Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Geddes JR, Carney SM, Davies C ym. Relapse prevent...»1 analysoitiin 31 lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua satunnaistettua kontrolloitua hoitokoetta (RCT), joissa oli mukana yhteensä 4 410 potilasta. Kliinisissä kokeissa oli mukana vain potilaita, jotka olivat ensin saaneet hoitovasteen käytetyllä masennuslääkkeellä. Tämän jälkeen tilaa oli seurattu vaihtelevan pituinen aika (yleensä 1–6 kuukautta), minkä jälkeen potilaat oli satunnaistettu jatkamaan masennuslääkettä tai siirtymään lumelääkkeeseen (joko asteittain tai äkillisesti).
Kaikkiaan seurannan aikana masennus uusiutui lääkeryhmässä 18 %:lla, kun uusiutumista havaittiin lumeryhmässä 41 %:lla (OR uusiutumiselle laski 70 %; 95 % luottamusväli 62–78 %, p < 0,00001; absoluuttinen vaaran lasku 23 %, NNT (number needed to treat) = 4,34). Potilailla, joilla kokeen kesto oli spesifisti 12–36 kuukautta satunnaistamisen jälkeen (jatkohoitovaihe ohitettu), uusiutumisen vaara oli lääkeryhmässä 10 %, kun taas lumeryhmässä se oli 29 % (absoluuttinen vaaran lasku 19 %, NNT = 5,26, p = 0,0003). Hoidon kestolla ennen tai jälkeen satunnaistamisen ei ollut merkittävää vaikutusta hoitotuloksen kannalta. Lääkettä saaneista potilaista jättäytyi kokeen aikana pois keskimäärin 18 %, ja lumelääkettä saaneista 15 % (OR 1,30; 95 % luottamusväli 1,07–1,59).
Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Hansen R, Gaynes B, Thieda P ym. Meta-analysis of ...»2 selvitettiin satunnaistetussa kontrolloidussa koeasetelmassa uusien masennuslääkkeiden (12 antidepressiivista lääkettä: bupropioni, duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, mirtatsapiini, nefatsodoni, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami, tratsodoni ja venlafaksiini) tehoa ylläpitohoitovaiheessa lumeeseen ja toisiinsa verrattuna.
Lumekontrolloituja ylläpitohoitotutkimuksia oli 11 (ylläpitovaiheen kesto 52–110 viikkoa), ja nämä osoittivat aktiivisen hoidon laskevan uusiutumisriskin noin puoleen (vakioimaton uusiutumisen riski lumeella 48 % vs. masennuslääkkeellä 26 %; ITT (intention-to-treat) relatiivinen riski 0,56; 95 % luottamusväli 0,48–0,66, NNT = 5; 95 % luottamusväli 4–6). Lääkkeiden välillä ei todettu merkitseviä tehoeroja (4 RCT). Viitteitä julkaisuharhasta ei käytetyillä menetelmillä todettu. Hoidon keskeytti kaikkiaan lumekontrolloitua 22 RCT:tä sisältävässä kokonaisaineistossa lumeryhmässä 68 % ja lääkeryhmässä 50 % potilaista (RR 0,75; 95 % luottamusväli 0,69–0,83). Haittavaikutusten vuoksi lumeen keskeytti 4 % ja lääkkeen 7 % (NS). Hoito oli siis hyvin siedettyä.
Meta-analyysissa «Williams N, Simpson AN, Simpson K ym. Relapse rate...»3 koottiin kaikki julkaistut depression ylläpitovaiheen tutkimukset vuosien 1998 ja 2007 väliseltä ajalta (vanhemmat tutkimukset on kartoitettu kattavasti viitteessä «Geddes JR, Carney SM, Davies C ym. Relapse prevent...»1). Mukaan otettiin vain lumekontrolloidut, kaksoissokkoutetut satunnaistetut tutkimukset, joissa akuuttihoidon ja jatkohoitovaiheen jälkeen ylläpitohoitoa oli jatkettu vähintään 6 kuukautta. Kriteerit täyttäviä tutkimuksia oli yhteensä 11, ja niissä potilaita yhteensä 2 009. Keskimääräinen seuranta-aika oli 60 viikkoa (vaihteluväli 24–156 viikkoa).
