De Silva ym. meta-analyysissä «de Silva VA, Suraweera C, Ratnatunga SS ym. Metfor...»1 tutkittiin metformiinin tehoa antipsykootteihin liittyvässä painonnousussa. Kirjallisuushaku tehtiin tietokannoista Cochrane, Medline ja Embase, ja tutkimusten julkaisuaika oli rajattu tammikuun 2000 ja joulukuu 2015 välille. Mukaan otettiin 12 RCT-tutkimusta (743 skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa potilasta). 4 tutkimuksista oli tehty Kiinassa, 1 Taiwanissa, 3 Venezuelassa, 2 Yhdysvalloissa, 1 Saudi-Arabiassa ja 1 Sri Lankassa. 5 tutkimuksessa potilaita hoidettiin tietyllä antipsykootilla (olantsapiini, risperidoni tai klotsapiini). Interventioryhmien koko oli 16–75 henkilöä. 2 tutkimuksessa oli mukana myös lapsia ja nuoria. 1 tutkimuksessa oli pelkästään naispotilaita, joilla oli amennorrea. 2 RCT:tä kesti 6 kuukautta, 2 tutkimusta 16 viikkoa ja loput 12–14 viikkoa. 5 tutkimuksessa oli potilaita, joiden paino oli noussut 7–10 % antipsykoottihoidon aloituksen jälkeen, ja 4 tutkimusta tehtiin ensipsykoosipotilaille. 4 RCT:ssä keskiarvo-BMI ennen hoitoa oli yli 25 kg/m2. Suurimmassa osassa tutkimuksia metformiinin päiväannos oli 1 000 mg. Kontrolliryhmät saivat lumetta.
Meta-analyysissä todettiin, että metformiinilla hoidetuilla potilaiden paino laski merkittävästi enemmän kuin lumella, keskimäärin -3,27 kg (95 % luottamusväli -4,66 – -1,89, Z = 4,64, p < 0,001) ja prosentuaalisesti -5,07 % (95 % luottamusväli -6,67 – -3,45, Z = 6,13, p < 0,001). Kirjoittajat toteavat, että yleisen käsityksen mukaan yli 5 % painonlasku on myös kliinisesti merkitsevä.
Metfoformiinihoidolla myös BMI laski tilastollisesti merkittävästi enemmän kuin lumella (-1,13 kg/m2; 95 % Iuottamusväli -1,61 – -0,66, Z = 4,65, p < 0,001). Alaryhmäanalyysin mukaan metformiinin teho oli parempi ensipsykoosipotilailla (-5,94 kg; 95 % Iuottamusväli -6,75 – -5,12) kuin pidempään sairastaneilla (-2,06 kg; 95 % Iuottamusväli -2,71 – -1,41). Kirjoittajat pohtivat, että tämä ero saattaisi johtua pidempään jatkuneen antipsykoottihoidon aiheuttamista metabolisista muutoksista.
Kiinalaisilla potilailla painonmuutos oli tutkimuksissa suurempi kuin muilla, joten kirjoittajat tekivät herkkyysanalyysin, jossa nämä tutkimukset jätettiin pois. Metformiini todettiin silti tehokkaammaksi kuin lume (Z = 4,67, p < 0,001). Parempi teho kiinalaisväestössä saattaisi kirjoittajien mukaan johtua geneettisistä eroista tai siitä, että tutkimukset oli tehty ensipsykoosipotilailla. Hoitoon liittyvistä haitoista tai keskeyttämismääristä kirjoittajat eivät olleet tehneet erillistä analyysia, mutta totesivat, että keskeyttämistä metformiiniryhmässä raportoitiin esim. huimauksesta, siedettävyydestä, pahoinvoinnista ja psykoosista johtuen. 1 RCT:ssä ripulia oli merkittävästi enemmän verrattuna lumeeseen. 3 RCT:ssä ei ollut voimakkaampien haittojen suhteen merkittävää eroa metformiinin ja lumeen välillä. Julkaisuharha pidettiin vähäisenä, mutta tutkimusten heterogeenisyyttä merkittävänä (I2 = 84 %).
Laajassa Vancampfort ym. meta-analyysien koosteessa «Vancampfort D, Firth J, Correll CU ym. The impact ...»2 tutkittiin mm. farmakologisten interventioiden vaikutusta skitsofreniakirjon häiriötä sairastavien fyysiseen terveyteen. Haku tehtiin tietokannoista Medline/Pubmed, PsycINFO, EMBASE ja Cochrane, ja mukaan otettiin ennen kesäkuuta 2018 julkaistut meta-analyysit. Mukana oli sekä sairaala- että avohoitopotilaita. Kontrolliryhmät saivat lumetta, tavanomaista psykiatrista lääkehoitoa tai ei ollenkaan hoitoa.
