Takaisin

Botuliinitoksiinihoidon merkitys paikallisen spastisiteetin hoidossa aivoverenkiertohäiriön sairastaneilla

Näytönastekatsaukset
Sinikka Hiekkala
2.6.2016

Näytön aste: A

Botulinum toxin tyyppi A (BoNT-A) on turvallinen ja terapeuttiseen harjoitteluun yhdistettynä tehokas paikallisesti annettava hoito spastisiteetin vähentämiseksi aivoverenkiertohäiriön sairastaneilla.

Lääkkeen anto tulisi olla osa hyvää kuntoutuskäytäntöä ylä- ja alaraajan toiminnallisesti haittaavan spastisiteetin hoidossa. Yläraajan injektioita voidaan antaa esimerkiksi alentamaan lihasjänteyttä olkapään lähentäjissä ja/tai kyynärpään, ranteen tai sormien koukistajalihaksissa. Tavoitteena voi olla liikkuvuuden lisääminen (passiivinen ja/tai aktiivinen), kivun alentaminen ja toiminnalliset tavoitteet, kuten hygienia ja pukeutumisen helpottuminen.

Dashtipour ym. «Dashtipour K, Chen JJ, Walker HW ym. Systematic li...»1 tutkivat abobotulinumtoxin A (ABO) turvallisuutta, annoskäytänteitä ja vaikutuksia aikuisilla, joilla oli yläraajan spastisiteettia. Aikaisemmissa tutkimuksissa ei ollut annettu yksityiskohtaista tietoa botuliinivalmisteesta. Katsaukseen otettiin mukaan satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT) ja vertailevia kliinisiä tutkimuksia (CT), jotka oli julkaistu tammikuun loppuun 2013 mennessä. Tutkimukseen valikoitui 12 alkuperäistutkimusta, joissa ABO-annos yläraajan spastisiteetin hoidossa vaihteli 500–1 500 U (yksikköä). Tutkimuksista 9 oli tehty aivoverenkiertohäiriön (AVH) sairastaneilla, 1 tutkimuksessa tutkittavilla kerrottiin olevan toispuoleinen halvaus, johon liittyy vaikea yläraajan spastisuus, 1:ssä tutkittavilla oli spastinen hemipareesi, johon liittyi kohtalaisesta vaikeaan spastinen olkapääkipu ja 1:ssä tutkittavilla oli yläraajassa spastisiteettia. Useimmiten injusoitu lihas oli biceps brachii, sitten flexor digitorum superficialis, flexor digitorum profundus, flexor carpi ulnaris, flexor carpi radialis, flexor pollicis longus, pronator teres tai pectoralis major.

Useimmat tutkimukset (9/12) osoittivat Modified Asworth asteikolla (MAS), että ABO laskee lihasjänteyttä verrattuna lumeannokseen. Myös aktiivinen liike helpottui ja kipu väheni, vaikkakin vähemmän johdonmukaisesti. Omaiset pitivät hoitoa tehokkaana. ABO oli hyvin siedetty, useimmat raportoiduista haittavaikutuksista eivät olleet yhteydessä lääkehoitoon. Lääkehoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat väsyminen, käsivarren kipu, ihottuma, flunssan kaltaiset oireet, spastisiteetin paheneminen ja lihasheikkous.

Tutkijat kirjoittivat johtopäätöksinään, että ABO annoksilla 500, 1000 ja 1 500 yksikköä on tehokasta ja turvallista. Kuitenkin, mikäli pareettisessa yläraajassa on osittaista tahdonalaista liikettä, 1 000 yksikköä on riittävä määrä spastisiteetin kontrolloimiseen. Näin vältetään suurempaan annokseen liittyvä riski tahdonalaisen liikkeen menettämisestä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kinnear ym. «Kinnear BZ, Lannin NA, Cusick A ym. Rehabilitation...»2 tutkivat botulinum toxin A (BoNT-A) injektion vaikutusta kuntoutustuloksiin aikuisilla, joilla on aivovaurio. Katsaukseen otettiin mukaan satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia (RCT) sekä kvasisatunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia elokuun loppuun 2013.

