Takaisin Tulosta

Syöpä- ja lymfoomariski kalsineuriinin estäjien paikallisen käytön yhteydessä

Lisätietoa aiheesta
Johanna Mandelin
30.5.2023

Nykytiedon perusteella ei ole voitu osoittaa paikallisten kalsineuriinin estäjien käytön lisäävän syöpäriskiä merkittävästi. Pitkäaikaistutkimusnäyttöä odotetaan varmistamaan asia.

Paikallisesti käytettäville kalsineuriinin estäjille asetettiin Yhdysvalloissa vuonna 2005 niin sanottu black box -varoitus. Yhdysvalloissa FDA (the United States Food and Drug Administration) voi liittää tämän varoituksen lääkkeisiin, joiden arvellaan voivan aiheuttaa vakavaa haittaa suhteessa lääkkeestä saatavaan hyötyyn. Takrolimuusivoiteiden ja pimekrolimuusiemulsiovoiteiden käyttö oli 2000-luvun alkupuolella lisääntynyt Yhdysvalloissa voimakkaasti. Perustuen kokemuksiin sisäisestä takrolimuusin käytöstä elinsiirrepotilailla, yksittäisiin raportteihin kalsineuriinin estäjien käyttäjien syövistä sekä eläintöihin arveltiin kalsineuriinin estäjien mahdollisesti lisäävän lymfooman ja ihosyöpien riskiä. Varoitus annettiin ilman selvää näyttöä syöpäriskistä. Vastaava varoitus annettiin myöhemmin Euroopassa EMEA:n (the European Medicines Agency) toimesta «Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical c...»1, «Ring J, Möhrenschlager M, Henkel V. The US FDA 'bl...»2, «Siegfried EC, Jaworski JC, Hebert AA. Topical calc...»3.

Lymfoomat ovat harvinainen tautiryhmä. Suomen syöpärekisterin tietojen mukaan Suomessa diagnosoitiin vuonna 2020 ihon T-solulymfoomia yhteensä 49 tapausta ja Hodgkinin lymfoomaa 170 tapausta.

Yksittäisiä kalsineuriinin estäjien käyttäjillä raportoituja lymfoomatapauksia saattaa osin selittää se, että lymfooma on alun perin diagnosoitu väärin atooppiseksi ekseemaksi. Useiden muiden atooppisen ekseeman hoitojen, kuten sisäisten kortikosteroidien ja siklosporiinin sekä psoraleenin ja UVA-yhdistelmähoidon, tiedetään lisäävään syöpäriskiä.

Kalsineuriinin estäjien yhteydestä syöpä- ja lymfoomariskiin on julkaistu lukuisia tutkimuksia ja systemaattisia katsauksia, joissa syöpäriski ei ole varmentunut. Tulokset ovat osin ristiriitaisia. Tutkimuksiin liittyy harhan riskejä. Näitä ovat muun muassa se, että atooppisen ekseeman vaikeusastetta ei ole huomioitu, lyhyt seuranta-aika ja suuri pois pudonneiden määrä. Lisäksi T-solulymfoomia on voitu virheellisesti diagnosoida atooppiseksi ekseemaksi ja hoitaa paikallisilla kalsineuriinin estäjillä. Alla on esitelty systemaattisten katsausten tuloksia ja joitakin kohorttitutkimuksia.

Legendren ym. julkaisemassa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa haettiin 1/1980–2/2014 julkaistuja alkuperäistutkimuksia, joissa tutkittiin lymfoomariskiä atooppista ekseemaa sairastavilla potilailla «Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J ym. R...»4. Haku tehtiin Cochrane-, PubMed- ja Scopus-tietokannoista sekä tarkastelemalla valittujen julkaisujen kirjallisuusviitteitä. Sisäänottokriteerit täytti 23 tutkimusta, joista 5 oli kohortti- ja 18 tapaus-verrokkitutkimuksia.