Farmakologisten interventioiden vaikutuksia painoon (kg) arvioi 14 meta-analyysia (82 RCT:tä, N = 4 691) ja painoindeksiin (BMI) 6 meta-analyysia (81 RCT:tä, N = 4 533). Näiden AMSTAR-pisteiden** keskiarvo oli molemmissa 8,1 ± 1,3 eli tutkimusten laatu oli hyvä. Julkaisuharhan riski oli osassa meta-analyyseissa.
Metformiinilla paino (kg) laski merkittävästi kontrolliryhmään verrattuna (SMD* -0,53; 95 % Iuottamusväli -0,69 – -0,38, p < 0,001, 29 RCT:tä, N = 1 279, I2 = 39,4 %, Q = 1,6, kohtalainen heterogeenisyys) mutta painoindeksiin (BMI) ei ollut merkittävää vaikutusta (SMD -0,41; 95 % Iuottamusväli -0,93 - 0,10, p = 0,10, 23 RCT:tä, N = 1 228, I2 = 90 %, Q = 20,0). Myös metformiini yhdessä elintapainterventioiden kanssa laski painoa (SMD -0,44; 95 % Iuottamusväli -0,69 – -0,19, p < 0,001, 3 RCT:tä, N = 122). Muiden lääkkeiden vaikutuksia oli arvioitu myös, ja metformiinin teho oli vähäisempi kuin esim. aripipratsolilla (SMD -0,73; 95 % Iuottamusväli -0,97 – -0,48, p < 0,001, 9 RCT:tä, N = 813, I2 = 68 %, Q = 6,2 eli suuri heterogeenisyys) ja topiramaatilla (SMD -0,72; 95 % Iuottamusväli -1,56 – -0,33, p < 0,001,15 RCT:tä, N = 783, I2 = 92,7 %, Q = 13,7 eli suuri heterogeenisyys). Muun muassa orlistaatilla ei todettu merkittävää vaikutusta painoon (SMD -0,21; 95 % Iuottamusväli -0,46 – -0,04, p = 0,09, yksi RCT, N = 63). Metformiinin teho painonlaskussa todettiin vähäisemmäksi kuin tietyillä elintapainterventioilla (esim. yksilöllinen elintapavalmennus SMD -0,98 ja liikuntainterventiot SMD -0,96).
Kirjoittajat totesivat, että metformiinin käyttöön voi liittyä haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia ja ripulia. Vaikutus BMI:hin jäi pieneksi mahdollisesti siksi, että tätä päätemuuttujaa arvioivia tutkimuksia oli vain vähän. Tulokset metformiinin osalta olivat heterogeenisiä. Lisätutkimuksia toivottiin suorasta farmakologisen ja ei-farmakologisen intervention vertailusta ja näiden yhdistämisestä.
Kommentit:
«de Silva VA, Suraweera C, Ratnatunga SS ym. Metfor...»1: Tutkimuksen soveltuvuus on huono, se ei sisältänyt tutkimuksia Euroopasta. Tutkimukset olivat kestoltaan korkeintaan 6 kuukautta, joten ei ole varmuutta metformiinin vaikutuksista pitemmällä aikavälillä. Tutkimuksissa pienet otoskoot. Suuri heterogeenisyys. Ei varmuutta, voiko tulokset yleistää kaikenpainoisille skitsofreniapotilaille, vain alle puolessa tutkimuksista keski-arvo BMI oli yli 25 kg/m2 eli suurin osa oli normaalipainoisia (huom. Aasiassa ylipainoksi katsotaan jo BMI yli 23 kg/m2).
«Vancampfort D, Firth J, Correll CU ym. The impact ...»2: Metformiinin hyödyt suhteessa haittoihin jäivät epävarmaksi. Ei annettu tietoa siitä, kuinka isoa osa osallistujista/tutkimuksista oli Euroopasta tai Pohjoismaista. Alaryhmäanalyyseja ei ollut, joten ei ole tietoa siitä, oliko esim. metformiinihoidon kestolla tai annoksella minkälainen vaikutus. Hoitomyöntyvyydestä tai keskeyttäneiden osuudesta ei myöskään annettu tietoa. Tutkimusten aloitusvaiheen keskiarvo-painoa tai -BMI:tä ei ollut ilmoitettu.
*SMD on vakioitujen keskiarvojen ero, standardized mean difference, jossa itseisarvoltaan 0,2 on pieni, 0,5 kohtuullinen ja 0,8 merkittävä ero hoitojen välillä.
** AMSTAR (A Measurement Tool to Assess Systematic Review) on metodologisen laadun mitta; täydet pisteet on 11, ja yli 8 pistettä kertoo hyvästä laadusta.