Takaisin

Maitosiedätyksen haittavaikutukset lapsilla

Näytönastekatsaukset
Mikael Kuitunen ja Jorma Komulainen
14.8.2019

Näytön aste: A

Maitosiedätyksessä esiintyy lapsilla merkittävästi haittavaikutuksia.

Maitoallergiaa hoidetaan välttämisruokavaliolla. Tämä on vaikea toteuttaa, koska maito on niin yleinen ruoka-aine. Suun kautta siedätys maidolle, oral immunotherapy (OIT), on mahdollinen hoitokeino indusoida parempi sietokyky maidolle IgE-välitteisessä maitoallergiassa.

Cochrane-katsauksessa «Yeung JP, Kloda LA, McDevitt J ym. Oral immunother...»1 arvioitiin oraalisen maitosiedätyksen tehoa ja turvallisuutta lapsilla ja aikuisilla verrattuna lumehoitoon tai välttämisruokavalioon. Etsittiin 13 tietokannasta 1.10.2012 saakka, ja vain RCT-tutkimukset hyväksyttiin. Mukana oli sekä sokkoutettuja että avoimia tutkimuksia, ja kaikki antotavat hyväksyttiin. 5 tutkimusta valittiin mukaan, ja ne olivat pieniä ja metodologisesti heikkolaatuisia. Näytön laatu arvioitiin heikoksi. Jokainen tutkimus käytti eri protokollaa. 196 potilasta oli tutkittu, kaikki lapsia. 62 % siedätysryhmässä sieti 2 dl maitoa ja 8 % kontrolliryhmässä. Lisäksi 25 % sieti pienemmän määrän maitoa. Yksikään tutkimus ei arvioinut sietokykyä maitovälttämisruokavalion jälkeen.

Haittavaikutukset olivat yleisiä: 97/106 aktiiviryhmässä sai haittavaikutusoireita, useimmat paikallisia ja lieviä. 9 % tarvitsi adrenaliinia i.m.

Yhteenvetona todetaan, että pieni määrä potilaita oli tutkittu, ja näytön aste oli alhainen. Desensitisaatio onnistui > 50 %:lla potilaista, mutta pitkäaikaistehosta ei ole näyttöä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Merkittävänä ongelmana olivat runsaat haittavaikutukset.

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Martorell Calatayud C, Muriel García A, Martorell ...»2 arvioitiin maitosiedätyksen tehoa, immunologisia muutoksia ja turvallisuutta. Kaikki julkaistut RCT:t arvioitiin.

Desensitisaatio oli OIT-ryhmässä 10,2 kertaa todennäköisempää kuin ei-OIT-ryhmässä. Haittavaikutukset olivat yleisiä, useimmiten lieviä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Haittavaikutukset olivat yleisiä.

Tutkimuksessa «Pajno GB, Caminiti L, Chiera F ym. Safety profile ...»3 arvioitiin srk-teksteihin perustuen haittavaikutuksia maito- (n = 40) ja kananmunasiedätyksen aikana (n = 28). 9 % joutui keskeyttämään vaikeiden haittavaikutusten vuoksi.

Puolet lapsista, joilla desensitisaatiovaihe onnistui, sai lieviä ja keskivaikeita haittavaikutuksia, puolella ei ollut oireita. Tutkijoiden mukaan siedätyshoito on tutkimusprotokollan sisällä osaavissa käsissä tehtävää toimintaa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Retrospektiivinen tutkimus.

Tutkittiin «Keet CA, Frischmeyer-Guerrerio PA, Thyagarajan A y...»4maito-OIT:n ja kielenalussiedätyksen (SLIT) turvallisuutta ja tehoa. Lapset satunnaistettiin saamaan yksinomaan SLIT-hoitoa tai SLIT, jota seurasi OIT-hoito. Lapset otettiin tutkimukseen kaksoissokon maitoaltistuksen jälkeen ja aloitettiin SLIT-nostovaihe, jonka jälkeen SLIT-ryhmä jatkoi 7 mg päivittäisellä annoksella (SLIT) tai aloitti OIT-noston 1 g:aan (OITB-ryhmä) tai 2 g:aan (OITA-ryhmä) maitoproteiinia. Kaikki altistettiin 8 g maitoproteiinille 12 ja 60 viikon ylläpitoannoksen jälkeen. Mikäli he läpäisivät 60 viikon altistuksen, lopetettiin maidon käyttö, ja uudet altistukset toteutettiin 1 ja 6 viikon kuluttua. 30 lasta, ikä 6–17 vuotta, lähti mukaan tutkimukseen.