Neljän kohorttitutkimuksen perusteella atooppinen ekseema suurentaa lymfooman vaaraa (RR 1,43; 95 % luottamusväli 1,12–1,81). Tutkimukset olivat keskenään hyvin vaihtelevia, ja verrokkeina oli joko väestöotos, henkilöitä, joilla ei ollut atooppista ekseemaa, joilla oli hoitamaton ihottuma tai jotka sairastivat verenpainetautia. Seuranta-aika oli kolmessa rekisteritutkimuksessa 1,3–6,8 vuotta. Neljännessä seurantatutkimuksessa seuranta-ajan mediaani oli miehillä 23 ja naisilla 27 vuotta. Tapaus-verrokkitutkimusten (n = 18) meta-analyysissa ei todettu lisääntynyttä lymfoomariskiä atooppista ekseemaa sairastavilla potilailla (OR 1,18; 95 % luottamusväli 0,94–1,47).

Kolmessa tutkimuksessa selvitettiin atooppisen ekseeman vaikeusasteen vaikutusta lymfoomariskiin. Kaikissa tutkimuksissa todettiin merkitsevä yhteys lymfooman ja atooppisen ekseeman vaikeusasteen välillä. Kahdessa tapaus-verrokkitutkimuksessa korjattu lymfooman OR vaikeassa atooppisessa ekseemassa oli 2,4 (95 % luottamusväli 1,5–3,8) ja 3,72 (95 % luottamusväli 1,40–9,87). Kohorttitutkimuksessa lymfooman RR vaikeaa atooppista ekseemaa sairastavilla oli 1,95 (95 % luottamusväli 1,15–3,12) verenpainetautia sairastaviin potilaisiin verrattuna.

Kahdessa kohortti- ja kahdessa tapaus-verrokkitutkimuksessa selvitettiin paikallisten kalsineuriinin estäjien merkitystä lymfoomariskiin atooppista ekseemaa sairastavilla potilailla. Meta-analyysissä takrolimuusivoiteen käyttöön liittyvä lymfoomariskin OR tapaus-verrokkitutkimuksissa oli 1,04 (95 % luottamusväli 0,54–2,02, I2 = 0 %, P = 0,68) ja RR kohorttitutkimuksissa 3,13 (95 % luottamusväli 0,67–14,57, I2 82 %, P = 0,02). Vastaavassa meta-analyysissa pimekrolimuusiemulsiovoiteen käyttöön liittyen OR tapaus-verrokkitutkimuksissa oli 0,85 (95 % luottamusväli 0,47–1,55) ja RR kohorttitutkimuksissa 1,58 (95 % luottamusväli 0,83–3,00, I2 0 %, P = 0,88). Kohortti- tai tapaus-verrokkitutkimusten meta-analyyseissä ei todettu merkittävästi lisääntynyttä lymfoomariskiä takrolimuusilla tai pimekrolimuusilla hoidetuilla potilailla.

Meta-analyysiin «Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J ym. R...»4 sisällytetyssä Huin ym. kohorttitutkimuksessa «Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exp...»5 paikallisilla kalsineuriinin estäjillä hoidetuilla ilmeni lisääntynyt riski T-solulymfoomaan. Erikseen tarkasteltuna lymfoomariski takrolimuusilla hoidetuilla oli suurentunut (RR 6,56; 95 % luottamusväli 3,03–14,19), kun taas pimekrolimuusilla hoidetuilla riski ei ollut tilastollisesti merkitsevästi suurentunut (RR 2,32; 95 % luottamusväli 0,89–6,07) verrattuna potilaisiin, joita ei hoidettu paikallisilla kalsineuriinin estäjillä. Tutkimuksen tulokset perustuivat 12 lymfoomatapaukseen yli 950 000:n atooppista ekseemaa sairastavan potilaan joukosta. Seuranta-aika oli takrolimuusilla hoidetuilla 1,4 vuotta ja pimekrolimuusilla hoidetuilla 1,7 vuotta. Kumulaatiivinen käytetty (mediaani) määrä 0,1-prosenttista takrolimuusivoidetta oli T-solulymfoomaan sairastuneilla potilailla pieni, 75 g, verrattuna 60 g:aan potilailla, joilla ei todettu T-solulymfoomaa. Koska potilaiden altistuminen takrolimuusivoiteelle oli näin vähäistä, kausaalista yhteyttä pidettiin meta-analyysissa epätodennäköisenä. Seuranta-aika oli lyhyt. Pidettiin myös mahdollisena, että T-soluiholymfoomaa oli virheellisesti diagnosoitu ja hoidettu atooppisena ekseemana.

