Takaisin

Psykoosilääkehoidon teho skitsofrenian akuuttioireiden hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen
26.3.2020

Näytön aste: A

Psykoosilääkkeet ovat tehokkaita skitsofrenian akuuttioireiston hoidossa. Klotsapiinin muita psykoosilääkkeitä parempaa tehoa lukuun ottamatta eri lääkeryhmien välillä ei ole suuria tehoeroja skitsofreniaa sairastavien potilaiden hoidossa.

Meta-analyysissa «Leucht S, Corves C, Arbter D ym. Second-generation...»1, joka perustui 150:een satunnaistettuun kontrolloituun kliiniseen lääketutkimukseen (potilaita yhteensä 21 533), todettiin osan toisen polven psykoosilääkkeistä olevan tehokkaampia kuin tavanomaiset psykoosilääkkeet skitsofreniaryhmän psykoosien (skitsofrenia, skitsoaffektiivinen psykoosi, skitsofreniaforminen psykoosi, harhaluuloisuushäiriö) hoidossa. Tutkimukset oli suoritettu vuosien 1953 ja 2006 välillä, ja tutkimuslääkkeen psykoosioireita lievittävän tehon arviossa käytettiin PANSS- tai BPRS-asteikkoja.

Tehoanalyysissa todettiin klotsapiinin (effect size 0,529), amisulpridin (-0,31), risperidonin (-0,13) ja olantsapiinin (-0,28) olevan tehokkaampia kuin tavanomaiset psykoosilääkkeet mitattuna edellä mainituilla arviointiasteikoilla todetulla psykoosioireiden vähenemisellä. Toisen polven psykoosilääkkeiden käyttöön liittyi haloperidolia vähemmän neurologisia haittaoireita. Aripipratsolia ja tsiprasidonia lukuun ottamatta toisen polven psykoosilääkkeet aiheuttivat enemmän painonnousua kuin haloperidoli.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Laajassa suomalaisessa rekisteritutkimuksessa «Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J ym. Effectiven...»2 selvitettiin ensipsykoosin vuoksi vuosien 1995 ja 2001 välillä sairaalahoitoon tulleiden 2 230 potilaan lääkehoitojen toteutumista, myöhempien sairaalahoitojen määrää ja kuolleisuutta. Lääkehoitoa selvitettiin 10 tavallisimmin käytetyn psykoosilääkkeen osalta. Referenssilääkkeenä toimi haloperidoli.

Tutkimuksen mukaan lääkehoito klotsapiinilla (RR 0,17, 95 % luottamusväli 0,10–0,29), pitkävaikutteisella perfenatsiinilla (0,24; 0,13–0,47) ja olantsapiinilla (0,35; 0,18–0,71) keskeytyi merkittävästi harvemmin kuin haloperidolilla. Samojen lääkkeiden käyttöön liittyi vähiten uusia sairaalahoitojaksoja (pitkävaikutteinen perfenatsiini 0,54; 0,41–0,71; olantsapiini 0,54; 0,41–0,71 ja klotsapiini 0,64; 0,48–0,85). Itsemurhat (37,4; 5,1–276) ja muu kuolleisuus (12,3; 6,0–24,1) olivat tavallisempia psykoosilääkehoitoa käyttämättömien ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä

Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa «Lewis SW, Davies L, Jones PB ym. Randomised contro...»3 selvitettiin tavanomaisten tai toisen polven psykoosilääkkeiden sekä klotsapiinin vaikutusta potilaiden oireistoon ja elämänlaatuun vuoden ajan kestäneissä tutkimuksissa.

