Siedätyshoidon immunologiset mekanismit
Lisätietoa aiheesta
Tuomas Virtanen
14.8.2019
- Allergian pistos- ja kielenalussiedätyshoitojen katsotaan vaikuttavan useilla samankaltaisilla
mekanismeilla allergista tulehdusta hillitsevästi.
- Siedätyshoito saa aikaan muutoksia allergian kannalta keskeisissä solupopulaatioissa,
kuten syöttösoluissa, basofiilisissä ja eosinofiilisissä granulosyyteissä, dendriittisoluissa
sekä allergeenispesifisissä B- ja T-lymfosyyteissä ja vasta-ainesynteesissä.
- Siedätyshoito indusoi regulatorisia T-soluja (lymfosyyttejä), jotka vaikuttavat muihin
solupopulaatioihin toleranssia edistävästi. Näiden Treg-solujen vaikutukset välittyvät
useilla eri mekanismeilla, muun muassa suppresiivisten sytokiinien interleukiini-10:n
(IL) ja transformoiva kasvutekijä -beetan (TGF) sekä inhibitoristen pintamolekyylien,
kuten T-lymfosyyttien sytotoksinen antigeeni -4:n (CTLA) ja PD-1:n (programmed cell
death protein) välityksellä. Tärkeitä indusoituvia Treg-populaatioita ovat perifeeriset
FOXP3-positiiviset (forkhead box P3) Treg-solut, FOXP3-negatiiviset IL-10:tä tuottavat
Tr1-Treg-solut ja IL-10:tä tuottavat FOXP3-positiiviset follikulaariset Treg-solut
(Tfr) «Noval Rivas M, Chatila TA. Regulatory T cells in a...»1, «Schulten V, Tripple V, Seumois G ym. Allergen-spec...»2. Treg-solujen funktiota tärkeämmäksi siedätyshoidossa on myös esitetty allergisen
vasteen keskeisten solujen, tyypin 2 auttaja -solujen (Th2), deleetiota «Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory...»3, ks. alla.
- Treg-solujen lisäksi siedätyshoito indusoi regulatorisia B-lymfosyyttejä (Breg). Niiden
vaikutukset välittynevät IL-10:n, inhibitoristen pintamolekyylien ja allergeenispesifisen
IgG4-tuoton kautta «Stanic B, van de Veen W, Wirz OF ym. IL-10-overexp...»4, «Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M ym. High-dose...»5.
- Siedätyshoidon seurauksena allergiassa keskeisten IL-4:ää erittävien Th2-solujen osuus
laskee, kun taas allergiaa estävien Th1/Tr1-solujen osuus nousee «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunot...»6. Tämä johtunee allergeenispesifisten Th2-solujen kuolemisesta (perifeerinen deleetio)
ja/tai anergiasta «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunot...»6, «Ryan JF, Hovde R, Glanville J ym. Successful immun...»7, «Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically...»8. Edelleen siedätyshoidon on havaittu laskevan spesifiselle IgE-tuotolle tärkeiden
T-solujen, tyypin 2 follikulaaristen Th-solujen (Tfh2), määrää «Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen...»9. Aiemmin siedätyshoidon päämekanismina pidettiin Th1-solujen indusoitumista (immunodeviaatio),
mutta kyse saattaakin mieluummin olla Th2-solujen deletoitumisesta ja solujen määräsuhteiden
muutoksesta «Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory...»3, «Guerra F, Carracedo J, Solana-Lara R ym. TH2 lymph...»10, «Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunoth...»11, kuten yllä on viitattu «Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunot...»6, «Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically...»8, «Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen...»9. Th1- ja Th2-vasteilla on kuitenkin toisiaan tasapainottavia ominaisuuksia «Romagnani S. Immunologic influences on allergy and...»12.
