Takaisin

Vagusstimulaattorihoito lisähoitona lasten ja nuorten vaikeassa epilepsiassa

Näytönastekatsaukset
Eija Gaily ja Liisa Metsähonkala
27.2.2019

Näytön aste: C

Vagusstimulaattorihoito lisähoitona saattaa vähentää kohtauksia lasten ja nuorten vaikeassa epilepsiassa.

Alankomaalaiseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, matala-annoksista stimulaatiota vertailuhoitona (ns. aktiivi lumehoito) käyttäneeseen tutkimukseen «Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JS ym. Vagus nerve...»1 otettiin mukaan 41 lääkeresistenttiä epilepsiaa sairastavaa lasta ja nuorta, joiden iän keskiarvo tutkimuksen alkaessa oli 11 vuotta 2 kuukautta (vaihteluväli 3 vuotta 10 kuukautta – 17 vuotta 8 kuukautta). Etukäteen tehdyn voima-analyysin perusteella oli arvioitu, että 36 potilasta olisi riittävä määrä osoittamaan kliinisesti merkittävä ero kohtausten vähenemisessä (40 vs. 5 %) tutkimus- ja vertailuryhmän välillä. Poissulkukriteereinä olivat muun muassa soveltuvuus epilepsiakirurgiaan, etenevä sairaus ja somaattiset tilat, joiden arvioitiin lisäävän VNS-hoitoon liittyviä riskejä. 85 %:lla oli paikallisalkuinen epilepsia. Kaikki implantaatiot tehtiin samassa sairaalassa. Hoitava neurologi, potilaat ja heidän huoltajansa olivat sokkoutettuja annetun hoidon suhteen. Tutkimushoitaja suoritti satunnaistamisen ja stimulaattorisäädöt ennalta sovitun protokollan mukaan.

Baseline-periodin aikana kohtaustiheyden keskiarvo oli tutkimusryhmässä 2,1 ja vertailuryhmässä 0,9 kohtausta päivässä. 2 viikon kuluttua implantaatiosta alkusäädöt asetettiin seuraavasti: tutkimusryhmä 0,25 ms/0,5 ms/30 Hz/5 min/30 sek, vertailuryhmä 0,25 ms/0,1 ms/1Hz/60 min/14 sek. 20 viikkoa kestäneen sokkovaiheen aikana stimulaattorin virtaa nostettiin hoitavan neurologin ohjeiden mukaisesti asteittain siihen asti, kunnes potilaan kohtaukset olivat vähentyneet ainakin 50 % verrattuna implantaatiota edeltäneeseen 12 viikon baseline-jaksoon, oli saavutettu 1,75 mA virta tai haittavaikutukset tulivat esteeksi. Vertailuryhmässä säädöt tehtiin kuten tutkimusryhmässä, mutta palautettiin alkusäätöihin aina kunkin käynnin lopussa. Sokkovaiheen jälkeen 19 viikkoa kestäneessä avoimessa vaiheessa vertailuryhmän säädöt suoritettiin, kuten tutkimusryhmän sokkovaiheessa, maksimi 2,25 mA kummassakin ryhmässä.

Lopputulosmuuttujina olivat kohtausten määrän ja vaikeusasteen muutokset baselineen verrattuna. Vaikeusasteen arvioon käytettiin sovellettua "Chalfont Seizure Severity Scale" asteikkoa. Haittavaikutuksia arvioitiin semistrukturoidulla haastattelulla.

Analyysivaiheessa jouduttiin sulkemaan pois 7 potilasta epäluotettavan tai puuttuvan tiedon vuoksi. Kohtausten lukumäärässä tai vaikeusasteessa ei sokkovaiheessa todettu merkitsevää eroa ryhmien välillä. Avoimen vaiheen lopussa oli 9/34 (26 %) potilasta saavuttanut yli 50 % kohtausvähenemän, ja kohtausten vaikeusaste väheni arvosta 9,5 arvoon 8,3 (p < 0,001) baselineen verrattuna.

Tavallisimmat haittavaikutukset olivat äänen muutokset (8), yskä (3), kurkkukipu (3), käytösmuutokset (3) ja kihelmöivät tuntemukset kurkussa (2). 2 potilaalla oli antibioottihoidolla parantunut haavainfektio.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Aiemmista tutkimuksista saatu tieto viittaa siihen, että VNS:n teho tulee esiin melko hitaasti. 20 viikkoa kestänyt sokkovaihe saattoi olla liian lyhyt. Voima-analyysi perustui epärealistiseen arvioon VNS:n tehosta, ja tutkimusryhmät jäivät liian pieniksi. Avoimen vaiheen lopussa saadut tulokset vastaavat suurin piirtein aiempien avoimien tutkimusten raportoimia tuloksia.

Vuonna 2011 julkaistuun meta-analyysiin «Englot DJ, Chang EF, Auguste KI. Vagus nerve stimu...»2 otettiin mukaan kaikki ne VNS:n tehoa lisähoitona arvioineet prospektiiviset ja retrospektiiviset tutkimukset, joissa oli verrattu kohtausten määrää VNS-hoidon aikana ennen VNS:n asettamista vallinneeseen kohtaustilanteeseen ja joissa VNS-hoidon aloittamisen jälkeinen seuranta-aika oli vähintään 3 kuukautta. Alle 5 potilasta sisältäneet tutkimusraportit ja katsaukset suljettiin pois. Jos samasta aineistosta oli useampia julkaisuja, vain 1 otettiin mukaan. Jäljelle jäi 74 artikkelia: 3 satunnaistettua, sokkoutettua ja kontrolloitua tutkimusta, 2 satunnaistettua ja kontrolloitua mutta sokkouttamatonta tutkimusta, 10 prospektiivista seurantatutkimusta ja 59 retrospektiivista tutkimusta. Kontrolloimattomissa tutkimuksissa seuranta-ajat olivat tavallisimmin 1–2 vuotta. Prospektiivista tietoa oli 955 potilaasta ja retrospektiivista 2 366 potilaasta (yhteensä 3 321 potilasta); 2 634:stä oli riittävästi tietoa VNS-hoidon aikaisen kohtausvähenemän arvioimiseen.

Yli 50 % kohtausvähenemä todettiin 1 333 potilaalla (50,6 %:lla niistä, joista oli riittävästi tietoa tuloksen arvioimiseen, 40,1 %:lla kaikista). Implantaatiohetkellä oli tiedossa 1 489 potilaan ikä: alle 18-vuotiaiden kohtausvähenemä oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi (55,3 + 4,1 %) kuin yli 18-vuotiaiden (49,5 % + 4,2 %, p < 0,001). Alle 6-vuotiaita lapsia oli analyysissä mukana 104: heillä kohtausvähenemä oli 62,0 % + 4,1 %.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Ikä oli implantaatiohetkellä tiedossa vain 45 %:sta aineiston potilaista, joka heikentää tulosten luotettavuutta. Eri ikäryhmissä yli 50 % kohtausvähenemän saavuttaneiden määrää tai baseline-vaiheen kohtaustiheyttä ei kerrota. Kohtausvähenemän ero alle ja yli 18-vuotiailla oli vain 4,9 %, joka tuskin on kliinisesti kovin merkitsevä.

Brasilialaisessa prospektiivisessa 2 peräkkäisen kohortin tutkimuksessa «Cukiert A, Cukiert CM, Burattini JA ym. Long-term ...»3 verrattiin täydellistä aivokurkiaisen halkaisuleikkauksen ja vagushermostimulaatiohoidon tehoa Lennox–Gastaut-potilailla. 1 epilepsiakeskuksessa vuosina 2006–2007 tehtiin täydellinen aivokurkiaisen halkaisu 24 Lennox–Gastaut-potilaalle, ja samaan aikaan ei laitettu lainkaan vagushermostimulaattoreita. Vuosina 2007–2008 asennettiin vagushermostimulaattori 20:lle Lennox–Gastaut-potilaalle, eikä tehty lainkaan aivokurkiaisen halkaisuleikkauksia. Potilaiden keski-ikä leikkauksen yhteydessä oli 11,2 ± 3,3 vuotta ja 8,6 ± 3,2 vuotta näissä ryhmissä. Ryhmät eivät eronneet toisistaan sukupuolen, EEG- tai MRI-löydösten tai kehitystason suhteen. Seuranta-aika oli 2 vuotta. Vastetta arvioitiin kohtaustyypeittäin. Vasteena pidettiin vähintään 50 % vähenemää kohtausmäärässä.

Vagushermostimulaatiohoitoryhmässä epätyypilliset poissaolot vähenivät vähintään puoleen 80 %:lla ja myokloniset kohtaukset 63,3 %:lla potilaista. Aivokurkiaisen halkaisuleikkausryhmässä atoniset kohtaukset vähenivät vähintään puoleen 90 %:lla ja epätyypilliset poissaolokohtaukset vähenivät 93 %:lla potilaista. Muut kohtaustyypit vähenivät alle 50 % preoperatiiviseen tilanteeseen verrattuna kummassakin ryhmässä.

Kun verrattiin aivokurkiaisen halkaisuleikkausryhmää ja vagusstimulaattorihoitoryhmää toisiinsa, oli vaste atonisiin kohtauksiin (parempi aivokurkiaisen halkaisuleikkauksessa) ja myoklonisiin kohtauksiin (parempi vagusstimulaattorihoidolla) merkittävästi (p < 0,05) erilainen ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: heikko
  • Kommentti: Tutkimus oli prospektiivinen mutta ei satunnaistettu. Potilaille tehtiin täydellinen aivokurkiaisen halkaisu suoraan sen sijaan, että olisi tehty aivokurkiaisen osittainen halkaisu, joka on tyypillisempi etenemistapa. Tämä todennäköisesti lisää toimenpiteen tehoa mutta myös haittavaikutusten riskiä.

Bostonilaisessa retrospektiivisessa tutkimuksessa «Yu C, Ramgopal S, Libenson M ym. Outcomes of vagal...»4 arvioitiin vagusstimulaattorihoidon tehoa lapsipotilailla. Vuosina 1997–2011 yhdessä sairaalassa oli asennettu 252 vagushermostimulaattoria, joista 151 potilaasta oli riittävät lähtötasotiedot ja 69 potilaasta riittävät 1 vuoden seurantatiedot. Kohtausfrekvenssiä arvioitiin lähtötasolla sekä 6 ja 12 kuukauden kuluttua implantaatiosta. Potilaat jaettiin ryhmiin kohtausten määrän, epilepsian keston, lääkkeiden määrän, EEG-löydösten, status epileptikusten määrän, sukupuolen, kohtaustyypin ja rakennepoikkeavuuden puolen suhteen ja vagusstimulaattorihoidon tehoa verrattiin näissä ryhmissä. Ainoat merkittävät erot tulivat kohtausfrekvenssin perusteella jaettujen ryhmien välillä.

Perustason kohtauspäiväkirjan perusteella potilaat jaettiin tiheän kohtausfrevenssin (yli 45 kohtausta/kk, 34 potilasta) ja matalan kohtausfrekvenssin (≤ 45 kohtausta/kk, 35 potilasta) ryhmään. Tiheän kohtausfrekvenssin ryhmässä kohtausten määrän mediaani oli lähtötilanteessa 150 kohtausta/kk (Q1 90, Q3 300). Matalan kohtausfrekvenssin ryhmässä kohtausten määrän mediaani kuukaudessa oli lähtötilanteessa 10 (Q1 6, Q3 30). Ryhmät eivät eronneet merkittävästi muiden parametrien suhteen toisistaan.

6 kuukautta implantaatiosta koko ryhmässä 53 % potilaalla kohtaukset olivat vähentyneen vähintään 50 %. 4 potilasta oli kohtauksettomia, mutta 24,6 %:lla kohtaukset olivat lisääntyneet. Tiheän kohtausfrekvenssin ryhmässä kohtausten vähenemän mediaani oli 61 % (Q1 50 %, Q3 93 %). Ero lähtötilaan oli merkitsevä (p < 0,001). Matalan kohtausfrekvenssin ryhmässä ero lähtötilanteeseen ei ollut merkitsevä.

12 kuukauden kohdalla 40,6 %:lla potilaista kohtaukset olivat vähentyneet vähintään 50 % lähtötilanteesta. 4 potilasta oli kohtauksettomia, mutta 28 %:lla kohtaukset olivat lisääntyneet verrattuna lähtötasoon. Tiheän frekvenssin ryhmässä kohtausvähenemä oli 69 % (Q1 30 %, Q3 96 %) ja ero lähtötilanteeseen oli merkitsevä (p < 0,001). Matalan kohtausfrekvenssin ryhmässä ero lähtötilanteeseen ei ollut merkitsevä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Kohtausmäärien arviointi perustui potilaiden omaisten tekemään kirjaukseen, joka saattoi olla erilainen eri ryhmissä. Vain pienestä osasta potilaista oli riittävät lähtötiedot ja seurantatiedot.

Japanilaisessa retrospektiivisessa tutkimuksessa «Okanishi T, Fujimoto A, Nishimura M ym. Insufficie...»5 verrattiin vagusstimulaattorihoidon tehoa potilailla, joilla pääasiallinen kohtaustyyppi oli tooniset kohtaukset tai epileptiset spasmit potilaisiin, joiden pääasiallinen kohtaustyyppi oli paikallisalkuiset kohtaukset tai toissijaisesti yleistyneet kohtaukset. Inkluusiokriteerinä oli, että vagusstimulaattori oli implantoitu vuosina 2010–2015 ja potilaasta oli vähintään 2 vuoden seuranta. Kaiken kaikkiaan 58 potilasta täytti nämä kriteerit, mutta lisäksi tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla ei ollut iktaalista video-EEG-rekisteröintiä, potilaat joilla oli neurodegeneratiivinen tai etenevä sairaus, riittämättömät seurantatiedot, potilaat, joilla pääasiallinen kohtaustyyppi oli suoraan yleistynyt toonisklooninen kohtaus, 1 potilas, joka kuoli ja 1 potilas, jolta VNS poistettiin infektion vuoksi. Kohtaustyypit määritettiin kohtauksen aikaisen EEG:n perusteella.

Lopullisissa ryhmissä oli 16 potilasta, joilla pääasiallinen kohtaustyyppi oli epileptiset spasmit tai tooniset kohtaukset ja 16 potilaista, joilla pääasiallinen kohtaustyyppi oli paikallisalkuiset kohtaukset tai toissijaisesti yleistyneet kohtaukset. Vastetta arvioitiin Mc Hugh luokittelulla (I 80–100 % vähenemä kohtausmäärässä, II 50–79 % vähenemä, III alle 50 % vähenemä, IV hyöty vain magneetista, V ei hyötyä). Potilaiden ikä oli implantointihetkellä 2,5–19,3 vuotta.

Epileptisten spasmien ja toonisten kohtausten ryhmässä epilepsian alkuikä oli merkittävästi matalampi, kohtausfrekvenssi oli merkittävästi korkeampi ja älyllinen taso merkittävästi huonompi kuin toisessa tutkimusryhmässä.

1 vuoden kuluttua implantaatiosta epileptisten spasmien ja toonisten kohtausten ryhmässä 1 potilas oli ryhmässä II, 5 potilasta ryhmässä III ja 10 potilasta ryhmässä V.

2 vuoden kuluttua implantaatiosta 2 potilasta oli ryhmässä II,5 potilasta ryhmässä III ja 9 potilasta ryhmässä V. Paikallisalkuisten kohtausten ja toissijaisesti yleistyvien kohtausten ryhmässä 1 vuoden kuluttua 2 potilasta oli ryhmässä I, 2 potilasta ryhmässä II, 3 potilasta ryhmässä III, 2 potilasta ryhmässä IV ja 7 potilasta ryhmässä V. 2 vuotta implantaatiosta vastaavat luvut olivat 3, 6, 2, 1, 4. 2 vuoden kohdalla ryhmien ero oli merkitsevä (p = 0,024)

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Ryhmät olivat pieniä. Kohtausfrekvenssin lähde oli sairauskertomusteksti. Omaisten raportoima kohtausfrekvenssi voi olla tarkkuudeltaan erilainen eri kohtaustyyppien osalta.

Eurooppalaisessa 11 keskuksen avoimessa retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa «Orosz I, McCormick D, Zamponi N ym. Vagus nerve st...»6 otettiin mukaan kaikki näissä keskuksissa vaikean epilepsian vuoksi vuosina 1995–2010 vagushermostimulaattorin saaneet alle 19-vuotiaat potilaat, joista oli seurantatietoja vähintään 3 kuukauden ajalta ennen implantaatiota ja 12 kuukauden ajalta implantaation jälkeen. Potilaat, joille oli tehty aivoleikkaus 1 vuoden sisään implantaatiosta tai joille aloitettiin joku tutkimuslääke, suljettiin pois tutkimuksesta.

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli pääasiallisen kohtaustyypin frekvenssin muutos 12 kuukauden kuluttua implantaatiosta. Merkittävänä vasteena pidettiin vähintään 50 % vähenemää pääasiallisessa kohtaustyypissä. Toissijaisina muuttujina analysoitiin vastetta 6 ja 24 kuukauden kuluttua implantaatiosta, kohtausten voimakkuutta, potilaan elämänlaatua ja yleisarviota potilaan voinnista. Tiedot perustuivat sairauskertomusmerkintöihin ja hoitavan lääkärin tekemään tulkintaan näistä.

Tutkimukseen tuli 347 potilasta, joiden ikä implantaation aikaan oli keskimäärin 11,1, ± 4,2 vuotta. Kun implantaatiosta oli kulunut 12 kuukautta, 37,6 % potilaista todettiin merkittävä vaste. Kohtauksettomia oli 5,5 % potilaista. Kohtaukset olivat lisääntyneet 6,1 %:lla.

Ensisijaisen päätemuuttujan lisäksi analysoitiin kohtausten frekvenssin muutosta 6 ja 24 kuukauden kuluttua implantaatiosta (jolloin tietoja oli vastaavasti 295 ja 208 potilaasta). Merkittävä vaste oli 32,5 %:lla 6 kuukauden ja 43,8 %:lla 24 kuukauden kohdalla. Niiden 190 potilaan joukossa, joista oli tiedot kaikkina näinä ajan hetkinä (6,12 ja 24 kuukauden kohdalta), merkittävä vaste todettiin 33,2 %:lla, 40,0 %:lla ja 44,2 %:lla.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Arvio kohtausmääristä ja toissijaisista päätemuuttujista perustuivat sairauskertomusmerkintöihin ja hoitavan lääkärin arvioon.

Bostonilaisessa yhden keskuksen retrospektiivisessa tutkimuksessa «Thompson EM, Wozniak SE, Roberts CM ym. Vagus nerv...»7 kuvattiin vuosina 2001–2010 alle 18-vuotiaana vagushermostimulaattorin saaneiden potilaiden hoitotulokset. Kohtausten suhteen tulokset raportoitiin 3 luokassa: ei vähenemistä, alle 50 % vähenemä ja vähintään 50 % vähenemä potilaan hoitavan lääkärin tai hoitajan tekemän arvion mukaan perustuen sairauskertomusmerkintöihin. Tuloksia arvioitiin 6 kuukauden implantaation jälkeen ja seuranta-ajan lopussa (keskiarvo 41 kuukautta). Lisäksi verrattiin hoitovastetta potilailla, joilla oli yleistynyt epilepsia, potilaisiin, joilla oli paikallisalkuinen epilepsia ja alle 12-vuotiailla vähintään 12-vuotiaisiin potilaisiin. Inkluusiokriteerit täytti 146 potilasta.

Vähintään 50 % vähenemä kohtauksissa seuranta-ajan lopussa oli 82 potilaalla (56 %), alle 50 % vähenemä 51:llä (35 %) ja ei vähenemistä 13 potilaalla (9 %). Epilepsiatyyppi ja potilaan ikä eivät vaikuttaneet merkittävästi hoitovasteeseen.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Arvio kohtausmääristä ja toissijaisista päätemuuttujista perustui sairauskertomusmerkintöihin ja hoitavan lääkärin arvioon.

Yhdysvaltalainen näyttöön perustuva hoitosuositus vagushermostimulaatiohoidon käytöstä «Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J ym. Evidence-...»8 perustuu asiantuntijapaneelin tekemään kirjallisuuskatsaukseen ja yhdistettyyn analyysiin. Kirjallisuuskatsauksessa (MEDLINE, EMBASE, Web of Science, 1996–2012) tunnistettiin 1 274 abstraktia vagushermostimulaatiohoidosta, joista 1 058 ei otettu mukaan. 2 asiantuntijaa arvioi 216 artikkelia itsenäisesti. Hoidon tehon analyyseihin otettiin mukaan tutkimuksista, joissa potilas toimi omana kontrollinaan ainoastaan ne, joissa tieto kohtauksista perustui kohtauspäiväkirjaan (ei vain hoitavan lääkärin arvioon) (= määriteltiin luokan III tutkimuksiksi). Haittavaikutusten raportoinnin osalta otettiin mukaan kaikki tutkimukset (myös luokan IV), joissa raportoitiin yli 50 potilasta ja vaikeiden haittavaikutusten osalta kaikki tutkimukset.

Vagushermostimulaattorin tehoa arvioitiin 14:ssä tason III tutkimuksessa. 481 potilaan yhdistetyssä analyysissä yli 50 % vähenemä kohtauksissa saatiin 55 %:lla (95 % luottamusväli 51–59 %). Tutkimusten välillä oli merkittävää heterogeenisyyttä.

Vagushermostimulaatiohoidon tehoa Lennox–Gastautin oireyhtymässä arvioitiin 4:ssä tason III tutkimuksessa. 113 potilaan yhdistetyssä analyysissä yli 50 % vähenemä kohtausmäärässä oli 55 %:lla (95 % luottamusväli 46–64 %).

Vagushermostimulaattorihoidon tehoa mielialan parantamisessa arvioitiin 2:ssa tason III tutkimuksessa aikuisilla, joissa molemmissa masennusoireet vähenivät vagusstimulaatorihoidon aikana.