Yhteenvetona katsauksessa todettiin, että vaikeaan atooppiseen ekseemaan liittyy kohtalaisesti suurentunut lymfoomariski. Paikallisten kalsineuriinin estäjien käyttö ei vaikuttanut lisäävän kokonaisriskiä merkittävästi. Katsauksessa etenkin tapaus-verrokkitutkimukset olivat heterogeenisia, mikä vaikeutti varmojen loppupäätelmien tekemistä. Lisäksi tutkimukset perustuivat rekisterien ja diagnoosikoodien käyttöön, mikä lisää virheriskiä. Meta-analyysissa ei voitu huomioida mahdollisten immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä.

Vuonna 2021 julkaistussa Lamin ym. systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Lam M, Zhu JW, Tadrous M ym. Association Between T...»6 selvitettiin paikallisten kalsineuriinin estäjien (takrolimuusi ja pimekrolimuusi) käytön yhteyttä syöpäriskiin, mukaan lukien lymfooma, ihon keratinosyyttiperäisiin syöpiin ja melanoomaan. Tutkimuspopulaatiota ei rajattu tiettyyn sairauteen (esim. atooppiseen ekseemaan), ikään tai sukupuoleen. Tutkimukset sisällytettiin meta-analyysiin, mikäli niissä ilmoitettiin arvioitu syövän ilmaantumisen vaara kalsineuriinin estäjillä hoidetuilla verrattuna verrokkiryhmään (paikallisella kortikosteroidilla hoidetut tai hoitamattomat). Katsaukseen haettiin hyvätasoisia havaintotutkimuksia MEDLINE-, Ovid- ja Web of science -tietokannoista niiden perustamisesta elokuuhun 2020 saakka. Sisäänottokriteerit täytti 8 kohortti- ja 3 tapaus-verrokkitutkimusta. Neljässä tutkimuksessa oli mukana paikalliskortikosteroidi-verrokkiryhmä.

Kohorttitutkimuksissa paikallisilla kalsineuriinin estäjillä hoidettuja potilaita oli yhteensä 408 366, joista naisia oli 55,1 % ja joiden iän keskiarvo oli 17,1 vuotta. Tapaus-verrokkitutkimuksissa oli yhteensä 3 898 syöpää sairastavaa potilasta ja 14 026 verrokkia. Keskimääräinen seuranta-aika oli 1,5–10 vuotta.

Tutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä riskiä paikallisten kalsineuriinin estäjien käytön ja minkä tahansa syövän välillä hoitamattomiin verrokkeihin verrattuna (RR 1,03; 95 % luottamusväli 0,92–1,16). Paikallisilla kalsineuriinin estäjillä hoidetuilla oli suurentunut lymfoomariski verrattuna sekä hoitamattomiin (RR 1,86; 95 % luottamusväli 1,39–2,49) että paikalliskortikosteroidilla hoidettuihin verrokkeihin (RR 1,35; 95 % luottamusväli 1,13–1,61). NNH (number needed to harm) oli lapsille 200 000 ja aikuisille lähes 30 000. Suurentunutta ihosyöpäriskiä (melanooma ja ihon keratinosyyttiperäiset syövät) ei todettu paikallisilla kalsineuriinin estäjillä hoidetuilla verrattuna paikalliskortikosteroideilla hoidettuihin tai hoitamattomiin verrokkeihin.

Tutkimus ei rajoittunut atooppiseen ekseemaan eikä huomioinut atooppisen ekseeman vaikeusastetta. Vaikeaan atooppiseen ekseemaan liittyy suurentunut iholymfoomariski. Lisäksi varhaisvaiheen lymfoomia, myös T-solulymfoomia, on voitu virheellisesti diagnosoida atooppiseksi ekseemaksi ja hoitaa paikallisilla kalsineuriinin estäjillä.