- Dendriittisolut esittelevät allergeenipeptidit auttaja-T-soluille. Siedätyshoito edistää
tolerogeenisten dendriittisolujen kehittymistä «Angelini F, Pacciani V, Corrente S ym. Dendritic c...»13, «Zimmer A, Bouley J, Le Mignon M ym. A regulatory d...»14. Kokeellisesti on todettu, että allergeenialtistus suun limakalvolla lisää Langerhansin
solujen migraatiota, voimistaa niiden IL-10:n ja TGF-beetan tuottoa ja hidastaa niiden
kypsymistä «Allam JP, Würtzen PA, Reinartz M ym. Phl p 5 resor...»15.
- Siedätyshoito estää tyypin 2 luontaisten lymfosyyttien (innate lymphoid cell type
2, ILC2) määrän kasvua siitepölykaudella «Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW ym. Seasonal...»16.
- Siedätyshoito heikentää syöttolujen ja basofiilien kykyä vapauttaa välittömän allergisen
reaktion välittäjäaineita jo pian hoidon aloittamisen jälkeen. Pistiäismyrkkyallergiassa
on todettu, että nopea kliininen toleranssi kehittyy muutamassa tunnissa pikasiedätyksen
aloittamisesta. Tämän on katsottu johtuvan immunosuppressiota välittävien tyypin 2
histamiinireseptoreiden (H2R) nopeasta ilmentymisestä basofiileissä «Novak N, Mete N, Bussmann C ym. Early suppression ...»17. Heinän siitepölyallergian pistossiedätyksen seurauksena on havaittu, että CD117/c-Kit-positiivisten
syöttösolujen «Nouri-Aria KT, Pilette C, Jacobson MR ym. IL-9 and...»18, basofiilien «Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen im...»19 ja eosinofiilien «Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen im...»19, «Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM ym. Grass poll...»20 määrien nousu estyy siitepölykaudella kohde-elimessä, nenän limakalvossa.
- Niin pistos- kuin kielenalussiedätyshoitokin saavat aikaan vasta-ainesynteesin. Siedätyshoito
aiheuttaa myös ohimenevän nousun seerumin allergeenispesifisessä IgE-tasossa. Hoidon
jatkuessa IgE-tason nousu luonnollisessa allergeenialtistuksessa kuitenkin estyy «Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS ym. IgE ant...»21. Tarttuessaan allergeeniin IgG-luokan vasta-aineet kykenevät estämään ("blokkaamaan")
allergeeni-IgE-kompleksien muodostumista ja siten basofiilien ja syöttösolujen aktivaatiota
«Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunoth...»11, «Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules....»22, «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherap...»23. Vastaavasti estyy IgE-välitteinen allergeenin esittely T-lymfosyyteille «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherap...»23, «van Neerven RJ, Wikborg T, Lund G ym. Blocking ant...»24. Erityisen merkityksellisenä siedätyshoidossa pidetään IgG4-luokan vasta-aineita
niiden anti-inflammatorisen luonteen ja voimakkaan kehittymisen vuoksi «Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules....»22, «Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherap...»23, «Jutel M, Jaeger L, Suck R ym. Allergen-specific im...»25. IgG-vasta-aineita on todettu myös paikallisesti nenäeritteessä «Reisinger J, Horak F, Pauli G ym. Allergen-specifi...»26.
Kirjallisuutta
- Noval Rivas M, Chatila TA. Regulatory T cells in allergic diseases. J Allergy Clin
Immunol 2016;138:639-652 «PMID: 27596705»PubMed
- Schulten V, Tripple V, Seumois G ym. Allergen-specific immunotherapy modulates the
balance of circulating Tfh and Tfr cells. J Allergy Clin Immunol 2018;141:775-777.e6
«PMID: 28506846»PubMed
- Bacher P, Scheffold A. Antigen-specific regulatory T-cell responses against aeroantigens
and their role in allergy. Mucosal Immunol 2018;11:1537-1550 «PMID: 29858582»PubMed
- Stanic B, van de Veen W, Wirz OF ym. IL-10-overexpressing B cells regulate innate
and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol 2015;135:771-80.e8 «PMID: 25240783»PubMed
- Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M ym. High-dose bee venom exposure induces similar
tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy
2017;72:407-415 «PMID: 27341567»PubMed
- Wambre E, DeLong JH, James EA ym. Specific immunotherapy modifies allergen-specific
CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol 2014;133:872-9.e7
«PMID: 24373351»PubMed
- Ryan JF, Hovde R, Glanville J ym. Successful immunotherapy induces previously unidentified
allergen-specific CD4+ T-cell subsets. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:E1286-95
«PMID: 26811452»PubMed
- Wambre E, Bajzik V, DeLong JH ym. A phenotypically and functionally distinct human
TH2 cell subpopulation is associated with allergic disorders. Sci Transl Med 2017;9:
«PMID: 28768806»PubMed
- Yao Y, Chen CL, Wang N ym. Correlation of allergen-specific T follicular helper cell
counts with specific IgE levels and efficacy of allergen immunotherapy. J Allergy
Clin Immunol 2018;142:321-4
- Guerra F, Carracedo J, Solana-Lara R ym. TH2 lymphocytes from atopic patients treated
with immunotherapy undergo rapid apoptosis after culture with specific allergens.
