Takaisin

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) lääkeresistentissä depressiossa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on vaikuttava hoitomuoto lääkeresistentissä depressiossa.

Transkraniaalisessa magneettistimulaatiohoidossa pyritään stimuloimaan aivoalueita magneettisilmukan avulla. Käytettävät stimulointimenetelmät ovat viime vuosina kehittyneet, ja tarjolla on lukuisia vaihtoehtoisia hoitotapoja. Useimmiten käytetään korkeafrekventtistä hoitoa kohdennettuna vasemman aivopuoliskon dorsolateraaliselle prefrontaalikorteksille (DLPFC). Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää matalafrekventtistä stimulaatiota oikeanpuoleiselle vastaavalle alueelle, bilateraalista hoitoa, jossa nämä 2 menetelmää yhdistetään, tai antaa hoitostimulus lyhyemmän ajan sisällä thetapurskehoitona. Hoitokertoja on tavallisesti ainakin 10–20, usein enemmänkin.

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S ym. Re...»1 kartoitettiin korkeafrekventtisen (≥ 5 Hz) transkraniaalisen magneettistimulaation (HF-rTMS) tehoa vakavan masennustilan hoidossa (tutkimuksissa oli mukana myös pieni vähemmistö kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheesta kärsineitä potilaita).

Meta-analyysiin hyväksyttiin satunnaistetut, sokkoutetut tutkimukset, joissa 18–75-vuotiaiden potilaiden depressiota oli hoidettu vasemmanpuoleiselle DLPFC:lle kohdennetulla HF-rTMS:llä ja verrattu lume-TMS:ään (sham-TMS). Meta-analyysistä suljettiin pois johonkin kapeaan depression alaryhmään kohdentuvat tutkimukset sekä tutkimukset, joissa potilaille aloitettiin samanaikaisesti masennuslääkehoito tai ei raportoitu hoitovasteen (50 % lasku oirepisteissä) saaneiden tai täysin toipuneiden osuutta. Meta-analyysiin hyväksyttiin 29 satunnaistettua kliinistä koetta (RCT), joissa oli mukana yhteensä 1 371 potilasta (730 sai HF-rTMS:ää, 641 lume-TMS:ää). Hoitokertoja oli keskimäärin 13 (SD 5,7). Hoitoa tutkittiin sekä tavanomaisen depression akuuttihoitona (11 RCT) että lääkeresistentin depression (18 RCT) hoitomuotona sekä ainoana käytettynä hoitona (8 RCT) että yhdessä masennuslääkehoidon kanssa (21 RCT).

Aktiivinen hoito johti hoitovasteeseen 29,3 %:lla, lume-TMS vain 10,4 %:lla (n = 1 371; OR 3,3; 95 % luottamusväli 2,35–4,64, p < 0,0001, NNT (number needed to treat) 6; 95 % luottamusväli 4,46–6,8). Täysin toipuneiden osuudet olivat 18,6 vs 5 % (n = 975, OR 3,3; 95 % luottamusväli 2,04–5,32, p < 0,0001, NNT 8; 95 % luottamusväli 5,8–10,5). Hoidon keskeyttäneiden osuudessa ei ollut eroa aktiivisen ja lume-HF-rTMS:n välillä (7,5 vs 7,6 %).

Aktiivisen hoidon ja lumeen välinen ero tehossa säilyi samanlaisena riippumatta siitä, oliko kyseessä tavanomainen depression akuuttihoito vai lääkeresistentti depressio, tai saatiinko TMS:ää ainoana hoitona vai yhdessä masennuslääkehoidon kanssa. Meta-analyysissa tutkituilla stimulaatioparametreilla (frekvenssi, sessioiden määrä, magneettipulssien kokonaismäärä) metaregressioanalyysissa ei todettu merkittävää efektiä suhteessa hoitovasteen saaneiden tai täysin toipuneiden osuuteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissä «Mutz J, Edgcumbe DR, Brunoni AR ym. Efficacy and a...»2 kartoitettiin erilaisten ei-invasiivisten aivostimulaation menetelmien tehoa ja haittoja. Tutkijat analysoivat hoitovasteen saamisen, täyden toipumisen ja hoidon keskeyttämisen todennäköisyyttä sekä oirepistemäärien laskua hoidon aikana. Kattava kirjallisuushaku ulottui toukokuuhun 2018. Kaikki eri hoitomuodot mukaan lukien meta-analyysi sisälsi 56 RCT:tä, joissa verrattiin aktiivista stimulaatiota lumehoitoon (sham), ja niissä oli yhteensä 3 058 aikuista depressiopotilasta. Analysoitavista 56:sta TMS:ää koskevasta tutkimushaarasta 41 (73 %) koski lääkeresistenttiä depressiota.

