Lääkkeen annostelu voi oleellisella tavalla vaikuttaa sekä sen tehoon että haittavaikutuksiin. Annoksen ja vasteen suhde voi eri lääkkeillä olla erilainen. Hoitavan lääkärin on tärkeää tietää, kannattaako lääkeannosta korottaa, mikäli hoito ei aluksi tuota vastetta.
Meta-analyysit:
SSRI-lääkehoidon annoksen ja vasteen suhdetta kartoitettiin meta-analyysissä «Jakubovski E, Varigonda AL, Freemantle N ym. Syste...»1. Aiempien tutkimusten valossa korkeampi annos on vaikuttanut tuovan hieman lisää hoitovasteen saaneita, mutta myös haittavaikutuksia. Meta-analyysi sisälsi 40 julkaistua lumekontrolloitua ja kaksoissokkoutettua RCT-tutkimusta (Ntot = 10 039 pt), ja siinä analysoitiin SSRI-lääkkeen annoksen vaikutusta tehoon arvioimalla sekä keskimääräistä oirepisteiden muutosta että hoitovasteen saaneiden tai täysin toipuneiden potilaiden osuutta. Mukana olivat kaikki 6 Suomessa myytävää SSRI-lääkettä: essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini ja sitalopraami. SSRI:n annoksia käsiteltiin imipramiiniekvivalenteiksi muunnettuina, sekä jatkuvana että luokiteltuna muuttujana. Mukana oli sekä tutkimuksia, joissa lääkeannos oli tutkimusasetelmassa ennalta määrätty ("fixed dose"), että sellaisia, joissa sitä oli mahdollista tutkijalääkärin sokkoutettuna vastetta seuraten optimoida ("flexible dose)".
Kokonaiskuva oli johdonmukainen: korkeampi annos liittyi jonkin verran parempaan tehoon. Annoksen kasvaessa myös haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttävien määrä kasvoi, mutta tehottomuuden vuoksi lopettavien taas väheni siten, että kokonaisvaikutus oli keskeyttämistä vähentävä. Kun annosta luokiteltiin imipramiiniekvivalentteina 4 tasoon (< 100 mg, 100–199 mg, 200–250 mg, > 250 mg), hoitovasteen saavuttamisen NNT-luku pieneni annoksen kasvaessa kahdelle ylimmälle tasolle: NNT 8 (95 % luottamusväli 6–11) vs. NNT 6 (95 % luottamusväli 5–8) vs. NNT 4 (95 % luottamusväli 3–6) vs. NNT 4 (95 % luottamusväli 4–5). Keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi lisääntyi vastaavasti: NNH 34 (95 % luottamusväli 16–230) vs. NNH 16 (95 % luottamusväli 10–28) vs. NNH 10 (95 % luottamusväli 7–15) vs. NNH 10 (95 % luottamusväli 7–15). Kokonaisuudessaan hoidon keskeyttäminen ei lisääntynyt. Muut analyysitavat antoivat samankaltaisia tuloksia.
SSRI-lääkehoidon teho on siis osittain riippuvainen käytetystä lääkeannoksesta, samoin koetut haittavaikutukset. Tutkijat katsovat löydöstensä tukevan hoitosuositusten neuvoa nostaa SSRI-lääkehoidon annosta, mikäli potilas ei ole hyötynyt matalasta annoksesta. On kuitenkin syytä huomata, että tässä meta-analyysissä selvitettiin annoksen vaikutusta vasteeseen yleisesti, ei spesifisti annoksen nostamisen vaikutusta tilanteissa, joissa matala annos ei ollut tehokas.
Ruotsalaisessa yksilötason aineistoon perustuvassa meta-analyysissä «Hieronymus F, Nilsson S, Eriksson E. A mega-analys...»2 tutkijat selvittivät 3 SSRI-lääkkeen (paroksetiini, sitalopraami ja sertraliini) annoksen ja vasteen suhdetta. Tutkijoilla oli käytettävissään potilaskohtaiset tiedot näiden lääkkeiden valmistajien julkaistut ja julkaisemattomat kliiniset kokeet sisältävistä tietokannoista. Mukana oli kaikkiaan 11 satunnaistettua, lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua tutkimusta, joissa oli yhteensä 2 859 potilasta. Näistä 600 oli saanut sitalopraamia, 1 043 paroksetiinia, 481 sertraliinia ja 735 lumetta; kaikissa tutkimuksissa annostaso oli tutkimusasetelmassa ennalta määritelty ("fixed dose"). Primaarinen päätetapahtuma oli muutos Hamiltonin depressioasteikon (HAMD-17) masentunutta mielialaa koskevassa kysymyksessä, sekundaarinen HAMD-17:n kokonaispistemäärässä; lisäksi analysoitiin vasteet kategorisia hoitovasteen ja remission määritelmiä käyttäen.