Tutkittavat saivat BoNT-A-hoidon paikallisesti spastiseen raajaan, ja interventioryhmä sai lisäksi kuntoutusta. Mukaan valikoitui 11 tutkimusta; 6 (129 koehenkilöä) tutki BoNT-A:n vaikutusta yläraajakuntoutuksen yhteydessä ja 4 (61 koehenkilöä) tutki BoNT-A:n vaikutusta alaraajakuntoutuksen yhteydessä. 1 tutkimuksessa (38 koehenkilöä) vaikutusta tutkittiin sekä ylä- että alaraajoissa. 10 tutkimuksessa koehenkilöinä oli AVH:n sairastaneita ja 1 tutkimuksessa tutkittavilla oli MS-tauti. Kuntoutuksena toteutettiin venyttelyä (n = 5), sähköstimulaatiota (n = 3), käden tehostetun käytön kuntoutusta (CIMT, n = 2) ja yläraajan harjoitteluterapiaa (n = 1). Haittavaikutuksia raportoitiin 3 tutkimuksessa ja ne liittyivät BoNT-A-injektion antamiseen; 2 tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittavaikutuksia mutta kummassakin tutkimuksessa 2 koehenkilöä kertoivat ohimenevästä kivusta injektoidussa raajassa. 1 tutkimuksessa raportoitiin 1 koehenkilön saaneen injektion jälkeen virtsarakon pareesin ja 3 viikon kuluttua ison epilepsiakohtauksen.

Injektio ja venyttely yhdistettynä tuottivat paremmat tulokset modifioidulla Asworthasteikolla mitattuna kuin ilman venyttelyä (standard mean difference (SMD), -0,48; 95 % luottamusväli -0,85 – -0,11; I2 = 0 %, P = 0,55; test for overall effect P = 0,01), seurantamittausten hetorogeenisuus oli liian suuri meta-analyysin tarkasteluun (I2= 75 %, P = 0,0003). Sähköstimulaation vaikutus oli SMD -0,15 (95 % luottamusväli -1,28–0,98; test for overall effect, P = 0,79) ja pitkällä aikavälillä SMD -0,43 (95 % luottamusväli -1,58 –0,72; test for overall effect, P = 0,47). CIMT ja BoNT-A olivat vaikuttavampia kuin injektio yksinään (SMD = 0,05; 95 % luottamusväli -0,77–0,68; test for overall effect, P = 0,90), tilastollisesti merkitsevästi pitkällä aikavälillä SMD -0,88 (95 % luottamusväli -1,65 – -0,11; test for overall effect, P = 0,02). Vaikutusta tarkasteltiin myös passiiviseen ja aktiiviseen liikkuvuuteen, kävelyparametreihin ja elämänlaatuun (visuaalinen analoginen asteikko).

Tutkijat kirjoittivat, että tutkimusten heterogeenisyys rajoittaa johtopäätösten tekemistä. Näyttö lääke- ja kuntoutushoidon yhteisvaikutuksesta on kuitenkin parempi kuin pelkkä lääkehoito. Tutkijat ehdottivat konsensuksen laatimista tutkimusasetelmista ja tulosmuuttujista yhteisvaikutusten tutkimiseksi (meta-analyysien tekemiseksi).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Demetrios ym. tutkimuksessa «Demetrios M, Khan F, Turner-Stokes L ym. Multidisc...»3, arvioitiin moniammatillisen kuntoutuksen vaikutuksia toimintarajoitteisiin AVH:n sairastaneilla botuliinitoksiinilääkehoidon jälkeen. Tutkimukseen valittiin RCT-tutkimuksia eri tietokannoista riippuen ajanjaksolta 12/2011–9/2012. Tutkimuksissa tuli verrata moniammatillista kuntoutusta (2 tai useampaa kuntoutusmuotoa yhdistettynä lääkehoitoon) lumeeseen, tavanomaiseen hoitoon tai vähempään määrään kuntouttavia toimia. Tutkijat poissulkivat interventiot, jossa oli vain yhtä terapiamuotoa, kuten fysioterapiaa tai yhtä menetelmää, kuten venyttely, sähköstimulaatio, tuki tai lastoitus. Tutkimukseen valikoitui 3 RCT-tutkimusta (91 koehenkilöä, kroonisen vaiheen kuntoutujia). Menetelmät olivat modifioitu käden tehostetun käytön kuntoutus, tehtäväkeskeinen harjoittelu yhdistettynä toiminnalliseen sähköstimulaatioon ja manuaalinen terapia, jossa kyynärpään dynaamista lastoitusta ja toimintaterapiaa verrattiin toimintaterapiaan.

