Takaisin

Kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattiyhdistelmän pitkäaikaiskäyttö psoriaasin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Suvi Cajanus ja Tapio Rantanen
16.5.2016

Näytön aste: C

Kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattivoiteen atrofogeeniset ominaisuudet vastannevat beetametasonidipropionaattia. Pitkäaikaiskäytön turvallisuutta ei ole pystytty osoittamaan.

Saksalaiseen tutkimukseen «Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic p...»1 osallistui 45 tervettä koehenkilöä. 30 potilaan ryhmä käytti toisen kyynärvarren iholle kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattiyhdistelmävoidetta ja toisen kyynärvarren iholle beetametasonidipropionaattivoidetta. 15 koehenkilön ryhmä käytti toiseen kyynärvarteen kalsipotrioli-beetametasoniyhdistelmävoidetta ja toiseen pelkkää voidepohjaa. Voideltava alue oli kooltaan 5 x 6 cm. Voidetta käytettiin kahdesti päivässä 4 viikon ajan. Atrofia, teleangiektasiat ja ärsytysoireet arvioitiin kliinisesti 5-portaisella asteikolla. Ihon oheneminen mitattiin kaikututkimuksella kaikilta tutkittavilta. 10 tutkittavalta otettiin ihokoepala, josta mitattiin epidermiksen ja dermiksen paksuus ja epidermiksen solukerrosten määrä.

Kaikukuvauksella mitattava ihon ohenema oli suurimmillaan 3 viikon hoidon jälkeen: 12,9 % yhdistelmävoideryhmällä ja 14 % pelkkää beetameetasonidipropionaattia käyttävillä. Muutos palautui osittain: 2 viikon kuluttua voiteen käytön loppumisesta ohenema oli enää 6,25 % ja 6,6 %. Voidepohjaa käyttäneillä ei atrofiaa ilmennyt. Ihokoepaloja otettiin vain 10 potilaalta, eikä niissä löytynyt eroja yhdistelmävoidetta tai pelkkää beetametasonidipropionaattia käyttäneillä. Pelkkää voidepohjaa käyttäneillä oli hivenen enemmän epidermiksessä solukerroksia. Kaikilla kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattiyhdistelmävoidetta ja beetametasonidipropionaattivoidetta käyttäneillä koehenkilöillä kaikukuvauksella mitattava subkliininen atrofia oli samansuuruinen. Mitään kliinisesti havaittavia merkkejä atrofiasta ei tullut esille.

Tutkimuksessa osoitettiin, että kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattiyhdistelmävoiteella on samankaltainen atrofogeeninen vaikutus ihoon kuin beetametasonidipropionaatilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksen voimaa ei ilmoitettu. Atrofian kehittyminen näkyväksi on hidas prosessi, mutta näillä menetelmillä tulokset olivat odotetusti yhteneväiset.

Kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Kragballe K, Austad J, Barnes L ym. A 52-week rand...»2 634 potilasta satunnaistettiin 3 ryhmään. Kaikki ryhmät käyttivät tutkittavia voiteita vain tarvittaessa ja silloinkin kerran päivässä. Tarpeen määritti potilas itse. Potilaat eivät tienneet, mitä tutkimusvoiteet sisälsivät.

Ensimmäisellä 212 potilaan ryhmällä käytettävissä oleva voide oli 52 viikon ajan kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattiyhdistelmävoide.

Toinen, 213 potilaan ryhmä, sai käyttöönsä 4 viikon välein vaihdellen kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattivoidetta ja kalsipotriolivoidetta.

Kolmas 209 potilaan ryhmä sai käyttöönsä kalsipotrioli-beetametasonivoiteen 4 viikon ajaksi ja kalsipotriolivoidetta loppujen 48 viikon käyttöä varten.

Yhdistelmävoidetta kului sitä pelkästään käyttäneillä 898 g, yhdistelmävoidetta ja kalsipotriolivoidetta vuorokuukausin käyttäneillä voiteita kului yhteensä 892 g ja yhdistelmävoiteella aloittaneilla ja kalsipotriolivoiteella jatkaneilla yhteensä 1 044 g.

Koko tutkimusjakson, 52 viikkoa, pysyi tutkimuksessa mukana 325 potilasta; jokaisessa ryhmässä noin 100 potilasta. Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen lopetti kesken 14 (6,8 %) ryhmästä 1, 11 (5,2 %) ryhmästä 2 ja 16 (7,8 %) ryhmästä 3. Paikallisglukokortikoidien käyttöön liitetyistä haittavaikutuksista kirjattiin atrofian ohella muun muassa purppuramuutoksia, hypertrikoosia, follikuliittia, striioja ja depigmentaatiota.