Löydökset osoittivat, että matala annostaso (sitalopraami 10–20 mg/vrk; paroksetiini 10 mg/vrk; sertraliini 50 mg/vrk) oli kyllä lumetta tehokkaampi (efektikoko masentuneessa mielialassa d = 0,30, HAMD-17-pistemäärässä d = 0,19), mutta heikompi kuin korkeampien annosten (efektikoko lumeeseen verrattuna masentuneessa mielialassa d = 0,51 ja HAMD-17-pistemäärässä d = 0,36; annostasojen välillä d = 0,21 ja d = 0,17, kaikki erot tilastollisesti merkitseviä). Tilastollisessa mallinnuksessa ei kuitenkaan saatu evidenssiä siitä, että optimaalisen annosalueen sisällä korkeampi annos enää johtaisi parempaan tehoon.
Tutkijat toteavat johtopäätöksenään, että SSRI-lääkkeiden matalat annokset eivät ole yhtä tehokkaita kuin korkeammat optimiannokset, ja että matalien annosten heikompi teho on voinut johtaa aliarvioihin näiden lääkkeiden tehosta depression hoidossa.
Saksalais-itävaltalaisessa meta-analyysissä «Dold M, Bartova L, Rupprecht R ym. Dose Escalation...»3 tutkijat selvittivät, johtaako masennuslääkkeen annoksen nostaminen parempaan hoitotulokseen kuin entisellä hoitoannoksella jatkaminen tilanteissa, joissa hoitovastetta (yleensä > 50 % lasku oirepistemäärässä) tai remissiota (HAMD-17 < 8 pistettä) ei ole arviointihetkellä havaittavissa. Kirjallisuushaun perusteella tutkijat löysivät 7 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua tutkimusta, joissa näitä hoitovaihtoehtoja verrattiin (Ntot = 1 208). Tutkimukset koskivat duloksetiiniä (60 -> 120 mg/vrk), fluoksetiinia (20 mg -> 60 mg), maprotiliinia (100 -> 150 mg/vrk), paroksetiinia (20 -> 40 mg/vrk) ja sertraliinia (50 -> 150 mg tai 100 -> 200 mg/vrk). Kuhunkin tutkimukseen osallistui 60–371 potilasta. Hoidon matalammalla alkuannoksella kesto vaihteli 3–6 viikon välillä (keskiarvo 4,1 viikkoa), satunnaistetun seurannan 3–8 viikon välillä (keskiarvo 5,0 viikkoa).
Tutkimuksessa ei havaittu mitään eroa hoitotuloksessa lääkkeiden eri annostasojen välillä yksitellen analysoituna tai yhteenlaskettuna (Hedgesin g = -0,04; 95 % luottamusväli -0,20– 0,12; hoitovasteen saaneiden osuus 48,2 vs. 49,3 %). Tutkijat katsoivat, ettei annostason nostamisen hyödyllisyydestä tutkituissa tilanteissa ole näyttöä.
Saksalaisessa meta-analyysissä «Rink L, Braun C, Bschor T ym. Dose Increase Versus...»4 selvitettiin samalla tavoin, johtaako masennuslääkkeen annoksen nostaminen parempaan hoitotulokseen kuin entisellä hoitoannoksella jatkaminen tilanteissa, joissa hoitovastetta (yleensä > 50 % lasku oirepistemäärässä) tai remissiota (HAMD-17 < 8 pistettä) ei ole arviointihetkellä havaittavissa. Meta-analyysissä oli yhteensä 9 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua tutkimusta, joissa oli yhteensä 1 273 potilasta. Tutkimukset koskivat essitalopraamia (20 -> 30 mg/vrk), duloksetiiniä (60 -> 120 mg/vrk), fluoksetiinia (20 mg -> 40–60 mg/vrk), maprotiliinia (100 -> 150 mg/vrk), paroksetiinia (20 -> 30–60 mg/vrk) ja sertraliinia (50 -> 150 mg/vrk). Hoidon matalammalla alkuannoksella kesto vaihteli 3–9 viikon välillä (keskiarvo 4,8 viikkoa), satunnaistetun seurannan 3–10 viikon välillä (keskiarvo 5,9 viikkoa). Tutkijat arvioivat tilastollisen voiman riittäväksi efektikoon 0,5 (Cohenin d) havaitsemiseen neljässä yhdeksästä tutkimuksesta.
Tutkimuksessa havaittiin pieni, tilastollisesti ja kliinisesti ei-merkitsevä hyöty annoksen nostamisesta (SMD = 0,05; 95 % luottamusväli -0,143–0,248).