Cochrane-katsaukseen sisältyneessä Sun ym. 2010 tutkimuksessa «Sun SF, Hsu CW, Sun HP ym. Combined botulinum toxi...»4MAS ≥ 3 (Modified Asworth Scale), joille pistettiin BoNT (1000 yksikköä Dysport®) yläraajan ja sormien lihaksiin. Molemmissa ryhmissä injektiota seuraavana päivänä aloitettiin fysio- ja toimintaterapia: 2 tuntia, 3 krt/viikko, 3 kuukautta. Lisäksi interventioryhmässä mCIMT (time-modified constraint induced movement therapy, ≥ 5 tuntia/pv) ja kontrolliryhmässä NDT (neurodevelopmental therapy).

Toisessa Cochrane-katsauksen tutkimuksessa «Lai JM, Francisco GE, Willis FB. Dynamic splinting...»5 Lai ym. 2009: MAS ≥ 2. BoNT-standardi-injektiot yläraajan lihaksiin. Manuaalinen terapia kummassakin ryhmässä 1 tuntia, 2 krt/viikko. Lisäksi interventioryhmä käytti kyynärpään dynaamista lastoitusta nukkuessa.

Kolmannessa tutkimuksessa «Weber DJ, Skidmore ER, Niyonkuru C ym. Cyclic func...»6 Weber ym. 2010: MAS ≥ 2. yksilölliset BoNT-injektiot. Tehtäväkeskeinen harjoittelu kotona tunnin päivittäin 12 viikkoa ja terapeutin kotikäynti 1 tunti x 6. Lisäksi interventioryhmässä sähköstimulaatio käden lihaksien aktivointiin toimintojen yhteydessä.

Tutkimusten tilastollinen käsittely ei ollut mahdollista. Kaikki yllä mainitut 3 tutkimusta olivat heikkolaatuisia menetelmällisessä arvioinnissa. Kvalitatiivisen synteesin perusteella saatiin niukka näyttö, että modifioitu käden tehostetun käytön kuntoutus edistää yläraajan toimintaa, erittäin niukka näyttö, että toimintaterapia yhdistettynä dynaamiseen kyynärvarsilastaan laskee tonusta ja ehkäisee kontraktuuria. Kolmannen tutkimuksen perusteella ei ole näyttöä, että toiminnallinen sähköstimulaatio lisäisi tehtäväkeskeisen harjoittelun vaikutuksia.

Tutkimukset «Demetrios M, Khan F, Turner-Stokes L ym. Multidisc...»3, «Sun SF, Hsu CW, Sun HP ym. Combined botulinum toxi...»4, «Lai JM, Francisco GE, Willis FB. Dynamic splinting...»5, «Weber DJ, Skidmore ER, Niyonkuru C ym. Cyclic func...»6:

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Vaikka jokaisessa 3 tutkimuksessa terapiaa edelsi BoNT-injektio, ei tutkimusasetelma vastaa kysymykseen, saadaanko intramuskulaarisella hoidolla lisättyä kuntoutusvaikutusta. Jokainen tutkimus vastaa interventioryhmän paremmuuteen suhteessa kontrolliryhmään. Näistä menetelmistä on jokaisesta olemassa omia systemaattisia katsauksia, joissa on mukana hyvä- ja korkealaatuisia tutkimuksia.