Vuonna 2018 julkaistussa JOELLE-tutkimuksessa tarkasteltiin paikallisten kalsineuriinin estäjien pitkäaikaishaittavaikutuksia «Castellsague J, Kuiper JG, Pottegård A ym. A cohor...»7. Kyseessä oli monikeskuskohorttitutkimus, jossa hyödynnettiin Alankomaiden, Tanskan, Ruotsin ja Ison-Britannian terveystietokantoja. Tutkimukseen sisällytettiin lapset (< 18-vuotiaat) ja aikuiset, jotka vuosina 2002–2011 aloittivat takrolimuusi- tai pimekrolimuusipaikallishoidon tai joita hoidettiin keskivahvalla, vahvalla tai erittäin vahvalla kortikosteroidivoiteella. Kortikosteroidivoiteella hoidetuilta edellytettiin myös atooppisen ekseeman diagnoosia. Kohortin muodostivat 19 948 lasta ja 66 127 aikuista, jotka aloittivat takrolimuusivoidehoidon, 23 840 lasta ja 37 417 aikuista, jotka aloittivat pimekrolimuusiemulsiovoidehoidon, 584 121 kortikosteroidivoiteiden käyttäjää ja 257 074 henkilöä, jotka eivät käyttäneet mitään edellä mainituista paikallishoidoista. Seuranta-ajan mediaani kalsineuriinin estäjillä hoidetuilla oli lapsilla 2,2–6,5 vuotta ja aikuisilla 2,2–5,6 vuotta.

Takrolimuusivoiteella hoidetuilla lapsilla ei todettu lainkaan melanoomaa tai ei-melanoottisia ihosyöpiä, mutta yhteensä viisi lymfoomaa. Lymfoomaa ilmeni enemmän (corrected incidence rate ratio IRRc 3,74; 95 % luottamusväli 1,00–14,1) verrattuna kortikosteroidivoiteella hoidettuihin. Pimekrolimuusilla hoidetuilla lapsilla ei todettu lainkaan melanoomaa, yhdellä todettiin ei-melanoottinen ihosyöpä ja kolmella lymfooma. Riski sairastua lymfoomaan ei ollut suurentunut kortikosteroidivoiteella hoidettuihin lapsiin verrattuna (IRRc 1,07; 95 % luottamusväli 0,25–4,60).

Paikallisella takrolimuusilla tai pimekrolimuusilla hoidetuilla aikuisilla esiintyi enemmän ihon T-solulymfoomaa kuin kortikosteroidivoiteella hoidetuilla (takrolimuusilla IRRc 1,76; 95 % luottamusväli 0,81–3,79 ja pimekrolimuusilla IRRc 1,31; 95 % luottamusväli 0,33–5,14). Ihon T-solulymfoomariski oli myös suurempi kortikosteridivoiteella hoidetuilla aikuisilla verrattuna hoitamattomiin verrokkeihin (IRRc 10,66; 95 % luottamusväli 2,6–44).

Koska lymfoomatapauksia sekä lapsilla että aikuisilla esiintyi vähän, on mahdollinen lisääntynyt riski yksittäiselle potilaalle hyvin pieni. Mahdollista harhaa voi aiheuttaa se, että atooppinen ekseema ja erityisesti vaikea ekseema itsessään ovat lymfooman riskitekijöitä. Vaikeampaa ekseemaa hoidetaan myös useammin paikallisilla kalsineuriinin estäjillä, varsinkin takrolimuusivoiteella, ja vaikeaa tautia sairastavat potilaat ovat yleensä tiheämmässä seurannassa. Etenkin ihon T-solulymfoomaa voidaan virheellisesti hoitaa atooppisena ekseemana jopa vuosien ajan, joten myös käänteinen syy-yhteys on mahdollinen harhan aiheuttaja.