Ihoatrofian esiintyminen arvioitiin pelkästään kliinisesti. Kliinistä ihoatrofiaa esiintyi 1,9 %:lla ryhmässä 1, 0,5 %:lla ryhmässä 2 ja 1,0 %.lla ryhmässä 3, ja follikuliittia vastaavasti 1,4 %:lla, 0,5 %:lla ja 0 %:lla. Ihon depigmentaatiota esiintyi 1,0 %:lla, 0 %:lla ja 0 %:lla. Ihoärsytystä ja psoriaasin pahenemisvaiheita oli eniten ryhmässä 3. Ihoatrofia oli yhdistelmävoidetta käyttäneillä 3 potilaalla ohimenevää ja yhdellä potilaalla pysyvää. Hän oli käyttänyt 10 vuoden ajan paikallisglukokortikoideja jo ennen tutkimusta.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Artikkeli oli varsin puutteellinen. Kyseessä oli turvallisuustutkimus, jossa erityisenä kiinnostuksen kohteena oli vahvan paikallisglukokortikoidin toistuvaan pitkäaikaiseen käyttöön liittyvien haittojen analysointi. Koepaloja ei kuitenkaan otettu eikä ihon paksuutta mitattu, vaan tyydyttiin silmämääräiseen arvioon. Tutkimuksesta hävisi 1 vuoden aikana melkein puolet potilaista. Potilaskadon syytä ei selvitetty. Haittavaikutusten esiintyvyys oli laskettu koko tutkimuksen aloittaneesta potilasjoukosta. Ei ilmennyt, ketkä haittavaikutuksia saaneet potilaat keskeyttivät ja ketkä jatkoivat tutkimuksen loppuun. Voiteen keskimääräinen kulutus ilmoitettiin, mutta vaihteluväliä eikä muutakaan tarkempaa tietoa todellisista käyttömääristä ja yksilöllisistä vaihteluväleistä käyttötiheyksissä ja määrissä ei kerrottu. Tutkimuksen johtopäätöksenä esitettiin harhaanjohtavasti, että hoito kalsipotrioli-beetametasonidipropionaattivoiteella on turvallista aina 52 viikkoon saakka. Tutkimus oli lääketehtaan sponsoroima.

Saksalaiseen kaksoissokkoutettuun kalsipotriolin ja beetametasonivaleriaatti-yhdistelmävalmisteen pitkäaikaiskäytön turvallisuutta ja tehoa mittaavaan tutkimukseen «Luger TA, Cambazard F, Larsen FG ym. A study of th...»3 otettiin 869 vähintään keskivaikeaa hiuspohjan psoriaasia sairastavaa koehenkilöä. He käyttivät 52 viikon ajan joko kalsipotriolin ja beetametasonidipropionaatin yhdistelmävalmistetta tai kalsipotriolivalmistetta. Molemmissa oli sama rasvaliukoinen geelipohja. Tutkimuslääkettä luvattiin käyttää vapaasti aina, kun tarvetta ilmeni. Tarkastuskäyntejä oli 4 viikon välein. Käynneillä kirjattiin ihon kunto, ilmenneet haittavaikutukset ja käytetyt lääkemäärät. Taudin vaikeusastetta mitattiin 6-portaisella Global Assesment of disease severity asteikolla. Ihottumatilannetta pidettiin tyydyttävänä, jos vaikeusaste oli korkeintaan lievä.

Tutkimuksen keskeytti 21,4 % yhdistelmävalmisteen ja 39,8 % kalsipotriolin käyttäjistä. Keskeyttämisen syynä olivat kalsipotriolin käyttäjillä selvästi useammin haittavaikutukset (44 vs 9 potilasta) sekä hoidon tehottomuus (51 vs 14) kuin yhdistelmävalmistetta käyttäneillä.

Haittavaikutuksia kirjattiin 17,2 %:lle yhdistelmävalmistetta käyttäneistä ja 29,5 %:lle kalsipotriolia käyttäneistä. Kutina oli molemmissa ryhmissä tavallisin haittavaikutus. Kutinaa esiintyi enemmän kalsipotrioliryhmässä samoin kuin erilaisia ihoärsytykseen liittyviä oireita. Paikalliskortikosteroidin pitkäaikaiskäyttöön yleensä liitettyjä haittavaikutuksia (esim. ruusufinni, follikuliitti ja akne) oli 2,6 %:lla yhdistelmävalmistetta käyttävillä, mutta samoja oireita esiintyi myös 3 %:lla kalsipotrioliryhmässä. Ihoatrofia arvioitiin silmämääräisesti, eikä sitä raportoitu kummassakaan ryhmässä. Yhdistelmävalmistetta käyttäneillä oli useammin kontrollikäynnillä hoitotulos tyydyttävä kuin kalsipotriolia käyttäneillä.

Yhdistelmävalmistetta kului keskimäärin 10,6 g/viikko, yhteensä 470,8 g ja kalsipotriolia 12,8 g/viikko, yhteensä 440 g. Yhdistelmävalmistetta oli käytetty keskimäärin 44 viikkoa ja kalsipotriolia 37 viikkoa.

