Takaisin

Masennuslääkkeiden teho iäkkäiden masennuksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen ja Kari Raaska
8.1.2020

Näytön aste: B

Masennuslääkkeiden käyttö on ilmeisesti tuloksellista myös iäkkäiden masennusta tahoidettaessa.

Masennuslääkkeiden tehoa lumeeseen verrattuna yli 55-vuotiaiden potilaiden masennuksen hoidossa selvitettiin meta-analyysilla «Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A ym. Antidepres...»1. Mukana oli 17 satunnaistettua kontrolloitua hoitokoetta (RCT). Potilaiden masennus oli joko masennustilatasoista tai lievempää (minor depression). Masennuksen diagnosoinnissa eri tutkimuksissa oli käytetty erilaisia kriteerejä. 4 tutkimuksessa tutkittavien potilaiden keski-ikä oli 80 vuotta, ja 3 tutkimuksessa oli mukana myös vähintään 90-vuotiaita potilaita. Useimmista tutkimuksista merkittävästä somaattisesta sairaudesta kärsivät potilaat oli jätetty pois. Tutkimukset, joissa oli mukana dementiapotilaita, oli jätetty katsauksesta pois. Mukana oli sekä avohoito- että sairaalapotilaita. Kaikki tutkimuksen masennuslääkeryhmät osoittautuivat lumetta tehokkaammiksi hoitovasteen suhteen:

Trisykliset lääkkeet (12 tutkimusta, OR 0,32; 95 % luottamusväli 0,21–0,47)

SSRI-lääkkeet (selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät) (2 tutkimusta, OR 0,51; 95 % luottamusväli 0,36–0,72), MAO-estäjät (monoamiinioksidaasi) (2 tutkimusta, OR 0,17; 95 % luottamusväli 0,07–0,39) ja muut masennuslääkkeet (3 tutkimusta, OR 0,52; 95 % luottamusväli 0,29–0,93).

Mikään lääkeryhmä ei hoidon keskeyttämisen suhteen eronnut lumeesta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Cochrane-katsauksessa «Mottram P, Wilson K, Strobl J. Antidepressants for...»2 verrattiin eri masennuslääkkeitä toisiinsa tehon, hoidon keskeyttämisen ja haittavaikutusten suhteen hoidettaessa iäkkäiden masennusta. Meta-analyysiin sisältyi kaikkiaan 32 RCT-tutkimusta. Potilaat olivat tutkimuksissa vähintään 55-vuotiaita (14 tutkimuksessa alaikäraja oli 65 vuotta), osassa tutkimuksia oli 80–90 vuoden yläikäraja. Tutkimukset olivat pääosin pienehköjä, vain 10 tutkimuksessa oli yli 50 osallistujaa. Tutkittavien kokonaismäärää ei ilmoitettu, mutta ryhmävertailuihin osallistuneiden tutkittavien määrät vaihtelivat 121 (TCA-MAO) ja 1 457 osallistujan välillä (TCA-atyyppiset). Tehon tutkimisen osalta mukaan hyväksyttiin 17 RCT-tutkimusta, hoidon keskeyttämisen osalta 26 ja haittavaikutusten osalta 20 tutkimusta. Kaikista tutkimuksista 22 tutkimuksessa oli vain potilaita, joilla oli diagnosoitu masennustila. Muissa tutkimuksissa depressio oli määritelty löyhemmin kriteerein. Tutkimusten kesto vaihteli välillä 4–24 viikkoa. Mukana oli sekä sairaala- että avohoitopotilailla tehtyjä tutkimuksia.

Masennuslääkkeet jaettiin 4 ryhmään: 1) trisykliset lääkkeet, 2) SSRI-lääkkeet, 3) MAO-estäjät ja 4) toisen polven masennuslääkkeet (buspironi, bupropioni, milnasipraani, venlafaksiini ja reboksetiini). Tutkimuksissa käytettyjä lääkevalmisteita olivat amitriptyliini, sitalopraami, klomipramiini, dotiepiini, doksepiini, fluoksetiini, fluvoksamiini, imipramiini, mianseriini, mirtatsapiini, moklobemidi, nomifensiini, nortriptyliini, paroksetiini, feneltsiini, tratsodoni, venlafaksiini ja viloksatsiini. Masennuslääkeannos oli joko kiinteä (7 tutkimusta), lopuissa annosta saattoi muuttaa tutkimuksen aikana. Tutkimukset vertasivat pääasiassa 2 aktiivihoitoa, vain 2 tutkimuksessa oli lumeryhmä.

