. Myös siprofloksasiiniin liittyi lisääntynyt äkkikuolemariski lääkitysten ja sairauksien suhteen kaltaistetussa analyysissä (OR 1,29, 95 % luottamusväli 1,03–1,62) 7 vuorokauden, mutta ei enää 14 vuorokauden kuluttua mikrobilääkkeen aloituksesta. Nitrofurantoiini (OR 0,64, 95 % luottamusväli 0,46–0,88) tai norfloksasiini (OR 0,74, 95 % luottamusväli 0,54–1,02) eivät lisänneet äkkikuoleman riskiä.
Antonioun ym. retrospektiivisessä rekistereihin perustuvassa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Antoniou T, Hollands S, Macdonald EM ym. Trimethop...»3 selvitettiin, liittykö VTI:n hoitoon käytettyihin mikrobilääkkeisiin lisääntynyt äkkikuolemariski niillä potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti spironolaktonia. Tutkimukseen otettiin vähintään 66-vuotiaita kanadalaisia. Tiedot poimittiin useista rekistereistä (the Ontario drug benefit database, the Canadian Institute for Health Information’s discharge abstract database, the Ontario Health Insurance Plan database, the Registered Persons Database, the National Ambulatory Care Reporting System, the Ontario Office of the Registrar General’s database). Tutkimusajanjakso oli 1.4.1994–31.12.2011. Havainnointiaika päättyi, jos rekisterissä ollut yksilö kuoli tai lopetti spironolaktonilääkityksen säännöllisen käytön.
Poissulkukriteereinä oli useamman kuin yhden tutkittavana olleen mikrobilääkkeen samanaikainen saaminen tai sairaalahoito tai mikä tahansa muu mikrobilääke 30 päivää edeltävästi, HIV-infektio, elinsiirron jälkitila, oraalinen kortikosteoidi tai immunomoduloiva lääkehoito 100 päivää edeltävästi. Myös ne tapaukset, joille ei löytynyt yhtään sopivaa verrokkia, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle.
Tapauksiksi määriteltiin ne säännöllisen spironolaktonilääkityksen käyttäjät, jotka olivat kohdanneet äkkikuoleman 14 vuorokauden sisällä sulfa-trimetopriimi-, amoksisilliini-, siproflosasiini-, norfloksasiini- tai nitrofurantoiinireseptin kirjoittamisesta. Jokaiselle tapaukselle valittiin 1–4 iän, sukupuolen ja tapahtuman päivän (vuoden sisällä) perusteella kaltaistettua verrokkia. Tilastollisia analyysejä varten tehtiin vielä tasapainotusta lääkitysten ja sairastavuuden suhteen.
17 vuoden seuranta-ajanjakson aikana 206 319 potilasta sai spironolaktonihoitoa. Näistä 11 968 koki äkkikuoleman. Tässä joukossa oli 349 niitä, jotka kuolivat 14 vuorokauden sisällä saatuaan tutkimuksen kohteena olevia mikrobilääkkeitä. 349:stä 328:lle (94 %) saatiin valittua vähintään 1 verrokki. Tapaukset ja verrokit olivat keskimäärin 86-vuotiaita (81–90), ja heistä noin 67 % oli naisia. Äkkikuoleman kokeneilla oli jonkin verran verrokkeja runsaammin sairauksia ja lääkityksiä, jotka voivat liittyä äkkikuolemaan.
Amoksisilliiniin verrattuna sulfa-trimetopriimin käyttöön spironolaktonia saavalla potilaalla liittyi yli kaksinkertainen äkkikuoleman riski (OR 2,46, 95 % luottamusväli 1,55–3,90). Myös siprofloksasiinin (OR 1,55, 95 % luottamusväli 1,02–2,38) ja nitrofurantoiinin (OR 1,70, 95 % luottamusväli 1,03–2,79) käyttöön liittyi lisääntynyt riski. Kun lisäanalyysissä 148 tapaukselle saatiin lähes kaikkien kovarianttien mukaiset 231 verrokkia, riskit heikkenivät: sulfa-trimetopriimi (OR 1,94, 95 % luottamusväli 0,93–4,04), siproflosasiini (OR 1,40, 95 %, luottamusväli 0,73–2,67), nitrofurantoiini (OR 0,90, 95 % luottamusväli 0,43–1,90).
Kaiken kaikkiaan 29 141 sulfa-trimetopriimikuuriin spironolaktonia saavilla potilailla liittyi 215 kuolemaa 14 vuorokauden sisällä lääkkeen aloituksesta (0,74 % rate of death). Vastaavat luvut muilla tutkituilla mikrobilääkkeillä olivat amoksisilliinillä 0,35 %, siproflosasiinilla 0,54 %, norfloksasiinilla 0,31 % ja nitrofurantoiinilla 0,39 %.