Hoidon jälkeen 1/10 SLIT-, 6/10 SLIT/OITB-ryhmässä ja 8/10 OITA-ryhmässä läpäisi 8 g:n altistuksen, p = 0,002 SLIT vs. OIT. Välttämisvaiheen jälkeen 6/15 (40 %) (3 (50 %) OITA- ja 3 (37,5 %) OITB-ryhmissä) alkoi oireilla uudelleen, kaksi heistä jo 1 viikon kuluttua. Haittavaikutuksia oli sekä kielenalus että OIT-ryhmissä, mutta yleisreaktiot olivat yleisempiä OIT-ryhmissä. OIT oli tehokkaampi desensitisaation aikaansaamisessa kuin SLIT, mutta systeemisiä haittavaikutuksia ilmeni enemmän. Desensitisaatio hävisi osalla jo 1 viikon uuden välttämisjakson aikana. Desensitisaatio saavutettiin10–80 %:ssa, ei toleranssia, sillä 50 % menetti desensitisaation, osa jo 1 viikon kuluessa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Desensitisaatio saavutettiin, ei toleranssia, pieni aineisto, paljon haittavaikutuksia.

Tutkijat analysoivat 2 kohortin seurantadataa «Keet CA, Seopaul S, Knorr S ym. Long-term follow-u...»5. Toinen tutkimus oli kaksoissokkoutettu oraalinen maidon immunoterapiatutkimus (OIT), yhteensä 20 lasta. Toinen tutkimus oli 30 lapsen avoin siedätystyö maidolle OIT tai sublinguaalisesti. Sen jälkeen molemmat ryhmät jatkoivat säännöllistä maidon käyttöä. Keskimäärin 4,5 vuoden kohdalla suoritettiin kontrollikysely ja käynti osalle lapsista. Molemmista tutkimuksista 16 lasta osallistui seurantakäynnille, jolloin ryhmät jaettiin lapsiin, jotka käyttivät vähintään 1 maitoannoksen päivittäin ilman muuta kuin suun/kurkun kutinaa ja niihin, jotka käyttivät maitoa vähemmän tai oireilivat. 16 tutkittavaa kummastakin kohortista ja niiden lopputulema olivat samat ja ne yhdistettiin. 22 % lapsista rajoitti maidon käyttöä oireiden vuoksi, lisäksi 25 % fyysisen rasituksen ja 6 % sairauden takia. Osa lapsista, joilla välialtistus maidolle sujui ilman oireita, alkoi oireilla myöhemmin ja rajoitti maidon käyttöään. Osalla lapsista raportoitiin olevan merkittäviä oireita, joita ei oltu raportoitu tutkijoille. 1 lapsi tarvitsi adrenaliinihoitoa ainakin 2 kertaa kuukaudessa maidon aiheuttamiin reaktioihin.

Tutkijat identifioivat useita tekijöitä, jotka ennustivat pitkäaikaisennustetta: lähtötilanteen IgE maidolle, suolisto- ja alempien hengitysteiden oireet siedätyksen aikana, oirekynnys ylläpitovaiheessa 3 kuukauden kohdalla ja suositeltu maidon ylläpitoannos. Toistuvia haittavaikutuksia ilmeni ryhmässä > 1 annoksen/pv 20 %:lla ja ryhmässä, jotka käyttivät < 1 annoksen/pv tai vähän kypsennettyä maitoa 67 %:lla. Muita kuin suun/kurkun oireita ilmeni 10 %:lla ja 44 %:lla kyseisissä ryhmissä. 4/9 lasta (40 %), jotka käyttivät maitoa vähintään 1 annoksen/pv, oli saanut vähintään 1 anafylaktisen reaktion.