Ensisijainen tulosmuuttuja tehon suhteen oli useimmissa tutkimuksissa Hamiltonin masennusasteikko, tavallisimmin käytettiin 50 % pistevähenemää. Tehon suhteen eri lääkeaineryhmien välille ei ollut eroja (esim. TCA-SSRI-RR oli 1,07; 95 % luottamusväli 0,94–1,22). Hoidon keskeyttäminen mistä tahansa syystä (RR 1,21; 95 % luottamusväli 1,05–1,43) tai haittavaikutusten takia (RR 1,36; 95 % luottamusväli 1,09–1,70) oli tavallisempaa trisyklisillä lääkkeillä kuin SSRI-lääkkeillä, samoin TCA-hoito keskeytyi useammin haittaoireiden vuoksi (RR 1,36; 95 % luottamusväli 1,09–1,70). Haittaoireiden laatua tarkasteltaessa g.i.- ja neuropsykiatriset haittaoireet (uneliaisuus, huimaus, unihäiriöt) olivat tavallisempia trisyklisillä masennuslääkkeillä. Analyysissa klassisten trisyklisten lääkkeiden kanssa samassa ryhmässä käsiteltiin myös trisyklisten lääkkeiden sukulaislääkkeet (mianseriini, tratsodoni, maprotilini ja viloksasiini). Kun pelkästään tätä ryhmää verrattiin SSRI-lääkkeisiin, ei hoidon keskeyttämisessä todettu eroa.

Tutkijoiden mukaan eri masennuslääkeryhmien välillä ei ollut tehoeroja, sen sijaan haittaoireita esiintyi enemmän trisyklisillä masennuslääkkeillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Katsauksen perustan muodostaneissa tutkimuksissa oli mukana lumeryhmä vain 2 tutkimuksessa, jonka vuoksi vertailuja lumeeseen ei esitetä.

Gibbonsin ja työtovereiden «Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from anti...»3 tutkimuksessa vertailtiin fluoksetiinin ja venlafaksiinin tehoa 6 viikkoa kestäneissä satunnaistetuissa kliinisissä kokeissa, joista 4 fluoksetiinitutkimusta oli tehty iäkkäillä potilailla. Näihin 4 tutkimukseen osallistui yhteensä 960 yli 60-vuotiasta potilasta. Tutkimuksista 3 sisälsi avohoitopotilaita ja 1 sairaalapotilaita, ja kaikki edellä mainittujen tutkimusten potilaat täyttivät vakavan masennustilan diagnostiset kriteerit.

Iäkkäät potilaat hyötyivät nuoruus- ja aikuisikäisiä potilaita vähemmän masennuslääkehoidosta (lumeeseen verrattuna 18,5 % suurempi oirelievittymä; 9,9 % ero hoitovasteessa ja 6,5 % remissioiden määrässä).

Hoitovasteen saaneiden määrä oli fluoksetiiniryhmässä 37,3 % ja lumeella 27,4 % (OR 1,42; 95 % luottamusväli 0,92–2,18, NNT ja remission saavuttaneiden määrä vastaavasti fluoksetiinilla 26,5 % ja 20 % (OR 1,26; 95 % luottamusväli 0,78–2,03). Masennuksen vaikeusasteella tutkimuksen alkuvaiheessa ei ollut yhteyttä edellä mainittuihin tuloksiin.