J Allergy Clin Immunol 2001;107:647-53 «PMID: 11295653»PubMed
- Möbs C, Ipsen H, Mayer L ym. Birch pollen immunotherapy results in long-term loss
of Bet v 1-specific TH2 responses, transient TR1 activation, and synthesis of IgE-blocking
antibodies. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1108-1116.e6 «PMID: 23021882»PubMed
- Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. J Allergy
Clin Immunol 2004;113:395-400 «PMID: 14758340»PubMed
- Angelini F, Pacciani V, Corrente S ym. Dendritic cells modification during sublingual
immunotherapy in children with allergic symptoms to house dust mites. World J Pediatr
2011;7:24-30 «PMID: 21191773»PubMed
- Zimmer A, Bouley J, Le Mignon M ym. A regulatory dendritic cell signature correlates
with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy
Clin Immunol 2012;129:1020-30 «PMID: 22464673»PubMed
- Allam JP, Würtzen PA, Reinartz M ym. Phl p 5 resorption in human oral mucosa leads
to dose-dependent and time-dependent allergen binding by oral mucosal Langerhans cells,
attenuates their maturation, and enhances their migratory and TGF-beta1 and IL-10-producing
properties. J Allergy Clin Immunol 2010;126:638-45.e1 «PMID: 20584546»PubMed
- Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW ym. Seasonal increases in peripheral innate
lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J
Allergy Clin Immunol 2014;134:1193-5.e4 «PMID: 25212194»PubMed
- Novak N, Mete N, Bussmann C ym. Early suppression of basophil activation during allergen-specific
immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1153-1158.e2
«PMID: 22698521»PubMed
- Nouri-Aria KT, Pilette C, Jacobson MR ym. IL-9 and c-Kit+ mast cells in allergic rhinitis
during seasonal allergen exposure: effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
2005;116:73-9 «PMID: 15990777»PubMed
- Wilson DR, Irani AM, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases
in basophils and eosinophils in the nasal epithelium. Clin Exp Allergy 2001;31:1705-13
«PMID: 11696046»PubMed
- Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM ym. Grass pollen immunotherapy: symptomatic improvement
correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa
during the pollen season. J Allergy Clin Immunol 2001;107:971-6 «PMID: 11398073»PubMed
- Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS ym. IgE antibody measurements in ragweed hay
fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin
Invest 1973;52:472-82 «PMID: 4119162»PubMed
- Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules. Immunology 2002;105:9-19 «PMID: 11849310»PubMed
- Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2004;4:313-8 «PMID: 15238798»PubMed
- van Neerven RJ, Wikborg T, Lund G ym. Blocking antibodies induced by specific allergy
vaccination prevent the activation of CD4+ T cells by inhibiting serum-IgE-facilitated
allergen presentation. J Immunol 1999;163:2944-52 «PMID: 10453043»PubMed
- Jutel M, Jaeger L, Suck R ym. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass
pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005;116:608-13 «PMID: 16159631»PubMed
- Reisinger J, Horak F, Pauli G ym. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by
vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal
allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol 2005;116:347-54 «PMID: 16083789»PubMed
Artikkelin tunnus: nix00076
© 2022 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim