Monikansallisessa (36 keskusta) kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Glauser T, Kluger G, Sachdeo R ym. Rufinamide for ...»1 satunnaistettiin maaliskuun 1998 ja syyskuun 2000 välisenä aikana 139 Lennox–Gastaut´n oireyhtymää sairastavaa 4–30-vuotiasta potilasta (138 sai ainakin 1 lääkeannoksen) saamaan rufinamidia (N = 74) tai lumelääkettä (N = 64). Tutkimuksen satunnaistettavaksi potilasmääräksi oli laskettu tarvittavan noin 64 potilasta osoittamaan 22,5 % eron kohtausten määrässä, jolloin tilastollinen voima olisi 91,3 % tilastollisen merkitsevyyden tasolla 0,025.
Lennox–Gastaut´n oireyhtymän kriteerit pohjautuivat ILAE-määritelmään. Sisäänottokriteerit olivat: monta kohtaustyyppiä, ainakin epätyypilliset poissaolokohtaukset ja drop-kohtaukset (tooniset ja atooniset), vähintään 90 kohtausta 28 vuorokauden baseline-ajanjakson aikana, edeltävän puolen vuoden aikana EEG:ssä todetut hitaat piikki-hidasaaltokompleksit, vähintään 18 kg:n paino, vakiintunut epilepsialääkitys korkeintaan 3 epilepsialääkkeellä, TT- tai MRI-tutkimuksen perusteella ei etenevää keskushermostosairautta. Kohtausten luokittelun ja määrän arvioinnin apuna käytettiin 6–24 tunnin video-EEG-tutkimusta ennen baseline-ajan alkua. 28 vuorokauden seurantajakson jälkeen rufinamidiryhmän potilaista 50 (68 %) ja lumeryhmästä 50 (78 %) oli alle 17-vuotiaita. 14 vuorokauden titraatiovaihetta seurasi 70 vuorokauden ylläpitojakso.
Rufinamidiannosta nostettiin 7–14 vuorokauden aikana annoksesta 10 mg/kg/vrk annokseen 45 mg/kg/vrk, jonka saavutti 87,8 % rufinamidiryhmän potilasta. Alle 50 kg painavilla maksimiannos oli 1 800 mg/vrk. Rufinamidiryhmästä keskeytti 10 (13,5 %) potilasta, 6 haittavaikutusten (oksentelu 3, uneliaisuus 2, ihottuma 1) ja 3 heikon tehon vuoksi, ja lumelääkeryhmästä 5 (7,8 %) (1 heikon tehon vuoksi) potilasta. Riskiero 6 % (95 % luottamusväli 4–16 %, NNH 18 (95 % luottamusväli 6–22).
Ensisijaiset lopputulosmuuttujat olivat kohtausten kokonaismäärä, drop-kohtausten kokonaismäärä 28 vuorokauden jaksoissa ja kohtausten vaikeusaste kaksoissokkovaiheen lopussa verrattuna lähtötilanteeseen. Toissijaisina lopputulosmuuttujina olivat yli 50 % kohtausten vähenemän saavuttavien potilaiden osuus, muiden kuin drop-kohtausten määrän prosentuaalinen muutos ja vanhempien arvio yleisvoinnin muutoksista.
Rufinamidi katsottiin tehokkaaksi, jos tilastollisen eron merkitsevyys kohtausten kokonaismäärän vähenemässä oli p < 0,025 tai jos sekä drop-kohtausten määrän että kohtausten vaikeusasteen muutoksen tilastollinen ero oli merkitsevä (p < 0,025).
Kaikkien kohtausten määrän prosentuaalinen vähenemä (mediaani 28 vuorokauden jaksoissa) oli 32,7 % rufinamidiryhmässä ja 11,7 % lumeryhmässä (p = 0,0015). Tooniset-atooniset kohtaukset (drop) vähenivät 42,5 %:lla rufinamidiryhmässä ja lisääntyivät 1,4 %:lla lumeryhmässä (p < 0,0001). Yli 50 % drop-kohtausten vähenemä todettiin 42,5 %:lla (33/73) rufinamidiryhmästä ja 16,7 % (10/60) lumeryhmästä. Riskiero 29 % (95 % luottamusväli 14–43 %, NNT 4 (95 % luottamusväli 2–7). Atyyppiset poissaolokohtaukset vähenivät rufinamidiryhmässä 50,6 % ja lumeryhmässä 29,8 % (p = 0,02). Atooniset kohtaukset vähenivät rufinamidiryhmässä 44,8 % ja lumeryhmässä 21,0 % (p = 0,0125). Tooniset, myoklooniset ja toonis-klooniset kohtaukset eivät vähentyneet tilastollisesti merkitsevästi. Kaikkien kohtausten vähenemä oli 31,1 %:lla (23/74) rufinamidiryhmässä ja 10,9 %:lla (7/64) lumeryhmässä. Riskiero 20 % (95 % luottamusväli 7–33 %, NNT 5 (95 % luottamusväli 3–14).
Kohtausten vaikeusaste lieveni 53,4 %:lla (39/73) rufinamidiryhmässä ja 30,6 %:lla (19/62) lumeryhmässä. Riskiero 23 % (95 % luottamusväli 7–39 %, NNT 4 (95 % luottamusväli 3–15). Vanhempien arvioimassa yleisvoinnissa ei tapahtunut merkitsevää muutosta.
Edellä kuvatun kontrolloidun tutkimuksen avoimessa jatkotutkimuksessa «Kluger G, Glauser T, Krauss G ym. Adjunctive rufin...»2 kesäkuusta 1998 joulukuuhun 2001 yhteensä 124 iältään 4–37-vuotiasta Lennox–Gastaut´n oireyhtymää sairastavaa potilasta sai rufinamidia 25–60 mg/kg/vrk. Monikansallisessa tutkimuksessa oli mukana 43 keskusta.
Tutkimukseen tulivat mukaan kaikki kontrolloidun tutkimuksen loppuun asti mukana olleet 64 rufinamidi- ja 59 lumeryhmän potilasta ja lisäksi 1, joka ei osallistunut satunnaistettuun tutkimukseen. 89/124 (72 %) potilaista oli alle 17-vuotiaita. Lumeryhmän hoito alkoi annostitrauksella 1–2 viikon aikana. Rufinamidiannos oli 10–60 mg/kg/vrk (mediaani 52,9 mg/kg/vrk, 1 800 mg). Muiden lääkkeiden annostelu oli vapaata. Tutkimus kesti 44 kuukautta. Kaikkien hoidettujen kohtausmäärien vertailuun käytettiin vertailutasona kaksoissokkotutkimuksen aikaista kohtaustiheyttä. Hoitovasteen kriteeri oli yli 50 % kohtausten vähenemä. Hoito jatkui 10–1 149 päivää (mediaani 432 päivää). Hoitotulos määritettiin niille, jotka olivat tutkimuksessa mukana ainakin 2 viikkoa (n = 122).
Tutkimuksen päättyessä rufinamidia käytti 42 potilasta (33,9 %). 51 (66,1 %) lopetti rufinamidin epätyydyttävän tehon, 12 (15 %) haittavaikutusten ja 19 (23 %) muun syyn vuoksi. Viimeisimmän 6 hoitokuukauden lopussa 55 potilaalla (45 %) oli yli 50 % vähenemä kaikissa kohtauksissa ja 56 (48 %) toonis-atoonisissa kohtauksissa. 2 potilasta oli täysin kohtauksettomia (100 % vähenemä). Viimeisen vuoden aikana 8 potilaalla (7 %) ei ollut lainkaan drop-kohtauksia (100 % vähenemä).
8 Euroopan maassa (64 keskuksessa) toteutettiin rekisteritutkimus «Nikanorova M, Brandt C, Auvin S ym. Real-world dat...»3 ≥ 4-vuotiailla LGS-potilailla, joilla oli lisälääkkeen tarve. Tutkimuksessa selvitettiin rufinamidin turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä vaikutusta kohtausten kokonaismäärään. Tutkimukseen osallistui 111 epilepsiarekisteriin kuuluvaa potilasta, joista 64 aloitti rufinamidin tutkimusjakson aikana (tapaukset), ja 21 ei saanut missään vaiheessa rufinamidia (kontrollit). Potilaat olivat keskimääräiseltä iältään 16,1 (tapaukset) ja 15,0 vuotta (kontrollit). Seuranta-ajan mediaani oli > 2 vuotta (vaihteluväli 1,3–46,4 kuukautta). Vastemuuttujina olivat haittavaikutukset, elämänlaatu ja kohtaustilanne. Lääkehoitoon liittyviä haittoja raportoitiin 40,6 % (rufinamidi) ja 33,3 % (kontrolli) potilailla, joista tämä johti lääkkeen keskeyttämiseen 7,8 % ja 4,8 %:ssa.
12 kuukauden kohdalla kohtaustilanne todettiin parantuneeksi (paljon tai hyvin paljon) 28,6 %:lla (12/42) rufinamidiryhmässä ja 14,3 % (2/14) kontrolliryhmässä. Selvimmin kohtaustyypeistä väheni toonis-kloonisten kohtausten määrä 24 kuukauden tarkastelujakson aikana.
Japanilaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Rufinamide...»4 selvitettiin rufinamidin tehoa ja turvallisuutta lisälääkkeenä LGS:n hoidossa. Tutkimukseen kuului 4 viikon sisäänajojakso, jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin lääkehoito tai lumeryhmiin. Sitä seurasi 2 viikon annostitraus, 10 viikon ylläpitojakso ja seurantakäynti, josta oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkotutkimukseen. Lääkkeen tehoa arvioitiin prosentuaalisella toonisten-atoonisten kohtausten määrän muutoksella 28 päivän kuluessa. Yhteensä 59 potilaasta 29 satunnaistettiin rufinamidiryhmään ja 30 lumeryhmään.
Kohtaustiheys väheni merkittävästi lääkehoitoryhmässä lumeryhmään verrattuna, muutoksen mediaani oli toonisten-atoonisten kohtausten tiheydessä -24,2 vs. -3,3 % (p = 0,003) ja kaikkien kohtausten osalta -32,9 % ja 3,1 % (p < 0,001).
Tutkimusta «Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Rufinamide...»4 seurasi avoin 52 viikon pituinen avoin jatkotutkimus, johon osallistui 54 potilasta «Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Long-term ...»5. Kohtaustiheys arvioitiin jakson lopussa. Yhteensä 41 potilasta (75,9 %) pysyi tutkimuksessa mukana loppuun saakka, ja lääkehoidon keston mediaani oli 818 päivää. Rufinamidia sai vähintään 2 vuotta 38 potilasta (70,4 %).
Prosentuaalisen muutoksen mediaani toonis-atoonisten kohtausten tiheydessä verrattuna ensimmäisen (kontrolloidun kaksoissokko) tutkimuksen alkuun oli -39,3 % (12 viikkoa), -40,6 % (24 viikkoa), -46,8 % (32 viikkoa), -47,6 % (40 viikkoa) ja -36,1 % (52 viikkoa). Myös kohtausten kokonaismäärän vähenemä säilyi tutkimuspotilailla tutkimuksen ajan.
Kommentit
«Glauser T, Kluger G, Sachdeo R ym. Rufinamide for ...»1: Luvut on laskettu annetuista prosenttiluvuista. Otoskoon laskennassa käytetyistä luvuista (statistical power 91,3 %) voi päätellä, että otoskoko on laskettu jälkikäteen. Termejä tooninen, atooninen ja tooninen-atooninen on käytetty tuloksissa erikseen, vaikka menetelmäosion mukaan kaikista käytettiin tooninen-atooninen nimitystä. Tulososiosta ei ilmene, miten kohtaukset erotettiin toisistaan. Kliinisesti merkittävänä muutoksena pidettiin p-arvoa, mikä ei kerro mitään eron suuruudesta. Kohtausten kokonaismäärä kuukaudessa oli lähtötilanteessa rufinamidiryhmässä 290, lumeryhmässä 205 ja hoitovaiheessa rufinamidiryhmässä 204,1 ja lumeryhmässä 205,4, joten tutkimuksen lopussa kummankin ryhmän potilailla oli käytännössä yhtä paljon kohtauksia. Tutkimusraportista ei käy ilmi, kuinka monella potilaalla oli vähintään 50 % kohtausvähenemä.
«Kluger G, Glauser T, Krauss G ym. Adjunctive rufin...»2: Lääkettä saavien seurantatutkimus ilman vertailua muuhun hoitoon.
«Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Long-term ...»5: heikkoutena tutkimukseen «Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Rufinamide...»4 verrattuna oli harvempi kohtausmäärän seuranta (viikon kuluttua tutkimuskäynnin jälkeen) vain omaisia haastattelemalla.
Myös Cochrane-katsauksessa vuodelta 2018 selvitettiin rufinamidin tehoa hoitoresistentin paikallisen epilepsian hoidossa. Katsauksen tutkimuksista 2 käsitti LGS-potilaita. Ne on referoitu erikseen tässä näytönastekatsauksessa «Glauser T, Kluger G, Sachdeo R ym. Rufinamide for ...»1, «Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Shirasaka Y ym. Rufinamide...»4.