Tutkijoiden mielestä huonompi vaste iäkkäillä potilailla voi liittyä ikääntymisen myötä heikkenevään serotoniinivälitteisen hermoverkon toimintaan mutta erityisesti iäkkäillä potilailla masennuslääkehoitoja tulisi tutkia lisää.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kok ja työtoverit «Kok RM, Nolen WA, Heeren TJ. Efficacy of treatment...»4 tarkastelivat systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa eri masennuslääkeryhmien tehoa iäkkäiden masennuksen akuuttihoidossa. Tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden tuli täyttää depression diagnostiset kriteerit eikä potilaalla saanut olla dementiaa, dystymiaa, kaksisuuntaista mielialahäiriötä tai lievää depressiota. Katsaukseen otettiin mukaan 51 RCT:ta, ja tuloksia verrattiin 29 RCT:hen, jotka eivät raportoineet riittävästi tietoja tullakseen otetuksi mukaan meta-analyysiin. 4 tutkimusta ei ollut julkaistu katsauksen kirjoittamiseen mennessä. Kirjallisuushaku käsitti ennen tammikuuta 2012 julkaistut tutkimukset. Meta-analyysiin otetuissa tutkimuksissa potilaat olivat 55-vuotiaita tai sitä vanhempia.

Kaikki masennuslääkeryhmät (TCA, SSRI, muut kuten bupropioni ja mirtatsapiini) olivat lumetta tehokkaampia hoitovasteen (50 % vähenemä oirepisteissä) saavuttamisessa. Masennuslääkkeet olivat kokonaisuudessaan lumetta tehokkaampia remission saavuttamisessa (OR 1,36; 95 % luottamusväli 1,07–1,73), NNT remissiolle oli 14,4 (95 % luottamusväli 8,3–50). Myös hoitovasteen saavuttamisessa masennuslääkkeet olivat ryhmänä lumetta tehokkaampia (OR 1,78; 95 % luottamusväli 1,42–2,24), NNT hoitovasteelle oli 6,7 (95 % luottamusväli 4,8–10). Tutkimuksissa, joita ei otettu mukaan meta-analyysiin, tulos oli samansuuntainen. Funnel plot -tarkastelu ei viitannut julkaisuharhan todennäköisyyteen.

Hoitovasteen saavuttamisessa trisyklisiä masennuslääkkeitä verrattiin lumeeseen 12 RCT:ssa. Tutkimusten perusteella lääkkeet osoittautuivat meta-analyysissa lumetta tehokkaammiksi (OR 2,63; 95 % luottamusväli 1,52–4,55), NNT hoitovasteelle oli 4,2 (95 % luottamusväli 2,8–7,7). SSRI:ta verrattiin lumeeseen 11 RCT:ssa, joiden perusteella SSRI:t olivat lumetta tehokkaampia hoitovasteen aikaansaajia (OR 1,61; 95 % luottamusväli 1,18–2,20) NNT:n ollessa 10 (95 % luottamusväli 6,7–20). Muita masennuslääkkeitä verrattiin lumeeseen 10 tutkimuksessa, joiden perusteella masennuslääkehoito oli lumetta tehokkaampaa (OR 1,83; 95 % luottamusväli 1,21–2,78), NNT hoitovasteelle oli 5 (95 % luottamusväli 3,5–14,3). Remission saavuttamista eri lääkeryhmissä tarkasteltiin 16 RCT:n perusteella, ei ryhmien välillä ei ollut eroja, ei myöskään niissä 27 RCT:ssa, jotka tarkastelivat hoitovasteen saavuttamista.

Tutkijoiden mukaan masennuslääkkeet ovat tehokkaita iäkkäiden masennuksen hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Thorlundin ja työtovereiden verkosto-meta-analyysissa «Thorlund K, Druyts E, Wu P ym. Comparative efficac...»5 selvitettiin SSRI- ja kaksoisvaikutteisten masennuslääkkeiden tehoa depression hoidossa 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Meta-analyysiin tuli mukaan 15 kontrolloitua tutkimusta. Tutkitut molekyylit olivat sitalopraami, essitalopraami, paroksetiini, duloksetiini, venlafaksiini, fluoksetiini ja sertraliini. 6 tutkimusta vertasi tutkittavaa molekyyliä tratsodoniin tai amitriptyliiniin, lopuissa verrokkina toimi lume. Tutkimusten koko vaihteli 27–728 osallistujaan, osallistujien keski-ikä oli 68–80 vuotta ja tutkimusten kesto 6–12 viikkoa, yleisimmin 8 viikkoa, yhteensä meta-analyysin sisältämiin tutkimuksiin osallistuneita potilaita oli 4 588. Meta-analyysissa ei raportoida yksittäisten hoitohaarojen potilasmääriä.