Uudessa meta-analyysissä «Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ ym. Optimal dose...»5 selvitettiin SSRI-ryhmän lääkkeiden sekä mirtatsapiinin ja venlafaksiinin (Iso-Britannian yleisimmin käytettyjen masennuslääkkeiden) optimaalista annostelua. Meta-analyysiin koottiin kaikki näitä lääkkeitä koskevat satunnaistetut, lumekontrolloidut, kaksoissokkoutetut tutkimukset. Mukaan otettiin tutkimukset, joissa annos oli tutkimussuunnitelmassa etukäteen määrätty ("fixed dose"). Kaikkiaan tällaisia meta-analyysiin soveltuvia tutkimuksia löytyi 77 (99 vertailtavaa hoitoryhmää), ja niissä oli yhteensä 19 364 potilasta. Primaarisia vastemuuttujia olivat hoitovaste (≥ 50 % lasku oirepisteissä), siedettävyys (hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi) ja hyväksyttävyys (hoidon keskeyttäminen mistä syystä tahansa). SSRI-ryhmän lääkkeiden annokset muunnettiin fluoksetiini-ekvivalenteiksi.
Tutkimuksessa todettiin annosvastekuvaajan korkeimmaksi kohdaksi SSRI-lääkkeillä fluoksetiiniekvivalentteina annostaso 20–40 mg (RR 1,27–1,29); tämän optimialueen ala- ja yläpuolella kuvaaja oli laakea tai laskeva. Siedettävyys heikkeni johdonmukaisesti annoksen kasvaessa, hyväksyttävyyden optimialue oli sama 20–40 mg kuin hoitovasteissa (tehossa). Venlafaksiinin osalta hoitovasteet nousivat vahvasti 75 mg (RR 1,31) ja 150 mg (RR 1,47) annosalueella aina 375 mg annokseen (RR 1,64) saakka, mutta korkealla annostasolla vasteen todennäköisyys kasvoi suhteellisesti vähemmän. Keskeyttäminen haittojen vuoksi yleistyi annoksen noustessa, hyväksyttävyyden optimialue oli venlafaksiinin annosalueella 37,5–150 mg. Mirtatsapiinin osalta hoitovasteen todennäköisyys oli korkein annostasolla 30 mg (RR 1,28), ja heikompi tätä matalammilla ja korkeammilla tasoilla. Keskeyttäminen haittojen vuoksi kasvoi vahvasti annoksen noustessa, hyväksyttävyyden optimialue oli annostasoilla 7,5–30 mg.
Tutkimuksen tulosten merkitystä punnittaessa on syytä muistaa, että se koski hoitoa ennalta määrätyllä vakioannoksella, eikä sisältänyt hoitavan lääkärin mahdollisuutta nostaa annosta vähitellen, jolloin siedettävyys olisi saattanut olla parempi.
Kommentti:
Yllä kuvattujen meta-analyysien tulokset ovat osin ristiriitaisia johtaen kahteen erilaiseen johtopäätökseen:
(1) SSRI-lääkkeiden annoksella ja hoitovasteella on suhde. On kiistatonta, että tavanomaisia hoitoannoksia matalammat annostasot ovat lumetta tehokkaampia, mutta hoidon teho on tavanomaisia hoitoannoksia huonompi.
(2) Tutkimukset, jotka ovat verranneet annoksen korottamisen ja entisen annoksen jatkamisen tehoa hoitoon vastaamattomilla potilailla, eivät ole löytäneet näyttöä annoksen korottamisen hyödyllisyydestä, mutta näitä tutkimuksia on vähän, eikä niillä ole ollut luotettavan estimoinnin edellyttämää riittävää tilastollista voimaa.
Löydösten ristiriitaisuus johtuu tilastollisen voimaongelman ohella todennäköisesti useasta muustakin syystä. Keskeisin lienee se, että annoksen korottamista koskeneissa tutkimuksissa masennuslääkkeen lähtöannos on jo yleensä ollut tavanomaisella annosalueella, jolloin annoksen nostamisesta ei tarkempaan yksilötason aineistoon perustuvan viitteen «Hieronymus F, Nilsson S, Eriksson E. A mega-analys...»2 mukaan ole enää odotettavissa merkittävää lisähyötyä. Lisäksi meta-analyysien «Dold M, Bartova L, Rupprecht R ym. Dose Escalation...»3 ja «Rink L, Braun C, Bschor T ym. Dose Increase Versus...»4 sisältämien tutkimusten ajallinen kesto on ainakin osassa tutkimuksia saattanut olla liian lyhyt. Löydösten yleistettävyyden kannalta on olennaista, että tutkimukset eivät kata kaikkia masennuslääkkeitä, vaan ovat keskittyneet SSRI-ryhmään. Osalla muista masennuslääkkeistä annoksen ja vasteen suhde on selkeästi dokumentoitu, kuten venlafaksiinilla meta-analyysissä «Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ ym. Optimal dose...»5.
Hoitosuosituksen johtopäätöksenä suositetaan, että SSRI-ryhmän masennuslääkkeen annos nostetaan tavanomaiselle optimialueelle, mikäli hoito ei matalalla alkuannoksella ole tuottanut tulosta. Vastaavassa tilanteessa muiden lääkkeiden annosta korotetaan kohti suositeltua enimmäisannosta tai korkeinta hyvin siedettyä annosta, mikäli kyseisen lääkeaineen hoitovasteen on osoitettu olevan annoksesta riippuvainen.