Edellä mainittua «Castellsague J, Kuiper JG, Pottegård A ym. A cohor...»7 JOELLE-tutkimusta jatkettiin seuranta-ajan pidentämiseksi «Arana A, Pottegård A, Kuiper JG ym. Long-Term Risk...»8. Seurantaan sisällytettiin 126 908 aikuista ja 32 605 lasta, jotka olivat aloittaneet takrolimuusihoidon vuosina 2002–2017. Verrokkiryhmänä oli 452 996 aikuista ja 117 592 lasta, joita hoidettiin keskivahvoilla, vahvoilla tai erittäin vahvoilla kortikosteroidivoiteilla. Pimekrolimuusihoidon aloittaneita oli 61 841 aikuista ja 27 961 lasta, ja näiden kortikosteroidiverrokkiryhmänä oli 244 572 aikuista ja 111 024 lasta.

Seuranta-aika oli vähintään 10 vuotta 19 %:lla aikuisista ja 32 %:lla lapsista. Seuranta-ajan mediaani oli takrolimuusivoiteella 5,0 vuotta aikuisilla ja 5,7 vuotta lapsilla sekä pimekrolimuusiemulsiovoiteella 6,5 vuotta aikuisilla ja 8,9 vuotta lapsilla.

Takrolimuusivoiteella hoidetuilla aikuisilla ei todettu suurentunutta melanooma-, non-Hodgkin lymfooma- (lukuun ottamatta ihon T-solulymfoomaa) tai Hodgkinin lymfooma -riskiä verrattuna kortikosteroidivoidetta käyttäneisiin. Sen sijaan ihon T-solulymfooman riski oli suurentunut (IRR 1,80; 95 % luottamusväli 1,25–2,58). Lisäksi havaittiin annos-vastesuhde.

Pimekrolimuusiemulsiovoiteella hoidetuilla aikuisilla todettiin suurentunut melanoomariski (IRR 1,21; 95 % luottamusväli 1,03–1,41) ja suurentunut ei-melanoottisten ihosyöpien riski (IRR 1,28; 95 % luottamusväli 1,20–1,35). Havaittiin annos-vastesuhde.

Tutkimuksessa lapsipotilaita oli enemmän kuin missään aiemmassa tutkimuksessa, mutta tulokset jäivät epäselviksi vähäisien tapahtumamäärien takia. Takrolimuusivoiteella hoidetuilla IRR oli suurentunut kaikissa lymfoomissa pienillä kumulatiivisilla annoksilla. Samat tekijät kuin ensimmäisessä JOELLE-tutkimuksessa «Castellsague J, Kuiper JG, Pottegård A ym. A cohor...»7 voivat aiheuttaa harhaa. Tämä pätee sekä takrolimuusivoiteella hoidettujen aikuispotilaiden ihon T-solulymfoomariskiin että lapsipotilaiden lymfoomariskiin. Pimekrolimuusiemulsiovoiteella hoidetuilla aikuispotilailla tyvisolusyöpiä oli yli kolmikertaisesti verrattuna okasolusyöpiin, minkä vuoksi on epätodennäköistä, että systeeminen immunosuppressio olisi löydösten taustalla.

Paller ym. tutkivat syöpäriskiä takrolimuusivoidetta käyttäneillä atooppista ekseemaa sairastavilla lapsilla «Paller AS, Fölster-Holst R, Chen SC ym. No evidenc...»9. Kyseessä oli 10 vuoden prospektiivinen monikeskustutkimus, johon rekrytoitiin alle 16-vuotiaita lapsia, jotka olivat käyttäneet takrolimuusivoidetta vähintään 6 viikon ajan ennen tutkimuksen alkamista. Tutkimuksen aikana ei rajoitettu hoitoja eikä takrolimuusivoiteen käyttöä seurattu tutkimuksen alun jälkeen. Potilaille tehtiin kliininen tutkimus tutkimuksen alussa ja sen jälkeen vuosittain, minkä lisäksi potilasta tai vanhempia haastateltiin kahdesti vuodessa.

Tutkimukseen rekrytoitiin vuosina 2005–2012 8 071 potilasta Pohjois-Amerikasta ja Länsi-Euroopasta. Tietoja potilaista kerättiin tammikuuhun 2019 saakka ja 7 954 potilaan tiedot sisällytettiin analyysiin. Tutkimuksessa oli mukana seuranta-ajan lopussa vain 2 125 (26,7 %) potilasta. Ensisijaisena päätemuuttujana oli standard incidence ratio (SIR) eli todettujen tapausten suhde verrattuna oletettujen tapausten määrään minkä tahansa maligniteetin suhteen.

