Takaisin

Ketamiini-infuusio ja masennukseen liittyvä itsemurha-ajattelu

Näytönastekatsaukset
Pekka Jylhä ja Erkki Isometsä
7.1.2020

Näytön aste: A

Ketamiini-infuusio on tehokas depressioon liittyvän itsemurha-ajattelun hoitomuoto, mutta se on vaikutukseltaan lyhytaikainen.

Systemaattinen katsaus ja yksilötason tiedon meta-analyysi «Wilkinson ST, Ballard ED, Bloch MH ym. The Effect ...»1 kerta-annosketamiinin vaikutuksesta itsemurha-ajatteluun.

MEDLINE-kirjallisuushaku ajalta 1.1.2000–15.11.2016 tuotti 153 viitettä. Näistä valikoitui 11 tutkimusta, joissa oli tutkittu kerta-annosketamiinia minkä tahansa psykiatrisen häiriön hoidossa ja joissa oli kontrolliryhmä, joka sai joko suolaliuosta tai midatsolaamia. Poissulkukriteereinä oli tutkimukset, joissa oli annettu useampi ketamiiniannos. Yksilötason tiedot saatiin 10/11 tutkimuksesta (n = 8–87). Poisjätetyn tutkimuksen kirjoittajilta saatiin tieto, että yhdelläkään tutkittavalla ei ollut ollut itsemurha-ajattelua tutkimuksen lähtötilanteessa. 3 julkaisua oli samasta NIH:n tutkimuksesta, joten meta-analyysissä oli 8 eri tutkimusta (RCT n = 7; monoterapiatutkimus n = 4).

Yksilötason tieto koostui useasta eri muuttujasta, joihin kuuluivat muun muassa seuraavat:

  1. itsemurha-ajattelu, jota oli arvioitu 2 kliinikon täyttämällä mittarilla (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) kysymys 10 ja Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) kysymys 3) ja 2 itsetäytetyllä mittarilla (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (QIDS-SR) kysymys 12 ja/tai Beck Depression Inventory (BDI) kysymys 9)
  2. masennusoireiden vakavuus arvioituna MADRS-, HAM-D-, QIDS-SR- ja/tai BDI-kokonaispisteillä
  3. hoitoryhmä (ketamiini tai kontrolli)
  4. hoidon mahdolliset moderaattorit (ikä, sukupuoli, rotu, avohoito/sairaalapotilas, samanaikainen muu lääkehoito).

Mikäli mahdollista tieto kerättiin lähtötilanteesta ja päiviltä 1, 2, 3 ja 7. Ne tutkittavat, joilla ei ollut lähtötilanteessa itsemurha-ajattelua (aktiivista tai passiivista, MADRS ≥ 2 kysymys 10:ssä tai HAM-D ≥ 1 kysymys 3:ssa tai QIDS-SR ≥ 1 kysymys 12:ssa tai BDI ≥ 1 kysymys 9:ssä), suljettiin pois analyyseistä.

Tutkimuksen hypoteesi oli, että ketamiini vähentää itsemurha-ajatuksia nopeammin kuin kontrollihoito.

Yksilötason tieto saatiin 298 henkilöstä, joista 167:llä oli itsemurha-ajattelua lähtötilanteessa. Potilaiden diagnoosi oli MDD (5 tutkimusta), MDD/BD (1 tutkimus) tai PTSD (1 tutkimus). 1 tutkimuksessa sisäänottokriteerinä oli itsemurha-ajattelu (tavallisimmat diagnoosit olivat MDD, BD ja PTSD). Verrattuna poisjätettyihin henkilöihin, lähtötilanteessa tutkimukseen sisällytetyillä henkilöillä masennus oli tilastollisesti merkitsevästi vakavampi asteista: MADRS (33,4 vs. 25,9, p < 0,001) HAM-D (20,5 vs. 16,8, p < 0,001), QIDS-SR (17,7 vs. 14,2, p ≤ 0,001) ja BDI (29,2 vs. 21,1, p < 0,001). Ketamiini- (n = 93) ja kontrolliryhmä (suolaliuos n = 50, midatsolaami n = 24) eivät eronneet toisistaan tutkittavien iän, sukupuolen, diagnoosin, sairaala- tai avohoitopotilas statuksen, saadun muun psykiatrisen lääkehoidon tai lähtötilanteen MADRS-pisteiden suhteen.