1. tutkimuksessa tavanomaisten ja toisen polven lääkkeiden välillä ei ollut eroa elämänlaatuvaikutuksessa. 2. tutkimuksessa klotsapiinihoito osoittautui muita toisen polven psykoosilääkkeitä tehokkaammaksi psykoosioireiden lievityksessä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Leucht ja työtoverit tarkastelivat systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissaan «Leucht S, Leucht C, Huhn M ym. Sixty Years of Plac...»4 eri psykoosilääkkeiden tehoa skitsofrenian pahenemisvaiheen hoidossa. Meta-analyysiin tuli kaikkiaan 167 RCT-tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 28 102 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 38,57 vuotta (SD 5,5 vuotta), psykoosin kesto oli keskimäärin 13,4 vuotta (SD 4,7) ja tutkimusten kesto keskimäärin 6 viikkoa (3–28 viikkoa). Tutkimuksissa ei ollut ensipsykoosipotilaita eikä hoitoresistenttejä potilaita.

Tavallisimmin käytettyjä lääkkeitä olivat klooripromatsiini (36 tutkimusta), haloperidoli (28 tutkimusta), olantsapiini (20 tutkimusta), risperidoni (15 tutkimusta), ketiapiini (8 tutkimusta), paliperidoli (8 tutkimusta), aripipratsoli (9 tutkimusta), tioridatsiini (7 tutkimusta), asenapiini (6 tutkimusta), loksapiini (6 tutkimusta), muilla molekyyleillä tutkimuksia oli 5 tai vähemmän. Klotsapiinitutkimuksia ei otettu mukaan meta-analyysiin, koska hoitoresistenteillä potilailla tehtyjä tutkimuksia vältettiin. Tutkimuksen keskeyttäneiden potilaiden määrä oli 37,2 % (SD 20,5 %). Psykoosilääkehoidon SMD oli 0,47 (95 % luottamusväli 0,42–0,51), mutta kun julkaisuharha ja pienten tutkimusten vaikutus otettiin huomioon, SMD laski 0,38:aan. Vähintään pieni hoitovaste oli todettavissa 51 %:lla psykoosilääkkeitä saaneilla potilailla ja 30 %:lla potilaista lumeryhmässä.

Hyvän hoitovasteen saavutti 23 % lääke- ja 14 % lumeryhmässä. Positiiviset oireet korjautuivat enemmän (SMD 0,45; 95 % luottamusväli 0,40–0,50) kuin negatiiviset oireet (SMD 0,35; 95 % luottamusväli 0,31–0,40) tai depressio (SMD 0,27; 95 % luottamusväli 0,20–0,34). Elämänlaatu (SMD 0,35; 95 % luottamusväli 0,16–0,51) ja toimintakyky (SMD 0,34; 95 % luottamusväli 0,21–0,47) korjautuivat jo hoidon alkuvaiheessa. Psykoosilääkkeiden käyttöön liittyi enemmän neurologisia oireita ja antikolinergisten lääkkeiden käyttötarvetta (19 %:lla psykoosilääkkeitä saaneilla, 10 %:lla lumeryhmässä; RR 1,93; 95 % luottamusväli 1,65–2,29; NNH 12; 95 % luottamusväli 9–16). Psykoosilääkehoito oli myös sedatoivampaa (14 % psykoosilääkkeitä saaneilla, 6 %:lla lumeryhmässä; RR 2,80; 95 % luottamusväli 2,30–3,55). Psykoosilääkehoitoon liittyi myös enemmän prolaktiiniarvojen nousua (SMD -0,43; 95 % luottamusväli -0,55 – -0,30), painonnousua (SMD -0,40; 95 % luottamusväli -0,47 – -0,33) ja QTc-ajan pidentymistä (SMD -0,19; 95 % luottamusväli -0,29 – -0,08) kuin lumelääkehoitoon.