Tutkijat päättelevät, että tulokset olivat huolestuttavia maidon yleisyydestä lasten ravitsemuksessa ja peräänkuuluttavat laajempia ja laadukkaita tutkimuksia maitosiedätyksen pitkäaikaisennusteesta. He painottavat, että maitosiedätys ei ole valmis kliiniseen käyttöön.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Ei kontrolliryhmää.

Tutkimuksessa «Paassilta M, Salmivesi S, Mäki T ym. Children who ...»6selvitettiin maitosiedätyksen desensitisaatiotulosta 3, 4 ja 5 vuotta maito-OIT:n jälkeen kyselyn avulla ja 7 vuoden jälkeen puhelinkyselyllä. Alkuperäisessä OIT:ssä 28 lapsesta 26 läpäisi 6 kuukauden maitoannoksen nostovaiheen. 25 (89,3 %) käytti maitoa säännöllisesti 1 vuoden kohdalla ja 24 (85,7 %) 3 vuoden kohdalla. Tämä tutkimus selvitti maidon käyttöä ja oireita 7 vuotta OIT:sta.

7 vuoden kohdalla oli 24 lapsesta tietoja käytettävissä, ja 14 (58,3 %) käytti maitoa (> 2 dl) tai maitotuotteita > 6,5 g vuorokaudessa 7 vuoden ajan. Heistä 3 (21,4 %) raportoi saavansa edelleen oireita maidosta. Jäljelle jääneistä 10 lapsesta oli oireiden vuoksi 8 (33,3 %) keskeyttänyt hoidon ja 2 käytti pienempiä määriä maitoa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Kyselytutkimus OIT:n jälkeen.

Tutkimuksessa «Pajno GB, Caminiti L, Chiera F ym. Safety profile ...»7arvioitiin potilaskertomusteksteihin perustuen haittavaikutuksia maito- (n = 40) ja kananmunasiedätyksen aikana (n = 28). 9 % joutui keskeyttämään vaikeiden haittavaikutusten vuoksi. Puolet lapsista, joilla desensitisaatiovaihe onnistui, sai lieviä tai keskivaikeita haittavaikutuksia, puolet oli ilman oireita.

Tutkijoiden mukaan siedätyshoito on tutkimusprotokollan sisällä osaavissa käsissä tehtävää toimintaa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Soveltuvuus: hyvä
  • Kommentti: Retrospektiivinen, pienehkö aineisto.

Tutkimuksessa «Kauppila TK, Paassilta M, Kukkonen AK ym. Outcome ...»8selvitettiin maidon sietokykyä jatkuvalla maidon käytöllä (desensitisaatio). Yli 5-vuotiaat lapset, joilla avoin maitoaltistus oli positiivinen ja spesifi maito-IgE oli koholla, osallistuivat maitosiedätykseen, jossa maitoa annettiin nousevin annoksin 2 dl:aan saakka. Lapset kävivät kontrollissa välittömästi nostovaiheen jälkeen, 1 vuosi myöhemmin ja poikittais-seurantakäynnillä vuosina 2016–2017. Potilaat ryhmiteltiin alkuvaiheen maito-IgE:n tason ja seurantakäynnin maidon käytön määrän mukaan. Korkean annoksen ryhmän lapset käyttivät päivittäin 2 dl tai enemmän maitoa ja hoidon epäonnistumisen ryhmä alle 2 dl tai olivat maidon välttämisruokavaliolla.

244/296 (83 %) lapsista osallistui pitkäaikaisseurantakäynnille keskimäärin 6,5 vuotta siedätyshoidon jälkeen. Näistä lapsista 136/244 (56 %) käytti päivittäin maitoa 2 dl tai enemmän. Lähtötilanteen maito-IgE:n taso ennusti parhaiten maidon käytön onnistumista pitkäaikaisesti (p < 0,001). Haittavaikutukset olivat yleisiä. Niitä esiintyi 59 %:lla korkean annoksen ryhmässä ja 89 %:lla matalan annoksen/epäonnistuneessa ryhmässä. Anafylaksiaa esiintyi 6,9 % ja 14 %:lla lapsista. Hengitystieoireet nostovaiheen jälkeen ennustivat parhaiten hoidon epäonnistumista (OR 3,5, 95 % luottamusväli 1,5–8,1, p = 0,003) ja anafylaksiaa (OR 14,3, 95 % luottamusväli 1,8–114, p = 0,01).