Ketamiini vähensi itsemurha-ajattelua tilastollisesti merkitsevästi nopeammin kuin kontrolliryhmän hoito jo 1. päivästä jatkuen päivään 7 arvioituna MADRS/HAM-D-itsemurhakysymyksillä (ryhmä x aika χ2 = 50,6, p < 0,001). Ero pysyi tilastollisesti merkitsevänä masennusoireiden muutoksen vakioinnin jälkeenkin (ryhmä x aika χ2 = 10,84, p = 0,028) ja arvioituna QIDS-SR-itsemurhakysymyksellä (ryhmä x aika χ2 = 32,5, p < 0,001), mutta ei arvioituna BDI-itsemurhakysymyksellä (ryhmä x aika χ2 = 8,34, p = 0,08). Itsetäytetyillä mittareilla ero ketamiini- ja kontrolliryhmän välillä pysyi tilastollisesti merkitsevänä myös masennusoireiden muutoksen vakioinnin jälkeenkin päivinä 1, 2 ja 3 (QIDS-SR/BDI (ryhmä x aika χ2 = 13,19, p = 0,01).

MADRS-kokonaispisteet ketamiini- vs. kontrolliryhmä (SD) olivat seuraavat: lähtötilanne 33,8 (6,8) vs. 29,2 (9,3), 1. päivä 19,5 (12,3) vs. 29,2 (9,3), 2. päivä 19,4 (12,1) vs. 29,1 (10,5), 3. päivä 20,1 (12,2) vs. 27,3 (9,8) ja 7. päivä 22,0 (11,5) vs. 27,5 (10,0). Tutkimusten välillä oli hieman heterogeenisyyttä (F = 1,00, p = 0,500). Efektikoko ketamiinin itsemurha-ajatuksia vähentävälle muutokselle oli keskisuuri–suuri kaikissa aikapisteissä (1. päivä, Cohen d = 0,85, 95 % luottamusväli 0,53–1,17; 2. päivä, d = 0,85, 95 % luottamusväli 0,52–1,17; 3. päivä, d = 0,67, 95 % luottamusväli 0,35–0,99; 7. päivä, d = 0,61, 95 % luottamusväli 0,27–0,94).

Päivinä 1, 2, 3 ja 7 yli puolet (55 %) ketamiiniryhmän potilaista ja 20–30 % kontrolliryhmän potilaista ilmoitti itsemurha-ajatusten hävinneen kokonaan, ero oli tilastollisesti merkitsevä MADRS- tai HAM-D -mittareilla kaikissa aikapisteissä (p < 0,005) ja QIDS-SR- tai BDI-mittareilla päivinä 1, 2 ja 3 (p < 0,05). NNT-luku ketamiinille (verrattuna kontrolliryhmään) itsemurha-ajatusten häviämiselle oli 3,1–4,0 (kaikissa aikapisteissä käyttäen MADRS/HAM-D) ja 3,2–5,0 (päivinä 1, 2 ja 3 käyttäen QIDS-SR/BDI).

Itsemurha-ajatusten ja masennusoireiden muutokset korreloivat voimakkaasti keskenään kaikissa aikapisteissä (MADRS/HAM-D r = 0,37–0,46, p < 0,001; QIDS-SR/BDI r = 0,10–0,41, p < 0,001). Masennusoireiden muutos selitti 10–46 % itsemurha-ajattelun muutoksen vaihtelusta.

Niillä henkilöillä, itsemurha-ajatukset vähenivät, teho säilyi päivään 7 asti ketamiiniryhmässä 86,0 %:lla ja kontrolliryhmässä 52,9 %:lla (χ2 = 7,98, p = 0,005) MADRS/HAM-D:llä ja 89,2 %:lla vs. 42,9 %:lla mitattuna QIDS-SR/BDI:llä (χ2 = 12,1, p < 0,001).