Tutkijoiden mukaan lääkehoidosta hyötyneiden määrä oli 2-kertainen lumeeseen verrattuna. Hoitovastetta pienensivät lumevasteen nousu ja lääketeollisuuden toimiminen tutkimuksen toteuttajana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Meta-analyysissaan «Leucht S, Cipriani A, Spineli L ym. Comparative ef...»5 Leucht ja työtoverit tarkastelivat psykoosilääkehoidon tehoa, hoidon jatkuvuutta ja psykoosilääkehoitoon liittyviä haittaoireita. Meta-analyysissa verrattiin 15 eri psykoosilääkkeen tehoa lumeeseen akuutin skitsofrenian hoidossa. Meta-analyysiin ei otettu potilaita, joiden oireiston painopiste oli negatiivisissa oireissa, jotka olivat hoitoresistentteja tai joiden psykoosi oli vakaassa vaiheessa. Meta-analyysiin tuli mukaan 212 RCT-tutkimusta, joissa oli yhteensä 43 049 osallistujaa. Tutkimukset oli suoritettu vuosien 1955 ja 2012 välisenä aikana.

Kaikki psykoosilääkkeet olivat lumetta tehokkaampia skitsofrenian akuuttivaiheen hoidossa. SMD-arvot eri lääkkeille olivat klotsapiini 0,88 (95 % luottamusväli 0,73–1,03), amisulpridi 0,66 (95 % luottamusväli 0,53–0,78), olantsapiini 0,59 (95 % luottamusväli 0,53–0,65), risperidoni 0,56 (95 % luottamusväli 0,50–0,63), paliperidoli 0,50 (95 % luottamusväli 0,39–0,60), tsotepiini 0,49 (95 % luottamusväli 0,31–0,66), haloperidoli 0,45 (95 % luottamusväli 0,39–0,51), ketiapiini 0,44 (95 % luottamusväli 0,35–0,52), aripipratsoli 0,43 (95 % luottamusväli 0,34–0,52), sertindoli 0,39 (95 % luottamusväli 0,26–0,52), tsiprasidoni 0,39 (95 % luottamusväli 0,30–0,49), klooripromatsiini 0,38 (95 % luottamusväli 0,23–0,54), asenapiini 0,38 (95 % luottamusväli 0,25–0,51), lurasidoni 0,33 (95 % luottamusväli 0,21–0,45) ja iloperidoni 0,33 (95 % luottamusväli 0,22–0,43).

Mistä tahansa syystä johtuva keskeyttäminen oli tavallisinta haloperidolilla (SMD 0,80) ja harvinaisinta amisulpridilla (SMD 0,43). Ekstrapyramidaalioireiden suhteen parhaiten siedetty oli klotsapiini (SMD 0,30) ja huonoimmin haloperidoli (SMD 4,76). Vastaavat luvut sedaatiolle olivat 1,42 amisulpridilla ja 8,82 klotsapiinilla. Painonnousu oli vähäisintä haloperidolilla (SMD -0,09) ja suurinta olantsapiinilla (-0,74). Prolaktiinin nousu oli vähäisintä aripipratsolilla (SMD 0,22) ja suurinta paliperidolilla (-1,30). QTc-ajan piteneminen oli vähäisintä lurasidonilla (SMD 0,10) ja suurinta sertindolilla (-0,90).

Tutkijoiden mukaan haittaoireissa oli huomattavia eroja eri valmisteiden välillä ja myös niiden tehossa oli eroja joskin pienempiä. Meta-analyysissä klotsapiini oli merkittävästi muita tehokkaampi. Amisulpridi, olantsapiini ja risperidoni olivat jonkin verran muita lääkkeitä tehokkaampia, mutta erot olivat pieniä (SMD -0,11 – -0,33).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Tuoreimmassa meta-analyysissa «Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J ym. Co...»6 Huhn ja työtoverit tarkastelivat psykoosilääkehoidon tehoa, hoidon jatkuvuutta ja psykoosilääkehoitoon liittyviä haittaoireita. Meta-analyysissa verrattiin 32 eri psykoosilääkkeen tehoa lumeeseen akuutin skitsofrenian hoidossa. Meta-analyysiin ei otettu potilaita, joiden oireiston painopiste oli depressiivisissä tai negatiivisissa oireissa, jotka olivat ensipsykoosipotilaita, tai joilla oli somaattisia sairauksia tai jotka olivat hoitoresistentteja. Meta-analyysiin ei myöskään otettu mukaan relapsinestotutkimuksia ja mahdollisten tutkimuksien laatuun liittyvien ongelmien vuoksi Kiinassa tehtyjä tutkimuksia. Meta-analyysiin tuli mukaan 402 RCT-tutkimusta, joissa oli yhteensä 53 463 osallistujaa. Meta-analyysin tietohaku ulottui tammikuuhun 2019.

