Litium
Litiumlääkityksen turvallinen käyttö edellyttää aina litiumin seerumipitoisuuksien mittaamista oikean annoksen määrittämiseksi. Annoksen ja pitoisuuden suhde on hyvin yksilöllinen. Litiumin terapeuttinen leveys (terapeuttisen ja toksisen annoksen välinen ero) on suhteellisen pieni. Sama annos voi aiheuttaa toiselle henkilölle tehottoman matalan ja toiselle toksisen pitoisuuden, eikä oikeaa annosta ole mahdollista arvioida luotettavasti muuten kuin pitoisuusmittauksin.
Litiumin tavoitepitoisuus mania- tai masennusvaiheessa on 0,8–1,2 mmol/l ja ylläpitovaiheessa tätä matalampi 0,6–0,8 mmol/l. Annosmuutosten jälkeen litiumpitoisuus (S-Li) tulisi aina määrittää noin 1 viikon kuluttua annosmuutoksesta.
Litiumin eliminaatio ei ole tasaista, vaan se vaihtelee vuorokauden aikana. Kun siirrytään annosteluun kaksi kertaa vuorokaudessa aiemman kerran vuorokaudessa tapahtuneen annosteluun sijaan kokonaisvuorokausiannoksen pysyessä samana, litiumpitoisuuden (12 tuntia edellisestä annoksesta) voisi olettaa nousevan noin 25 %. Asiaan liittyvä tutkimustieto on kuitenkin hämmästyttävän vähäistä ja laadultaan heikkoa. Sen perusteella 1 tai 2 kertaa vuorokaudessa annostelun vaikutus 12 tunnin pitoisuuteen olisi yleisesti tätä vähäisempi tai jopa olematon.
Litiumpitoisuus tulisi määrittää tilanteissa, joissa potilaalle ilmaantuu litiumtoksisuuteen sopivia oireita, esimerkiksi väsymys, pahoinvointi, sekavuus, tasapainohäiriö, vapina, lihasnykäykset tai sydämen rytmihäiriö. Pitoisuus voi muuttua merkittävästi tilanteissa, joissa neste- tai elektrolyyttitasapaino (erityisesti P-Na) muuttuu merkittävästi (huomioi myös akuuttihoito ja leikkaukset). Hyponatremiassa munuaiset pyrkivät retentoimaan natriumin ohella myös litiumia, jolloin litiumpitoisuus nousee. Hypernatremiatilanteessa litiumpitoisuus käyttäytyy päinvastoin.
Pitoisuudet, jotka nousevat yli 1,5 mmol/l, ovat toksisia (osalla jo tätä pienemmät pitoisuudet). Pitoisuus yli 2,5 mmol/l merkitsee vakavaa myrkytystä, ja pitoisuudet yli 3 mmol/l ovat hengenvaarallisia. Litiumin puoliintumisaika on tavallisesti 14–30 tuntia, mutta se voi olla iäkkäillä tätä pidempi. Potilaan ikääntyessä pitkäaikaisen litiumhoidon annosta voi olla tästä syystä tarpeen laskea.
Litium on alkuaine, joka poistuu elimistöstä sellaisenaan munuaisten kautta virtsaan erittymällä. Sen pitoisuus voi nousta merkittävästi sellaisten lääkkeiden käytön yhteydessä, jotka vaikuttavat litiumin erittymiseen munuaisissa. Tällaisia lääkkeitä ovat tulehduskipulääkkeet, suoladiureetit ja ACE-estäjät. Näiden yhteisvaikutusten voimakkuus on hyvin yksilöllinen, olemattomasta aina litiumpitoisuuden moninkertaistumiseen asti. Kofeiini (esim. runsas kahvin juonti) voi puolestaan lisätä litiumin eritystä ja siten laskea pitoisuutta.
Litiumpitoisuusmittausten periaatteet
Litiumpitoisuuden (S-litium) seuranta on välttämätöntä oikean annoksen määrittelyssä. Litiumia ei pidä määrätä potilaille, jotka kieltäytyvät tarpeellisista pitoisuusmittauksista.
S-litium tulee määrittää
Valproaatti
Valproaatin yhteydessä tulee käyttää pitoisuusmittauksia tehokkaan ja turvallisen valproaattiannoksen määrittämisessä. Tämä korostuu varsinkin, jos hoidon teho on puutteellinen, potilaalla on merkittäviä haittavaikutuksia tai annos on poikkeuksellisen pieni tai suuri. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidon yhteydessä käytetään tavoitepitoisuuksia 450–900 µmol/l manian tai sekamuotoisen jakson hoidon ja ylläpitovaiheen aikana.
Depressiojaksoa hoidettaessa tavoitepitoisuusalue on 450–600 µmol/l. Tilanteissa, joissa potilaalla on huomattava hypoalbuminemia, valproaatin kokonaispitoisuus (S-Valpr) voi laskea vaikka albumiiniin sitoutumattoman vapaan valproaatin pitoisuus ei laskekaan, mikä tulee huomioida pitoisuutta tulkitessa. Tarvittaessa mitataan vapaan valproaatin pitoisuus (S-Valpr-V; viitearvot 30–60 µmol/l) kokonaispitoisuuden sijaan.