Meta-analyysin tuloksiin ei ollut vaikutusta sillä, oliko tutkimuksessa käytetty suolaliuosta vai midatsolaamia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: Sovellettavissa suomalaiseen järjestelmään
  • Kommentti: Tutkimusten kesto oli vain 1 viikko, ja tutkimusten otoskoko oli pieni. Tutkimuksissa, joissa käytettiin kontrollihoitona suolaliuosta, sokkoutus ei välttämättä onnistunut. Tutkimuksissa ei tutkittu itsemurhakäyttäytymistä.

PRISMA-ohjeisiin (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) perustuva systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Bartoli F, Riboldi I, Crocamo C ym. Ketamine as a ...»2 ketamiinin varhaisesta vaikutuksesta itsemurha-ajatteluun.

Kirjallisuushaku tehtiin tietokannoista Pubmed, Ovid, Medline, Embase ja PsycInfo niiden alusta 11/2016 asti. Haku tuotti 355 viitettä, joista otsikon ja abstraktin lukemisen jälkeen arvioitiin 30 koko artikkelia. Niistä 5 tutkimusta täytti sisäänottokriteerit, joita olivat: 1) aikuinen henkilö joko vuodeosastolla, poliklinikalla tai päivystyksessä ja jolla on ajankohtaisesti itsemurha-ajatuksia, 2) tutkimus arvioi itsemurha-ajatusten muutosta asiaankuuluvalla mittarilla 4 tunnin kuluessa i.v. ketamiinin annosta. Tutkimuksissa ei tarvinnut olla kontrolliainetta tai lumetta. Pois suljettiin tutkimukset, joissa tutkittiin hoitoresistenssiä masennusta tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä, jotka eivät ilmoittaneet tietoa lähtötilanteen itsemurha-ajatuksista tai jos päätetapahtuma oli yli 4 tuntia lähtötilanteesta. Lisäksi poissuljettiin raportit, joista saatiin riittämättömästi tietoa, kuten kongressiabstraktit ja väitöskirjat ja ne, joissa ei oltu käytetty vertaisarviointia. Jos samasta tutkimuksesta oli useampi artikkeli, meta-analyysiin sisällytettiin artikkeli, jossa oli kattavimmin tietoa tutkimuksesta.

Viidestä tutkimuksesta kolmessa oli osasto- ja poliklinikkapotilaita, kahdessa potilaat tulivat päivystyksestä; 4 tutkimusta oli tehty Yhdysvalloissa ja 1 Iranissa; kaikki oli tehty vuosina 2010–2016 englannin kielellä. Potilaiden määrä tutkimuksissa vaihteli välillä 10–49. Itsemurha-ajatusten muutosta mitattiin 1 tutkimuksessa HAMD:llä, 1 tutkimuksessa C-SSRS:llä, 1 tutkimuksessa MADRS:llä ja 2 tutkimuksessa SSI:llä.

Tutkimuksissa oli yhteensä 99 potilasta, joista 63:lla i.v. ketamiinin annos oli 0,2 mg/kg boluksena ja 36:lla 0,5 mg/kg infuusiona. 4 tunnin aikana itsemurha-ajatukset vähenivät tilastollisesti merkitsevästi (SMD = -0,92, 95 % luottamusväli -1,40 – -0,44, p < 0,001). Tutkimusten välinen heterogeenisyys oli matala (I2 = 21,6 %). Ketamiiniboluksen teho oli suurempi (SMD = -2,11, p = 0,06) verrattuna infuusion tehoon (SMD = -0,86, p = 0,001), vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,27). Ketamiinin teho oli suurimmillaan 40 minuutin jälkeen, mutta jäi merkitseväksi 230/240 minuutiksi, tosin ei merkitseviä trendejä oli 120–180 minuutin kohdalla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: Sovellettavissa suomalaiseen järjestelmään.
  • Kommentti: Tutkimuksessa ei ollut kontrolli- tai lumeryhmää. Tutkimusten potilasmäärä oli pieni, mikä aiheutti suuret luottamusvälit. Julkaisuharhaa ei pystytty arvioimaan tutkimusten pienen määrän vuoksi.