Vagushermostimulaattorihoidon vasteen muutosta pitkäaikaisseurannassa arvioitiin 2:ssa tason III tutkimuksessa, joissa molemmissa oli pääosin aikuispotilaita. Toisessa tutkimuksessa hoitoon vastanneiden (yli 50 % vähenemä kohtauksissa) määrä kasvoi 7 % 1–3 vuoden seurantavälillä ja toisessa tutkimuksessa hoitoon vastanneiden määrä kasvoi 7 %:lla 1–5 vuoden seurantavälillä.

Vagusstimulaattorihoidon nopean syklin tehoa verrattuna standardihoitoon verrattiin 3 tutkimuksessa. Tutkimukset olivat liian pienet osoittamaan eroja hoitojen välillä.

Tason IV tutkimusten perusteella lapsilla saattaa olla suurempi riski haavainfektioon vagushermostimulaattorin implantaatiossa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Kyseessä oli sekä aikuisia että lapsia koskeva suositus.

Yhdysvaltalaisessa järjestelmällisessä katsauksessa ja meta-analyysissä «Rolston JD, Englot DJ, Wang DD ym. Corpus callosot...»9 verrattiin aivokurkiaisen halkaisuleikkausta ja vagushermostimulaatiohoitoa toisiinsa atonisten kohtausten/kaatumiseen johtavien kohtausten hoidossa. Meta-analyysiin otettiin vain tutkimukset, jossa oli erikseen raportoitu teho atonisiin tai drop-kohtauksiin. Koska kaikki drop-kohtaukset eivät ole atonisia, analyysi tehtiin vielä erikseen niistä tutkimuksista, joissa oli nimenomaan raportoitu erikseen teho atonisiin kohtauksiin.

Sisäänottokriteerit täytti 19 aivokurkiaisen halkaisuleikkaustutkimusta ja 7 vagushermostimulaattoritutkimusta. Potilaita oli aivokurkiaisen halkaisuryhmässä 317 ja vagushermostimulaattoriryhmässä 38. Seuranta-ajan mediaani oli aivokurkiaisen halkaisuryhmässä 2 vuotta ja vagushermostimulaatioryhmässä 1,5 vuotta.

Yhdistetyssä analyysissä kohtaukset vähenivät yli 50 % merkittävästi useammalla aivokurkiaisen halkaisuryhmässä (88,6 %:lla) kuin vagushermostimulaatioryhmässä (52,6 %:lla) (RR 1,7; 95 % luottamusväli 1,2–2,3). Kohtauksettomia oli merkittävästi enemmän leikkausryhmässä (58 %) verrattuna stimulaattoriryhmään (21 %) (RR 2,8; 95 % luottamusväli 1,5–5,1).

Puhtaasti atonisten kohtausten analyysissä yli 50 % vähenemän kohtaustiheydessä saavutti 88 % potilaista kallosotomiaryhmässä ja 50 % vagushermostimulaattoriryhmässä (merkitsevä ero, RR 1,8; 95 % luottamusväli 1,2–2,5) Kohtauksettomuuden saavutti kallosotomiaryhmässä 33 % ja vagushermostimulaattoriryhmässä 23,5 % (RR 1,4; 95 % luottamusväli 0,7–2,8)

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Potilaiden ikäryhmiä ei kuvattu. Katsaukseen sisältyneiden tutkimusten laatu oli heikko.

Belgialaisessa yhden keskuksen retrospektiivisessa tutkimuksessa «Lagae L, Verstrepen A, Nada A ym. Vagus nerve stim...»10 kuvattiin 70 potilasta, joille oli laitettu vagushermostimulaattori vuosina 2000–2013. Potilaiden ikä implantaation aikaan oli 19 kuukautta – 25 vuotta. Seuranta-aika oli 6 kuukautta – 10 vuotta (mediaani 1,6 vuotta). Vasteiksi hoidolle arvioitiin 50 % vähenemä kohtauksissa tai kohtauksettomuus.

4 potilasta (5,7 %) oli kohtauksettomia (viimeistä kontrollikäyntiä edeltävän 3 kuukauden aikana), ja 38/70 (54 %) potilaista oli saavuttanut yli 50 % vähenemän kohtausmäärässä seuranta-ajan lopussa.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Osa potilaista oli nuoria aikuisia.

Ranskalaisessa yhden keskuksen retrospektiivisessa tutkimuksessa «Bodin E, Le Moing AG, Bourel-Ponchel E ym. Vagus n...»11 kuvattiin 29 lapsipotilasta, joille oli laitettu vagushermostimulaattori vuosina 1992–2012. Potilaiden keski-ikä oli implantaation aikaan 11,4 vuotta, nuorin potilas oli 3,5-vuotias. Seuranta-aika vaihteli 6 kuukaudesta 10 vuoteen.