Foley ym. «Foley N, Pereira S, Salter K ym. Treatment with bo...»7 tutkivat botulinum toxin type A:n (BTX-A) yhteyksiä yläraajan toimintakyvyn edistymiseen AVH:n jälkeen. Tutkimuksia haettiin marraskuun 2011 loppuun. Katsaukseen valikoitui 16 RCT-tutkimusta, joista kymmenestä saatiin riittävästi tietoa yhteisanalyysiin (1 000 koehenkilöä). Lääkeannokset vaihtelivat 75:stä maksimissaan 500 yksikköön onabotulinumtoxin A (Botox) ja 100:sta 1500 yksikköön abobotulinumtoxin A:ta (Dysport). Myös incobotulinumtoxin A:ta (Xeomin) ja Hengliä käytettiin. Analyyseissä käytettiin 6 eri arviointimenetelmää: DAS (Disability Assessment Scale, n = 5, standardized mean difference (SMD) 0,688; 95 % luottamusväli 0,454–1,012, P < 0,0001), ARAT (Action Research Arm Test, n = 2, SMD 0,406; 95 % luottamusväli 0,85–0,727, P = 0,013), BI (Barthel index, n = 2, SMD 0,372; 95 % luottamusväli -0,002–0,746, P = 0,051), MAL (Motor Activity Log, n = 1,) ja MMAS (Modified Motor Assessment Scale, n = 1). Yhteisanalyysissä BTX-A näytti kohtalaisen vaikutuksen (SMD = 0,536, SD 0,094; 95 % luottamusväli 0,352–0,721, P < 0,0001). Yksittäisissä tutkimuksissa effect size kuitenkin vaihteli runsaasti. 7 tutkimuksessa yhdestätoista, jossa muutos oli tilastollisesti merkitsevä, SMD vaihteli 0,496–1,35.

Kirjoittajien johtopäätöksinä oli, että BTX-A edistää enemmän passiivisia kuin tahdonalaisia liikkeitä spastisuusmittareilla saatujen suurempien vaikutusnäyttöjen perusteella.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimusten heterogeenisyys rajoittaa johtopäätösten tekemistä. Tutkimusnäyttöä on siitä, että botuliinitoksiini on spastisuuden hoidossa tehokasta ja turvallista. Kullakin valmisteella on oma annostuksensa. Mikäli pareettisessa yläraajassa on osittaista tahdonalaista liikettä, pyritään annosvalinnalla välttämään suurempaan annokseen liittyvä tahdonalaisen liikkeen menettämisen riski. Näyttö lääke- ja kuntoutushoidon yhteisvaikutuksesta on parempi kuin pelkkä botuliinilääkehoito. Tutkimustuloksien perusteella botuliinitoksiini edistää enemmän passiivisia kuin tahdonalaisia liikkeitä spastisuusmittareilla saatujen vaikutusnäyttöjen perusteella. Botuliinipistohoito tulee toteuttaa osana kuntoutuskokonaisuutta. Kirjallisuus ei ota kantaa optimaaliseen hoidon ajoitukseen ja kestoon.

Kirjallisuutta

  1. Dashtipour K, Chen JJ, Walker HW ym. Systematic literature review of abobotulinumtoxinA in clinical trials for adult upper limb spasticity. Am J Phys Med Rehabil 2015;94:229-38 «PMID: 25299523»PubMed
  2. Kinnear BZ, Lannin NA, Cusick A ym. Rehabilitation therapies after botulinum toxin-A injection to manage limb spasticity: a systematic review. Phys Ther 2014;94:1569-81 «PMID: 25060957»PubMed
  3. Demetrios M, Khan F, Turner-Stokes L ym. Multidisciplinary rehabilitation following botulinum toxin and other focal intramuscular treatment for post-stroke spasticity. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD009689 «PMID: 23740539»PubMed
  4. Sun SF, Hsu CW, Sun HP ym. Combined botulinum toxin type A with modified constraint-induced movement therapy for chronic stroke patients with upper extremity spasticity: a randomized controlled study. Neurorehabil Neural Repair 2010;24:34-41 «PMID: 19729582»PubMed
  5. Lai JM, Francisco GE, Willis FB. Dynamic splinting after treatment with botulinum toxin type-A: a randomized controlled pilot study. Adv Ther 2009;26:241-8 «PMID: 19194671»PubMed
  6. Weber DJ, Skidmore ER, Niyonkuru C ym. Cyclic functional electrical stimulation does not enhance gains in hand grasp function when used as an adjunct to onabotulinumtoxinA and task practice therapy: a single-blind, randomized controlled pilot study. Arch Phys Med Rehabil 2010;91:679-86 «PMID: 20434603»PubMed
  7. Foley N, Pereira S, Salter K ym. Treatment with botulinum toxin improves upper-extremity function post stroke: a systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2013;94:977-89 «PMID: 23262381»PubMed