Satunnaistettu kontrolloitu midatsolaamitutkimus «Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH ym. Ketamine fo...»3 (n = 80) ketamiinin nopeasta vaikutuksesta itsemurha-ajatteluun vakavan masennuksen lisähoitona. Tutkittavat olivat 18–65-vuotiaita, joilla oli DSM-IV-kriteerien mukainen vakava masennus, HAM-D-pisteet olivat ≥ 16 ja SSI-pisteet ≥ 4. Rekrytointi tapahtui internetin kautta, lehti-ilmoituksilla ja kysymällä suostumus sairaalaan lähetetyiltä potilailta. Tutkimus tehtiin sairaalan osastolla, jossa tutkittavat olivat, kunnes heidän tilansa oli arvioitu vakaaksi, eikä ollut välitöntä riskiä kotiuttamiselle. Poissulkukriteereinä oli epävakaassa tilassa oleva somaattinen sairaus, huomattava EKG-poikkeama, raskaus tai imetys, psykoosi, aiempi ketamiinin väärinkäyttö tai riippuvuus, riippuvuus johonkin muuhun aineeseen tai alkoholiin edeltävän 6 kuukauden aikana, itsemurha-ajatukset johtuen päihteiden käytöstä tai vieroituksesta, vasteen puuttuminen tai haittavaikutukset aiemmissa ketamiini- tai midatsolaamikokeissa, yli 20 mg:n oksikodonin tai ekvivalentin aineen päivittäinen käyttö 3 vuorokauden sisällä ennen tutkimusta, yli 60-vuotiailla MMSE-pisteet < 25, kykenemättömyys antaa suostumus ja puutteellinen englannin kielen taito.

Tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko ketamiinia 0,5 mg/kg tai midatsolaamia 0,02 mg/kg 100 ml:ssa suolaliuosta tiputuksena 40 minuutin aikana. 24 tunnin jälkeen tiputuksesta tutkittavat saivat normaalin optimaalisen lääkehoidon 6 kuukauden ajan.

SSI, HAM-D, BDI, POMS (Profile of Mood States) ja ahdistuneisuusskaala (itsearvioitu asteikolla 0–4) täytettiin seulontavaiheessa, 24 tuntia ennen infuusiota, 230 minuuttia ja 24 tuntia infuusion jälkeen ja seurannassa viikoittain viikoilla 1–6. Lisäksi tutkittiin mahdollisia haittavaikutuksia, mm. dissosiatiivisia ja psykoosioireita lähtötilanteessa, 230 minuuttia ja 24 tuntia infuusion jälkeen sekä 3 ja 6 kuukauden seurannassa (Systematic Assessment for Treatment Emergent Events-General Inquiry, Clinician-Administered Dissociative States Scale, BPRS).

Primaari päätetapahtuma oli SSI-pisteiden muutos 24 tuntia infuusiosta, responssi määriteltiin SSI-pisteet ≥ 50 % alle lähtötilanteen. Sekundaarit päätetapahtumat sisälsivät muun muassa oiremittareiden pisteiden muutoksen 24 tunnin infuusion jälkeen sekä kaikkien mittareiden muutos 6 viikon avoimessa seurannassa.

Ketamiiniryhmässä (n = 40; ikä 38,4 ± 13,2 vuotta; naisia 55 %, SSI-pisteet 14,3 ± 6,3) oli midatsolaamiryhmään (n = 40; ikä 40,7 ± 13,1 vuotta, naisia 65 %, SSI-pisteet 15,7 ± 6,9) verrattuna hieman enemmän epävakaa persoonallisuushäiriön diagnooseja (41 vs. 36 %, p = 0,03). Muiden tutkittujen muuttujien osalta ryhmät eivät eronneet tilastollisesti merkitsevästi tosistaan. Tutkittavat olivat keskimäärin käyttäneet 4 masennuslääkettä ennen tutkimusta.

SSI-pisteet olivat 24 tuntia infuusiosta ketamiiniryhmässä tilastollisesti merkitsevästi alhaisemmat kuin midatsolaamiryhmässä (ero 4,96 pistettä, 95 % luottamusväli 2,33–7,59, p < 0,001; Cohen d = 0,75). Tutkittavista sai vasteen ketamiiniryhmässä 55 % ja midatsolaamiryhmässä 30 % (OR = 2,85, 95 % luottamusväli 1,14–7,15, p = 0,024; NNT 4,00).