Yli 50 % vähenemän kohtausmäärissä saavutti 3 kuukauden seurannassa 59 %, 6 kuukauden seurannassa 66 % ja 12 kuukauden seurannassa 56 % potilaista. Niillä, joilla seuranta-aika oli 2–10 vuotta (20 potilasta), yli 50 % vähenemä kohtauksissa oli vuosittain yli 65–89 %:lla.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Seuranta-aika oli pitkä mutta potilasmäärä pieni.

Taiwanilaisessa prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa «Fan HC, Hsu TR, Chang KP ym. Vagus nerve stimulati...»12 arvioitiin vagushermostimulaation tehoa kohtauksiin, lasten kognitiiviseen tasoon ja lasten ja vanhempien välisen vuorovaikutuksen stressitasoon. Tutkimuksessa tehtiin neuropsykologinen tutkimus ja Parental Stress Index-kysely ennen ja 1 vuosi vagushermostimulaattorin asettamisen jälkeen.

Sisäänottokriteereinä oli hoitoresistentti epilepsia, 2–18 vuoden ikä ja stabiili neurologinen tilanne. Potilaat, joilla oli progressiivinen neurologinen sairaus tai epästabiili systeemisairaus, suljettiin tutkimuksesta pois. Seuranta-aika oli vähintään 24 kuukautta. Kohtausfrekvenssiä arvioitiin 3, 12 ja 24 kuukauden kuluttua implantaatiosta. Kohtausfrekvenssiä arvioitiin sekä absoluuttisina kohtausmäärinä että kohtausväheneminä (alle 25 %, 25–50 %, 50–75 %, 75–90 % ja yli 90 %). Merkittävänä kohtausmäärän vähenemisenä pidettiin yli 25 % vähenemää.

Tutkimuksen aikana tutkimukseen osallistuvissa keskuksissa 95 potilaalle laitettiin vagushermostimulaattori, 61 näistä potilaista osallistui tutkimukseen. Heistä 37 potilasta osallistui psykologiseen arvioon pre- ja postoperatiivisesti.

Koko ryhmässä kohtauksia oli ennen implantaatiota keskimäärin 24,5/kk ja 1 vuosi implantaation jälkeen 17,5/kk (p = 0,025). Merkittävä ero pre- ja postimplantaation välillä oli vain alle 12-vuotiaiden ryhmässä. Yli 25 % kohtausvähenemä nähtiin 3, 12 ja 24 kuukauden seuranta-ajan kohdalla 45,9 %:lla, 45,9 %:lla ja 43,2 %:lla potilaista. Kognitiivinen taso ei muuttunut merkitsevästi seurannassa. PSI-kyselyn pistemäärä laski merkitsevästi alle 12-vuotiaiden lasten ryhmässä (p = 0,028).

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä

Brasilialaisessa tutkimuksessa «Terra VC, Furlanetti LL, Nunes AA ym. Vagus nerve ...»13 verrattiin vuosina 2009–2012 vagushermostimulaattorin saaneita alle 18-vuotiaita potilaita samana aikana tutkimuksissa olleisiin samanikäisiin verrokkipotilaisiin. Seuranta-aika vaihteli 1–4 vuoteen. Vagushermostimulaattorin saaneita potilaita oli 36. Kontrolliryhmässä potilaita oli 72. Kontrolliryhmän potilaista 26 oli leikkausjonossa, 24 odotti lisätutkimuksia,16:lle oli suositeltu vagusstimulaattorihoitoa mutta sitä ei voitu asettaa taloudellisista syistä, 2 potilasta oli kieltäytynyt leikkauksesta ja 1 potilaalla leikkaushoidon esti trombosytopenia. Vagushermostimulaattoriryhmä erosi kontrolliryhmästä merkittävästi epilepsian alkuiän (1,33 ± 1,45 vs. 3,23 ± 3,11, p = 0,0001) ja lähtötilanteen kohtausfrekvenssin (346,64 ± 134,11 vs. 83,63 ± 41,43, p = 0,0001) suhteen.

Seuranta-ajan lopussa vagushermostimulaattoriryhmässä kohtausfrekvenssi oli 152 ± 135/kk ja verrokkiryhmässä 104 ± 66 (NS). Vagushermostimulaattoriryhmässä 55,4 % oli saavuttanut vähintään 50 % kohtausvähenemän,11 % oli saavuttanut yli 95 kohtausvähenemän ja 1 potilas oli ollut 8 kuukautta kohtaukseton seuranta-ajan lopussa. 2 potilaalla (5,6 %) kohtaustilanne oli pahentunut.