Meta-analyysissa selvitettiin Hamiltonin masennusasteikolla tai Montgomery–Åsbergin masennusasteikolla mitatun 50 %:n oirevähenemän saavuttamista ja haittaoireiden esiintymistä suhteessa lumeeseen. 50 %:n vasteeseen päädyttiin, koska se on yleisimmin tutkimuksissa raportoitu tulosmuuttuja eikä remission yleisyyttä siten tarkasteltu. Sertraliini (RR 1,28), paroksetiini (RR = 1,48 ja duloksetiini (RR 1,62) olivat lumetta tehokkaampia edellä kuvatulla tavalla määritellyn hoitovasteen saavuttamisessa. Huimaus oli harvinaisinta sertraliinilla (RR 1,14) ja fluoksetiinilla (1,31). Sitalopraamilla, essitalopraamilla ja paroksetiinilla RR-luvut vaihtelivat 1,4–1,7 välillä. Venlafaksiinin ja essitalopraamin tulokset eivät olleet tilastollisesti merkittäviä (RR noin 1,20), alimmat luvut olivat sitalopraamilla ja fluoksetiinilla (1,07 ja 1,08). Kirjoittajat eivät raportoi 95 % luottamusväliarvoja.

Tutkimuksenaikaisia muita haittaoireita raportoitiin tutkimuksesta toiseen vaihtelevasti. Kaatumisia oli sertraliinilla 0,3 %:lla, paroksetiinilla 0,7 %:lla ja duloksetiinilla 0,5 %:lla. Pyörtymisiä oli essitalopraamilla 0,8 %:lla ja sertraliinilla 0,3 %:lla.

Tutkijoiden mukaan sertraliini, paroksetiini ja duloksetiini olivat tehokkaimpia, ja sertraliinilla esiintyi vähiten huimausta haittaoireena.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Thamin ja työtovereiden systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Tham A, Jonsson U, Andersson G ym. Efficacy and to...»6 selvitettiin masennuslääkehoidon tehoa 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla vakavaa masennusta sairastavilla potilailla. Katsaukseen sisältyi 12 lumekontrolloitua tutkimusta, jotka olivat ilmestyneet kesäkuuhun 2016 mennessä. Tutkimuksista 3 käsitteli masennuksen akuuttihoitoa SSRI:lla (essitalopraami, sitalopraami tai fluoksetiini), 4 ylläpitohoitoa SSRI:lla, 3 akuuttihoitoa duloksetiinilla. Muut yksittäiset tutkimukset vertasivat agomelatiinia, vortioksetiinia, venlafaksiinia tai bupropionia lumeeseen. 3 akuuttihoitotutkimuksessa oli lisäksi mukana aktiiviverrokki (2 tutkimuksessa fluoksetiini ja 1:ssä duloksetiini). Potilaiden keski-ikä vaihteli 70–79 vuoteen, naisia tutkimuksissa oli 45–82 % ja potilailla oli MMSE:lla arvioituna enintään lievä kognitiivinen toimintahäiriö. Akuuttitutkimusten kesto oli 8 viikkoa ja ylläpitohoidossa 24–100 viikkoa. Edellä mainittuihin tutkimuksiin osallistuneita potilaita oli yhteensä 3 282, ja eri hoitohaarojen koot vaihtelivat 18 ja 207 potilaan välillä.

SSRI:t eivät olleet lumetta tehokkaampia remission saavuttamisessa (OR 0,79; 95 % luottamusväli 0,61–1,03) tai hoitovasteen (50 % pistealenema Hamiltonin tai Montgomery–Åsbergin masennusasteikolla) saavuttamisessa (OR 0,86; 95 % luottamusväli 0,51–1,10) 8 viikon hoidon jälkeen. Hoitovasteen sai 41 % SSRI-ryhmässä ja 43 % lumeryhmässä, remission suhteen luvut ovat 32 % SSRI:lle ja 35 % lumeelle. SSRI:t olivat kuitenkin lumetta tehokkaampia relapsinestossa (OR 0,22: 95 % luottamusväli 0,13–0,36; NNT = 5).