Niiden potilaiden osalta, jotka eivät saavuttaneet remissiota, sokkoutus purettiin ja heistä midatsolaamiryhmään kuuluneet tutkittavat (n = 35) saivat ketamiini-infuusion. Heillä 24 tuntia ketamiini-infuusion jälkeen SSI-pisteet olivat laskeneet tilastollisesti merkitsevästi lähtötasoon verrattuna (ero 7,85 pistettä, SD 6,58, p < 0,001).

6 viikon seurannassa, tavanomaisella masennuksen lääkehoidolla, SSI-pisteet pysyivät ketamiinia saaneilla samalla tasolle (noin 6 pistettä) kuin 24 tuntia infuusiosta.

Haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä ja lyhytaikaisia. Ketamiiniryhmässä systolinen ja diastolinen verenpaine nousivat lyhytaikaisesti mutta palasivat lähtötasolle 4–6 minuutissa. Dissosiatiivisia oireita oli ketamiiniryhmässä hieman enemmän kuin midatsolaamiryhmässä välittömästi infuusion jälkeen, mutta ero hävisi 230 minuutin ja 1 päivän kohdalla. 6 vakavaa haittavaikutusta ilmeni: 4 sairaalahoitokertaa lisääntyneiden itsemurha-ajatusten vuoksi 2–6 kuukauden seurannoissa (2 eri henkilöä, toisella 3 sairaalahoitokertaa), 1 itsemurhayritys 2 kuukauden seurannassa ja 1 itsemurha-ajattelun lisääntyminen valmistelevine toimineen avoimen ketamiinin annon jälkeisenä iltana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: Sovellettavissa suomalaiseen järjestelmään.

Kommentti:

Ketamiini-infuusioita on annettu Suomessa psykiatrisissa sairaaloissa jo usean vuoden ajan, ja hoitomuoto on alkanut vakiintua osaksi psykiatrisen erikoissairaanhoidon toimintaa. Hoitomuodon käyttö on syytä rajata siihen perehtyneisiin psykiatrisiin sairaalayksiköihin, joissa on tarvittava anestesiologinen tuki. Keskeinen hoitoindikaatio on vaikeasta depressiosta kärsivän potilaan vakava itsetuhoisuus, erityisesti tilanteissa joissa nopeaa hoitovaikutusta pidetään tärkeänä akuutin itsemurhavaaran vuoksi ja muut hoitokeinot eivät ole tehonneet. Hoidosta ei ole osoitettu olevan hyötyä esimerkiksi epävakaaseen persoonallisuuteen liittyvässä itsetuhoisuudessa.

Ketamiinihoidon asemaa arvioitaessa on huomattava vasteen lyhytaikaisuus, haittavaikutukset infuusion aikana sekä epäselvyys siitä, missä määrin ja kuinka turvallisesti vasteaikaa voidaan toistuvalla annolla pidentää. Tähänastisten tutkimusten valossa hoitoa voidaan antaa alkuvaiheessa 2 kertaa viikossa, eikä tiheämpi annostelu todennäköisesti tuo lisähyötyä. Useain viikon toistuvasta annosteluista ei ole julkaistu satunnaistettuja kliinisiä kokeita. Hoitoa ei psykoottisia oireita lisäävän haittavaikutuksen vuoksi pidä antaa psykoottisesta depressiosta kärsiville potilaille.

Kirjallisuutta

  1. Wilkinson ST, Ballard ED, Bloch MH ym. The Effect of a Single Dose of Intravenous Ketamine on Suicidal Ideation: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2018;175:150-8 «PMID: 28969441»PubMed
  2. Bartoli F, Riboldi I, Crocamo C ym. Ketamine as a rapid-acting agent for suicidal ideation: A meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2017;77:232-6 «PMID: 28342764»PubMed
  3. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH ym. Ketamine for Rapid Reduction of Suicidal Thoughts in Major Depression: A Midazolam-Controlled Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2018;175:327-35 «PMID: 29202655»PubMed