Tutkijat päättelevät, että hiuspohjan psoriaasin hoito kalsipotriolia ja beetametasonivaleriaattia sisältävällä geelillä on tehokasta ja turvallista, koska silmämääräisesti arvioidut paikalliskortikosteroidin haittavaikutukset puuttuivat.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Sinänsä kyseessä oli tarpeellinen pitkäkestoisempi hoitotutkimus. Koska erityinen kiinnostuksen kohde oli paikalliskortikosteroidin mahdollisten haittavaikutusten esilletulo, olisi kaivattu koepaloja ja ihon paksuuden mittaamista pelkän silmämääräisen arvion oheen. Siten diskussiossa esitettyä väittämää, että yhdistelmävalmiste olisi yhtä turvallinen vuoden käytössä kuin kortikosteroidivapaa hoito, ei voida pitää tieteellisesti luotettavasti toteennäytettynä. Idea potilaslähtöisen paikallishoidon tulosten seuraamisesta on hyvä, mutta artikkelissa ei kerrota, miten potilaat hoidon toteuttivat. Tutkimuslääkkeiden käytöstä ilmoitettiin vain keskiarvot. Tämän tutkimuksen perusteella ei käy ilmi, mikä on kalsipotrioli-beetametasonivaleriaattiyhdistelmävalmisteen turvallinen annostelutiheys ja käyttöaika. Myöskään tämän tutkimuksen näyttö ei riitä hoitokäytäntöjen muuttamiseen paikalliskortikosteroidihoidon suhteen. Tutkimus oli lääketehtaan sponsoroima.

Monivaiheisessa tutkimuksessa «Norsgaard H, Kurdykowski S, Descargues P ym. Calci...»4 pyrittiin selvittämään, onko yhdistelmävoiteen sisältämällä kalsipotriolilla ominaisuuksia, jotka voisivat lieventää tai kumota voiteen myös sisältämän vahvan glukokortikoidin ihohaittoja. Tällaisina haittoina tiedetään esiintyvän keratinosyyttien ja verinahan fibroblastien proliferaation ja toiminnan estymistä, kuten muun muassa kollageenien ja hyaluronaanin synteesin vähenemistä ja vaikutuksia matriksin metalloproteinaaseihin. Vaikutuksia tutkittiin a) fibroblasti- ja keratinosyyttiviljelmissä, b) ihoeksplantissa ja c) Göttingen-minisioissa käyttäen moninaisia tutkimusmenetelmiä.

Fibroblastiviljelmässä yhdistelmä näytti estävän beetametasonin aiheuttaman kollageeni I:n tuotannon alenemisen mitattuna sekä COL1A1-lähetti-RNA:n että C-terminaalisen propeptidin mittauksella. Beetametasonin keratinosyyteissä ja fibroblasteissa alentaman matriksin metalloproteinaasi-1- ja -3tuotannon voitiin todeta MMP-3:n osalta normalisoituvan fibroblastiviljelmässä ja MMP-1:n sekä MMP-3:n osalta osittain kohentuvan keratinosyyttiviljelmässä. Hyaluronaanin synteesi ja eritys alenevat beetametasonin vaikutuksesta. Kalsipotrioli ei tätä korjannut fibroblastiviljelmissä, mutta keratinosyyttiviljelmissä kylläkin.

Ihmisihon ex vivo -mallissa samat vaikutukset pystyttiin toistamaan. Ihon ohenemista ei tapahtunut 6 vuorokautta kestäneessä kokeessa. Minisioissa vaikutuksia tutkittiin 4 viikon kokeessa. Ihon paksuutta mitattiin Massonin trikromilla värjätyistä leikkeistä. Beetametasonin aiheuttamaksi soluviljelmissä osoitettu alentunut keratinosyyttien hyaluronaanituotanto näkyi epidermiksen ohentumisena, mikä korjaantui yhdistelmävoidetta käytettäessä pelkän beetametasonin sijaan. Dermiksen mahdollista ohenemista minisikakokeessa ei raportoida tai kommentoida lainkaan.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Lääkevalmistajan tekemä tutkimus. Dermiksen oheneminen on beetametasonin pitkäaikaiskäytön pääasiallinen huolenaihe, mutta sitä ei tässä tutkimuksessa raportoitu. Tutkimustulokset eivät anna aihetta yhdistelmävalmisteen valmisteyhteenvedossa esitettyjen annostusohjeiden tai kliinisen hoitokäytännön muuttamiseen.

Kirjallisuutta

  1. Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic potential and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone dipropionate ointment. Dermatology 2003;207:166-72 «PMID: 12920367»PubMed
  2. Kragballe K, Austad J, Barnes L ym. A 52-week randomized safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2006;154:1155-60 «PMID: 16704648»PubMed
  3. Luger TA, Cambazard F, Larsen FG ym. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008;217:321-8 «PMID: 18787325»PubMed
  4. Norsgaard H, Kurdykowski S, Descargues P ym. Calcipotriol counteracts betamethasone-induced decrease in extracellular matrix components related to skin atrophy. Arch Dermatol Res 2014;306(8):719-29. «PMID: 25027750»PubMed