Potilaiden keski-ikä oli 37,4 vuotta (+/- 5,96 vuotta), 56 prosenttia osallistujista oli miehiä ja skitsofrenia oli kestänyt keskimäärin 11,9 vuotta (+/-5,19 vuotta). Kaikki psykoosilääkkeet olivat lumetta tehokkaampia skitsofrenian akuuttivaiheen hoidossa. Kokonaisoireisiin tehokkain oli klotsapiini (SMD-arvo klotsapiini 0,89 (95 % luottamusväli -1,08 - –0,71; jatkossa suluissa luottamusväliarvot) ja niukkatehoisin levomepromatsiini (-0,03; -0,59-0,52). Positiivisten oireiden vasteet vaihtelivat amisulpridin -0,69 (-0,86 - -0,52) brekspipratsolin – 0,17:aan (-0,31 - -0,04). Negatiivisten oireiden teho vaihteli klotsapiinin -0,62 (-0,84 - -0,39) flupentiksolin – 0,10:aan (-0,45 – 0,25). Depressiivisiin oireisiin tehokkain oli sulpridi -0,90 (-1,36 - -0,44), matalin SMD-arvo oli flupentiksolilla 0,04 (-0,39 - -0,47).

Mistä tahansa syystä johtuvan keskeyttämisen riski vaihteli, ääripäivä tutkijat kuvaavat klopentiksolin (SMD 0,52 (0,12-0,95) ja pimotsidin (SMD 1,15; 0,36-1,47). Painonnousu oli vähäisintä tsiprasidonilla (-0,16 kg; -0,73 - -0,40) ja suurinta zotepiinilla 3,21 kg (2,10 – 4,31 kg). Prolaktiinin nousu oli vähäisintä klotsapiinilla -77,05 ng/ml; -120,23 - -33,54) ja suurinta paliperidolilla (48, 51 ng/ml; 43,52 - -53,51). QTc-ajan piteneminen oli vähäisintä lurasidonilla (-2,21 ms; -4,54- -0,15) ja suurinta sertindolilla (23,90 ms; 20.56-72,33.

Tutkijoiden mukaan haittaoireissa oli huomattavia eroja eri valmisteiden välillä ja myös niiden tehossa oli eroja joskin pienempiä. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli muutos oireiden kokonaismäärässä ja klotsapiini, amisulpridi, zotepiini, olantsapiini ja risperidoni olivat sen suhteen tehokkaampia kuin muut psykoosilääkkeet.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Leucht S, Corves C, Arbter D ym. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373:31-41 «PMID: 19058842»PubMed
  2. Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J ym. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006;333:224 «PMID: 16825203»PubMed
  3. Lewis SW, Davies L, Jones PB ym. Randomised controlled trials of conventional antipsychotic versus new atypical drugs, and new atypical drugs versus clozapine, in people with schizophrenia responding poorly to, or intolerant of, current drug treatment. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-xi, 1-165 «PMID: 16707074»PubMed
  4. Leucht S, Leucht C, Huhn M ym. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017;174:927-942 «PMID: 28541090»PubMed
  5. Leucht S, Cipriani A, Spineli L ym. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013;382:951-62 «PMID: 23810019»PubMed
  6. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J ym. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019;394:939-951 «PMID: 31303314»PubMed