Desensitisaatio onnistuu tutkimuksen mukaan 56 %:lla 5–11-vuotiaista lapsista – parhaiten lapsilla, joilla oli matala lähtötilanteen maito-IgE. Haittavaikutuksia esiintyi runsaasti.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksen «De Schryver S, Mazer B, Clarke AE ym. Adverse Even...»9 tavoitteena oli arvioida allergisten reaktioiden (AR) riskiä ja identifioida riskitekijöitä anafylaktisiin AR:lle (AAR) lapsille toteutettavassa maitosiedätyksessä. Arvioitiin maitosiedätyksessä olevien lasten kliinisiä seurantalomakkeita. Haittavaikutukset jaettiin 1 elimen AR:iin, ja AAR definioitiin 2 elimen ja/tai hypotension ilmaantumiseen maidon proteiinille. Hoidon keskeytti 11 lasta 41 lapsesta (26,8 %). Altistusajankohdan keski-ikä oli 12,1 vuotta (SD 3,6 vuotta).

Keskimääräisesti AAR-tapahtumia oli potilaskohtaisesti 6,0 (SD 3,5) vs 17,4 (SD 11,9) non-AAR-potilasta kohden. Hoidon keskeyttäneillä oli keskimäärin 8,3 ja ei-keskeyttäneillä 5,1 AAR-tapahtumaa. AAR oli yleisempää lapsilla, joilla oli lähtötilanteessa korkea maito-IgE a-laktalbumiinille ja kaseiinille (1,11; 95 % luottamusväli 1,01–1,22) ja 1,01 (1,01–1,22) vastaavasti.

Lapset, joiden ekseema oli rauhoittunut ja joilla oli korkeampi IgE b-lactoglobuliinille, oli pienempi riski AAR:ään 0,13 (95 % luottamusväli 0,04–0,46) ja 0,96 (95 % luottamusväli 0,94–0,99). Vaikka valtaosa allergisista reaktioista maitosiedätyksen aikana oli ei-anafylaktisia, esiintyi anafylaksiaa usein.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Soveltuvuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Yeung JP, Kloda LA, McDevitt J ym. Oral immunotherapy for milk allergy. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD009542 «PMID: 23152278»PubMed
  2. Martorell Calatayud C, Muriel García A, Martorell Aragonés A ym. Safety and efficacy profile and immunological changes associated with oral immunotherapy for IgE-mediated cow's milk allergy in children: systematic review and meta-analysis. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24:298-307 «PMID: 25345300»PubMed
  3. Pajno GB, Caminiti L, Chiera F ym. Safety profile of oral immunotherapy with cow's milk and hen egg: A 10-year experience in controlled trials. Allergy Asthma Proc 2016;37:400-3 «PMID: 27657524»PubMed
  4. Keet CA, Frischmeyer-Guerrerio PA, Thyagarajan A ym. The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:448-55, 455.e1-5 «PMID: 22130425»PubMed
  5. Keet CA, Seopaul S, Knorr S ym. Long-term follow-up of oral immunotherapy for cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:737-739.e6 «PMID: 23806635»PubMed
  6. Paassilta M, Salmivesi S, Mäki T ym. Children who were treated with oral immunotherapy for cows' milk allergy showed long-term desensitisation seven years later. Acta Paediatr 2016;105:215-9 «PMID: 26503614»PubMed
  7. Pajno GB, Caminiti L, Chiera F ym. Safety profile of oral immunotherapy with cow's milk and hen egg: A 10-year experience in controlled trials. Allergy Asthma Proc 2016;37:400-3 «PMID: 27657524»PubMed
  8. Kauppila TK, Paassilta M, Kukkonen AK ym. Outcome of oral immunotherapy for persistent cow's milk allergy from 11 years of experience in Finland. Pediatr Allergy Immunol 2019;30:356-362 «PMID: 30685892»PubMed
  9. De Schryver S, Mazer B, Clarke AE ym. Adverse Events in Oral Immunotherapy for the Desensitization of Cow's Milk Allergy in Children: A Randomized Controlled Trial. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;: «PMID: 30776522»PubMed