Seuranta-ajan mediaani oli 6,4 vuotta. Noin puolet potilaista oli tyttöjä, iän keskiarvo oli 7,1 vuotta, ja 50 %:lla oli keskivaikea tai vaikea atooppinen ekseema. Vain 6 tutkimuspotilaalla todettiin syöpä, joista 1 oli ihosyöpä (spitzoidi melanooma) ja 5 muita syöpiä (krooninen myelooinen leukemia, alveolaarinen rabdomyosarkooma, umpilisäkkeen karsinoidituumori, selkärangan tuumori ja maligni paragangliooma). Syöpien määrä ei ollut suurentunut verrokkeihin verrattuna, SIR 1,01 (95 % luottamusväli 0,37–2,20).

Tutkimuksessa ei ollut riittävästi voimaa yksittäisten syöpätyyppien tutkimiseen ja sen vuoksi ensisijaisena päätemuuttujana oli kaikkien syöpien ilmaantuvuus. Valikoitumisharha on mahdollinen, ja lisäksi tutkimuksesta pois pudonneiden osuus on erittäin suuri.

Cochrane-katsauksessa «Cury Martins J, Martins C, Aoki V ym. Topical tacr...»10 kirjoittajat ottavat läpikäydyn kirjallisuuden perusteella kantaa, etteivät kalsineuriinin estäjät paikallisesti käytettynä lisää pahanlaatuisten kasvaimien riskiä. Katsauksen 20 tutkimuksen 5 885 potilaalla ei todettu yhtään lymfoomaa. Tapauksia todettiin ainoastaan tapausselostuksissa, kohortti- ja tapausverrokkitutkimuksissa. Useassa näistä tutkimuksista arvioitiin vaikean atooppisen ekseeman sinänsä lisäävän lymfoomariskiä.

Kirjallisuutta

  1. Thaçi D, Salgo R. Malignancy concerns of topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis: facts and controversies. Clin Dermatol 2010;28:52-6 «PMID: 20082951»PubMed
  2. Ring J, Möhrenschlager M, Henkel V. The US FDA 'black box' warning for topical calcineurin inhibitors: an ongoing controversy. Drug Saf 2008;31:185-98 «PMID: 18302444»PubMed
  3. Siegfried EC, Jaworski JC, Hebert AA. Topical calcineurin inhibitors and lymphoma risk: evidence update with implications for daily practice. Am J Clin Dermatol 2013;14:163-78 «PMID: 23703374»PubMed
  4. Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J ym. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2015;72:992-1002 «PMID: 25840730»PubMed
  5. Hui RL, Lide W, Chan J ym. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009;43:1956-63 «PMID: 19903860»PubMed
  6. Lam M, Zhu JW, Tadrous M ym. Association Between Topical Calcineurin Inhibitor Use and Risk of Cancer, Including Lymphoma, Keratinocyte Carcinoma, and Melanoma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol 2021;157:549-558 «PMID: 33787818»PubMed
  7. Castellsague J, Kuiper JG, Pottegård A ym. A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation - JOELLE study). Clin Epidemiol 2018;10:299-310 «PMID: 29559812»PubMed
  8. Arana A, Pottegård A, Kuiper JG ym. Long-Term Risk of Skin Cancer and Lymphoma in Users of Topical Tacrolimus and Pimecrolimus: Final Results from the Extension of the Cohort Study Protopic Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation (JOELLE). Clin Epidemiol 2021;13:1141-1153 «PMID: 35002327»PubMed
  9. Paller AS, Fölster-Holst R, Chen SC ym. No evidence of increased cancer incidence in children using topical tacrolimus for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2020;83:375-381 «PMID: 32246968»PubMed
  10. Cury Martins J, Martins C, Aoki V ym. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015:CD009864 «PMID: 26132597»PubMed