Duloksetiini oli lumetta tehokkaampi remission (OR 1,78; 95 % luottamusväli 1,20–2,65; NNT 9) ja hoitovasteen saavuttamisessa (OR 1,83; 95 % luottamusväli 1,96–4,08) 8 viikon hoidon jälkeen, mutta sillä esiintyi lumetta enemmän haittavaikutuksia, kuten huimausta, ummetusta, suun kuivumista ja ripulia.

SSRI-tutkimuksissa haittaoireita raportoitiin vaihtelevasti, mutta lumetta tavallisempia olivat väsymys, hikoilu ja vapina.

Tutkijoiden mukaan duloksetiini oli lumetta tehokkaampi remission ja hoitovasteen saavuttamisessa, SSRI:t eivät sen sijaan poikenneet lumeesta akuuttihoidossa. Iäkkään potilaan masennuslääkevastetta ja mahdollisia haittaoireita tulee seurata riittävän tiiviisti.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentit

Iäkkäiden masennuslääketutkimuksia on edelleen vähän, mutta pääosa tutkimustuloksista puhuu sen puolesta, että masennuslääkehoito on tehokasta myös iäkkäiden masennuksen hoidossa. Tutkimusten koot ovat usein olleet pieniä, joka yhdessä iäkkäiden depressiota aiheuttavien tekijöiden heterogeenisuuden kanssa vaikeuttaa tehon havaitsemista. Iäkkäiden depression heterogeenisuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. geneettisten tekijöiden lisäksi mahdollinen alkava muistisairaus, keskushermoston verisuonimuutokset (vaskulaarinen depressio), muut somaattiset sairaudet ja muutokset lääkemetaboliassa sekä erot aikaisempien depressiojaksojen ja niiden jälkeen esiintyneiden jäännösoireiden määrissä. Näytönastekatsaukseen sisältyvät meta-analyysit perustuivat kaikki tietokantahakuihin, mutta mukaan otetuissa tutkimuksissa tutkimuspotilaiden alaikärajat vaihtelivat 55–65 vuoden välillä. Tästä ja vaihtelevista tutkimusten mukaanoton perusteista johtuen tutkimusten määrät vaihtelevat huomattavasti erityisesti meta-analyysien «Mottram P, Wilson K, Strobl J. Antidepressants for...»2 ja «Kok RM, Nolen WA, Heeren TJ. Efficacy of treatment...»4 sekä meta-analyysien «Thorlund K, Druyts E, Wu P ym. Comparative efficac...»5 ja «Tham A, Jonsson U, Andersson G ym. Efficacy and to...»6 välillä. Edellä mainitut erot potilaiden alaikärajassa sekä muut tutkimusvalintaan liittyvät tekijät selittävät meta-analyysien tulosten eroja.

Kirjallisuutta

  1. Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A ym. Antidepressant versus placebo for depressed elderly. Cochrane Database Syst Rev 2001;:CD000561 «PMID: 11405969»PubMed
  2. Mottram P, Wilson K, Strobl J. Antidepressants for depressed elderly. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003491 «PMID: 16437456»PubMed
  3. Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from antidepressants: synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012;69:572-9 «PMID: 22393205»PubMed
  4. Kok RM, Nolen WA, Heeren TJ. Efficacy of treatment in older depressed patients: a systematic review and meta-analysis of double-blind randomized controlled trials with antidepressants. J Affect Disord 2012;141:103-15 «PMID: 22480823»PubMed
  5. Thorlund K, Druyts E, Wu P ym. Comparative efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in older adults: a network meta-analysis. J Am Geriatr Soc 2015;63:1002-9 «PMID: 25945410»PubMed
  6. Tham A, Jonsson U, Andersson G ym. Efficacy and tolerability of antidepressants in people aged 65 years or older with major depressive disorder - A systematic review and a meta-analysis. J Affect Disord 2016;205:1-12 «PMID: 27389296»PubMed