Ennen implantaatiota vagushermostimulaatioryhmässä oli enemmän sairaalahoitoja ja epilepsiaan liittyviä traumoja kuin verrokkiryhmässä. Seuranta-ajan lopussa ryhmät eivät eronneet toisistaan.

Vagushermostimulaattoriryhmässä 36,1 % potilaista raportoi äänen käheyttä, 30,6 % yskää, 16,7 % hikkaamista, 8,3 % hengästymistä ja 8,3 % väsymystä haittavaikutuksina. 2 potilaista vagushermostimulaattoriryhmässä kuoli seuranta-aikana, 3 potilaalta jouduttiin stimulaattori poistamaan infektion vuoksi.

72,2 % vanhemmista raportoi paranemista hoidon aikana lapsen keskittymiskyvyssä, 52,8 % mielialassa, 19,4 % kielellisissä kyvyissä ja 19,4 % muistissa. Lisäksi 44,4 % vanhemmista raportoi, että lapset olivat onnellisempia.

Tutkimuksessa pidettiin kohtausfrekvenssin muutosta vagushermostimulaattoriryhmässä ja sairaalahoitojen ja tapaturmien määrien tasoittumista osoituksena vagushermostimulaattorin tehosta.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Tutkimusasetelma oli retrospektiivinen ja verrokkiryhmän valinta oli kuvattu puutteellisesti. Ryhmät erosivat lähtötilanteessa merkittävästi toisistaan.

Kirjallisuutta

  1. Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JS ym. Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol 2012;54:855-61 «PMID: 22540141»PubMed
  2. Englot DJ, Chang EF, Auguste KI. Vagus nerve stimulation for epilepsy: a meta-analysis of efficacy and predictors of response. J Neurosurg 2011;115:1248-55 «PMID: 21838505»PubMed
  3. Cukiert A, Cukiert CM, Burattini JA ym. Long-term outcome after callosotomy or vagus nerve stimulation in consecutive prospective cohorts of children with Lennox-Gastaut or Lennox-like syndrome and non-specific MRI findings. Seizure 2013;22:396-400 «PMID: 23490456»PubMed
  4. Yu C, Ramgopal S, Libenson M ym. Outcomes of vagal nerve stimulation in a pediatric population: a single center experience. Seizure 2014;23:105-11 «PMID: 24309238»PubMed
  5. Okanishi T, Fujimoto A, Nishimura M ym. Insufficient efficacy of vagus nerve stimulation for epileptic spasms and tonic spasms in children with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2018;140:66-71 «PMID: 29287185»PubMed
  6. Orosz I, McCormick D, Zamponi N ym. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014;55:1576-84 «PMID: 25231724»PubMed
  7. Thompson EM, Wozniak SE, Roberts CM ym. Vagus nerve stimulation for partial and generalized epilepsy from infancy to adolescence. J Neurosurg Pediatr 2012;10:200-5 «PMID: 22768964»PubMed
  8. Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J ym. Evidence-based guideline update: vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013;81:1453-9 «PMID: 23986299»PubMed
  9. Rolston JD, Englot DJ, Wang DD ym. Corpus callosotomy versus vagus nerve stimulation for atonic seizures and drop attacks: A systematic review. Epilepsy Behav 2015;51:13-7 «PMID: 26247311»PubMed
  10. Lagae L, Verstrepen A, Nada A ym. Vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epilepsy: age at implantation and shorter duration of epilepsy as predictors of better efficacy? Epileptic Disord 2015;17:308-14 «PMID: 26271818»PubMed
  11. Bodin E, Le Moing AG, Bourel-Ponchel E ym. Vagus nerve stimulation in the treatment of drug-resistant epilepsy in 29 children. Eur J Paediatr Neurol 2016;20:346-51 «PMID: 26922364»PubMed
  12. Fan HC, Hsu TR, Chang KP ym. Vagus nerve stimulation for 6- to 12-year-old children with refractory epilepsy: Impact on seizure frequency and parenting stress index. Epilepsy Behav 2018;83:119-123 «PMID: 29702412»PubMed
  13. Terra VC, Furlanetti LL, Nunes AA ym. Vagus nerve stimulation in pediatric patients: Is it really worthwhile? Epilepsy Behav 2014;31:329-33 «PMID: 24210463»PubMed