Aktiivinen masennuslääkehoito vähensi olennaisesti uusiutumisen riskiä (1 vuoden aikapisteessä 23 vs. 51 %, absoluuttinen riskiero 28 %, NNT = 3,57; 2 vuoden aikapisteessä 34 vs. 62 %; absoluuttinen riskiero 28 %, NNT = 3,57). Regressiomallissa sekä masennuslääkkeen saaminen (β = -0,285, p < 0,0001) että ylläpitohoidon kesto (β = -0,0022, p = 0,02) ennustivat matalampaa uusiutumisriskiä.
Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Sim K, Lau WK, Sim J ym. Prevention of Relapse and...»4 koottiin kaikki masennuslääkehoitoa jatkohoitovaiheessa (kesto < 12 kuukautta akuuttihoidon jälkeen) ja ylläpitovaiheessa (kesto > 12 kuukautta akuuttihoidon jälkeen) koskevat satunnaistetut, lumekontrolloidut kliiniset kokeet. Ylläpitohoitoa koskevassa osassa analysoitiin yhteensä 37 RCT:tä, joissa oli yhteensä 7 253 satunnaistettua potilasta. Hoitokokeiden keskimääräinen kesto satunnaistamisen jälkeen oli 2,27 vuotta.
Lumeryhmään kuuluvalla potilaalla masennusjakson uusiutumisen riski oli 2-kertainen masennuslääkettä ylläpitohoitona saavaan verrattuna (RR 2,03; 95 % luottamusväli 1,80–2,28; NNT = 3,8; 95 % luottamusväli 3,3–4,6 ;p < 0,0001). Metaregressio osoitti hoitoefektin kasvavan sitä suuremmaksi, mitä pidempi tutkimuksen kesto oli (beeta = 0,104; 95 % luottamusväli 0,044–0,163, z = 3,44, p < 0,001). Eri lääkeaineiden tehossa ei havaittu merkitseviä eroja.
Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Borges S, Chen YF, Laughren TP ym. Review of maint...»5 käytiin lävitse Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomaisen FDA:n tiedossa olevat masennuslääkeylläpitohoidon tutkimukset, julkaistut ja julkaisemattomat, vuosina 1987–2012. Satunnaistettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia oli yhteensä 15, ne koskivat 13 myyntiluvan saanutta lääkevalmistetta, ja tutkijoilla oli käytössään potilaskohtaiset tiedot kaikista niistä. Tutkimusten kesto satunnaistamisen jälkeen vaihteli 6–12 kuukauden välillä, satunnaistettujen potilaiden määrä lumeryhmissä 42–276 (keskiarvo 120) ja masennuslääkeryhmissä 48–272 (keskiarvo 138) välillä.
Lääkehoidon ryhmässä masennuksen uusiutumisen riski osoittautui pienemmäksi (absoluuttinen riskiero 18 % (NNT = 5,55), riskin lasku 52 %; löydös p < 0,05 jokaisessa tutkimuksessa). FDA ei ryhmittele masennuslääketutkimuksia erikseen jatkohoito- tai ylläpitohoitovaihetta koskeviin, joten analyysin tulokset pätevät soveltuvin osin molempiin.
Koska ero ryhmien välillä voisi teoriassa johtua myös lumeryhmässä tapahtuvasta lyhytaikaisesta relapsiriskin kasvusta aktiivisen lääkkeen lopettamisen yhteydessä, tutkijat selvittivät myös, kuinka suuri osuus relapsien ilmaantumisesta kasaantui tutkimuksen 2 ensimmäiseen viikkoon. Osuus oli vain 6 % kaikista uusista masennusjaksoista, eikä 2 tai 4 ensimmäisen hoitoviikon relapsien sensurointi muuttanut analyysin tulosta. Aktiivisen hoidon paremmuus ei siis selity tällä tekijällä.
Kommentti: Masennuslääkehoidon jatkaminen akuuttihoitovaiheen jälkeen ensin jatkohoitovaiheessa ja sen jälkeen ylläpitohoitovaiheessa on tehokas keino ehkäistä masennusjaksojen uusiutumista varsinkin niillä potilailla, joilla uusiutumisriski on suuri. Ylläpitohoito on yleensä hyvin siedettyä muun muassa siksi, että siihen siirtyminen on mahdollista vain, jos potilas on kyennyt käyttämään lääkettä menestyksellisesti akuuttivaiheessa. Hoidon keskeyttäminen on yleistä, mutta johtuu harvoin haittavaikutuksista. Lääkkeiden välillä ei ole voitu luotettavasti osoittaa tehoeroja. Lumekontrolloitua tutkimusnäyttöä on hyvin vähän 3 vuotta pidemmältä hoitoajalta, eikä lainkaan 5 vuotta pidemmältä.