Valproaatti inhiboi metaboliaentsyymeistä UDP-glukuronosyltransferaasin aktiivisuutta, minkä vuoksi samanaikaisesti käytetyn lamotrigiinin annosta on tarpeen muuttaa lamotrigiinivalmisteiden valmisteyhteenvedon ohjeiden mukaisesti.
Seerumin valproaattipitoisuuden määritystä suositellaan osana pitkäaikaisen valproaattilääkityksen turvallisen hoitoannoksen määrittämistä. Tällöin mitataan S-Valpr 2 kertaa vähintään viikon välein. Pitoisuusmittaukset ajoitetaan siten, että annoksen muutoksesta on kulunut noin viikko tai enemmän, jolloin pitoisuus on vakiintunut. Tämän jälkeen pitoisuuden mittaukset tehdään kliinisen harkinnan mukaan. Jos lääkkeen teho ja siedettävyys ovat hyvät, ei rutiininomainen lääkepitoisuuden seuranta ole tarpeen.
Lamotrigiini
Lamotrigiinille ei ole olemassa selviä tavoitepitoisuuksia, kun sitä käytetään mielialan tasaajana. Epilepsian hoidossa käytössä olevat pitoisuusrajat ovat nekin siinä indikaatiossa vain suuntaa antavia. Pitoisuuden ylittäessä tason 40 µmol/l (10 mg/l) haittavaikutusten riski kasvaa.
Lamotrigiinin seerumipitoisuus suhteessa annokseen on hyvin vaihteleva eri yksilöiden välillä. Lisäksi lamotrigiinipitoisuus voi muuttua merkittävästi sellaisten lääkkeiden kanssa käytettäessä, jotka vaikuttavat sen pääasiallisen metaboliaentsyymin UDP-glukuronosyltransferaasin aktiivisuuteen joko estämällä (valproaatti) tai induktion vuoksi lisäämällä (karbamatsepiini, ehkäisypillerit) sen aktiivisuutta. Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö tulee aina huomioida lamotrigiinin annostelussa.
Lamotrigiinivalmisteiden valmisteyhteenvedoissa on yksityiskohtaiset ohjeet siitä, miten annosta on muutettava, jos potilaalla on samanaikainen valproaatti- tai karbamatsepiinilääkitys tai jos samanaikainen valproaatti- tai karbamatsepiinilääkitys lopetetaan.
Ehkäisyvalmisteet:
Karbamatsepiini
Karbamatsepiinia käytettäessä tulisi hyödyntää pitoisuusmittauksia. Saman annoksen tuottama pitoisuus vaihtelee merkittävästi eri yksilöiden välillä. Mielialaa tasaavana lääkityksenä käytettäessä karbamatsepiinin terapeuttinen pitoisuusalue on sama kuin epilepsian hoidon tavoitepitoisuus 20–40 µmol/l.
Karbamatsepiinin farmakokinetiikka on epälineaarinen johtuen sen omaa metaboliansa indusoivasta vaikutuksesta. Tämä autoinduktio saavuttaa lopullisen tasonsa noin 3 viikossa. Autoinduktio voi pienentää karbamatsepiinin pitoisuutta metabolian kiihtymisen kautta. Metaboliaentsyymejä indusoivan vaikutuksen vuoksi karbamatsepiini voi pienentää merkittävästi monien muidenkin samanaikaisesti käytössä olevien lääkkeiden pitoisuuksia (muun muassa e-pillerit voivat menettää tehonsa). Karbamatsepiinin vaikutukset selittyvät osin farmakologisesti aktiivisesta, mutta kanta-ainetta toksisemmasta karbamatsepiini-10,11-epoksidi-metaboliitista, jota syntyy CYP3A4-entsyymin metaboloidessa karbamatsepiinia.
Karbamatsepiini voi lamata luuytimen toimintaa, minkä vuoksi sitä ei pidä käyttää yhdessä sellaisten muiden lääkkeiden kanssa, joilla tyypillisesti voi olla luuytimen toimintaa lamaavia vaikutuksia (esim. klotsapiini). Karbamatsepiini voi aiheuttaa hyponatremiaa antidiureettisen hormonin erityksen kiihtymisen vuoksi, mikä muun ohella voi nostaa samanaikaisesti käytetyn litiumin pitoisuutta.
Seerumin karbamatsepiinipitoisuuden määritystä suositellaan osana pitkäaikaisen karbamatsepiinilääkityksen turvallisen hoitoannoksen määrittämistä. Tuolloin mitataan S-Karba niin, että vakiintunut pitoisuus on todennettu 2 mittauksella. Tässä on huomioitava, että karbamatsepiinihoitoa aloitettaessa pitoisuus vakiintuu vasta 3–5 viikon aikana. Tämä johtuu karbamatsepiinin omaa metaboliaansa (CYP3A4) indusoivasta vaikutuksesta, joka kehittyy täyteen mittaansa ensimmäisten viikkojen aikana. Tämän jälkeen, induktion jo synnyttyä, uusi vakaan tilan pitoisuus saavutetaan noin viikon kuluttua annosmuutoksesta. Kun turvallinen ja tehokas pitoisuustaso on varmistettu, ei jatkossa tarvita rutiininomaisia pitoisuusmittauksia, vaan niitä tehdään kliinisen harkinnan mukaan.
Metaboliaentsyymit, joita karbamatsepiini indusoi: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, P-gp (ABCB1), UGT
Psykoosilääkkeet
Psykoosilääkkeitä ei yleensä lueta mielialaa tasaaviin lääkkeisiin, vaikka niillä voi olla myös mielialaa tasaavia vaikutuksia. Käytössä olevilla psykoosilääkkeillä ei ole merkittäviä metaboliaentsyymejä estäviä tai indusoivia vaikutuksia. Niihin liittyvät merkittävät farmakokineettiset yhteisvaikutukset ovat sellaisia, joissa jokin muu lääke tai tekijä estää tai indusoi psykoosilääkkeen metabolialle keskeisiä entsyymejä ja siten johtaa merkittävään psykoosilääkkeen pitoisuuden nousuun tai laskuun. Taulukossa 1 on esitetty Suomessa käytössä olevia psykoosilääkkeitä ja mielialaa tasaavia lääkkeitä metaboloivat entsyymit. Taulukossa ovat mukana kaikki psykoosilääkkeet riippumatta siitä, onko niillä osoitettua tehoa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa.
Psykoosilääkkeistä klotsapiinilla on osoitettu olevan terapeuttinen pitoisuusalue (300–3 000 nmol/l), jota pienemmillä pitoisuuksilla lääke voi olla tehoton ja suuremmilla annoksilla haittavaikutusriski selvästi suurentunut ilman, että lisätehoa yleensä merkittävästi saavutetaan. Klotsapiinia käytetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon vain erityistapauksissa.
| Amisulpiridi | yli 90 % erittyy munuaisten kautta |
| Aripipratsoli | CYP2D6, CYP3A4, P-gp |
| Asenapiini | CYP1A2, UGT1A4 |
| Brekspipratsoli | CYP3A4, CYP2D6 |
| Flupentiksoli | CYP2D6 |
| Flufenatsiini | CYP2D6, P-gp |
| Haloperidoli | CYP2D6, CYP3A4, AKR, UGT, P-gp |
| Iloperidoni | CYP2D6, CYP3A4 |
| Karbamatsepiini | CYP1A2, CYP2C8, CYP3A4, epoksidihydrolaasi, UGT2B7, BCRP, P-gp |
| Karipratsiini | CYP2D6, CYP3A4 |
| Ketiapiini | CYP3A4, CYP2D6, P-gp (ABCB1) |
| Klooripromatsiini | CYP1A2, CYP2D6, P-gp |
| Klooriprotikseeni | CYP2D6 (?), CYP3A4 |
| Klotsapiini | CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, P-gp |
| Lamotrigiini | UGT1A4, UGT3B7, P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2) |
| Levomepromatsiini | CYP3A |
| Litium | erittyy munuaisten kautta |
| Loksapiini | CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, FMO |
| Lurasidoni | CYP3A4 |
| Melperoni | Ei tiedossa |
| Olantsapiini | UGT1A4, CYP1A2, UGT2B10, FMO, CYP2D6, P-gp (ABCB1) |
| Okskarbatsepiini | AKR, UGT2B15, P-gp (ABCB1) |
| Paliperidoni | 60 % erittyy munuaisten kautta, CYP3A4, UGT, P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2) |
| Perfenatsiini | CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 |
| Pimotsidi | CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2 |
| Promatsiini | CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP3A4 |
| Risperidoni | CYP2D6, CYP3A4, P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2) |
| Sertindoli | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sulpiridi | Erittyy munuaisten kautta, P-gp (ABCB1) |
| Tioridatsiini | CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 |
| Valproaatti | UGT1A3, UGT1A6, UGT2B7, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP219, beetaokisdaatio |
| Tsiprasidoni | CYP3A4, aldehydioksidaasi |
| Tsuklopentiksoli | CYP2D6 |
| ABC = ATP-binding cassette AKR = aldo-keto-reduktaasi BCRP = breast cancer resistance protein CR = karbonyylireduktaasi CYP = sytokromi P-450 P-gp = P-glykoproteiini UGT = UDP-glukuronosyylitransferaasi |
|
Viitteet «Finley PR. Drug Interactions with Lithium: An Upda...»1, «Hiemke C, Bergemann N, Clement HW ym. Consensus Gu...»2, «Neuvonen PJ. Lääkeaineiden haitalliset yhteisvaiku...»3, «Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Dru...»4 ja «Sabers A, Buchholt JM, Uldall P ym. Lamotrigine pl...»5.