Transkraniaalisen magneettistimulaation eri toteutustavoista selvästi tehokkaiksi hoitovasteen saavuttamisessa osoittautuivat vasemmanpuoleiselle DLPFC:lle kohdennettu korkeafrekventtinen hoito (32 tutkimusta, OR = 3,75; 95 % luottamusväli 2,44–5,75), oikeanpuoleinen matalafrekventtinen hoito DLPFC:lle (3 tutkimusta, OR = 7,44; 95 % luottamusväli 2,06–26,83), bilateraalinen rTMS (6 tutkimusta, OR = 3,68; 95 % luottamusväli 1,66–8,13), syvä TMS (2 tutkimusta, OR = 1,69; 95 % luottamusväli 1,003–2,85) ja intermittoiva thetapurskehoito (iTBS; 2 tutkimusta; OR = 4,70; 95 % luottamusväli 1,14–19,38). Vähän tutkitut jatkuva tai bilateraalinen thetapurskehoito tai synkronoitu TMS eivät meta-analyysissä tilastollisesti merkitsevästi eronneet teholtaan lumestimulaatiosta. Löydökset remission saavuttamisen suhteen olivat olennaisesti samansuuntaisia.

Tutkijoiden näkemys oli, että tieteellinen näyttö tehosta on vahvin vasemmanpuoleisen korkeafrekventtisen stimulaation suhteen.

Eri stimulaatiotavat eivät tilastollisesti merkitsevällä tavalla eronneet toisistaan tai lumestimulaatiosta hoidon keskeyttämisen suhteen, mutta aineistojen pienuuden vuoksi luottamusvälit jäivät usein laajoiksi. Vain korkeafrekventtisen vasemmanpuoleisen hoidon suhteen tilastollinen näyttö selvästi sulki pois kliinisesti merkitsevän hyväksyttävyyden ongelman (keskeyttämisen OR 0,86; 95 % luottamusväli 0,60–1,23). Muiden stimulaatiomuotojen osalta asian varmistaminen vaatii lisätutkimuksia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Verkostometa-analyysissä «Mutz J, Vipulananthan V, Carter B ym. Comparative ...»3 kartoitettiin erilaisten ei-invasiivisten aivostimulaatiomenetelmien keskinäisiä tehon ja hyväksyttävyyden eroja depression hoidossa. Kattavaan kirjallisuushakuun perustuva meta-analyysi sisälsi kaikkiaan 113 satunnaistettua kliinistä koetta, joissa oli yhteensä 6 750 depressiopotilasta (osa kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheesta kärsiviä). Tutkimuksista 81 % koski lääkeresistenttiä depressiota, 6 % tavallista (ei-hoitoresistenttiä) depressiota ja 13 % molempia. Erilaisia aivostimulaation menetelmiä (sähköhoidon, magneettistimulaation ym. menetelmiä) oli tutkittavana kaikkiaan 18. Näistä 10 osoittautui lumetta tehokkaammiksi primaarisen vastemuuttujan eli hoitovasteen saavuttamisen suhteen. Hoitomuodoista tehokkain oli bitemporaalisesti annettu sähköhoito (ECT; hoitovasteen saamisen OR = 8,91; 95 % luottamusväli 2,57–30,91).

Erilaisista TMS-hoitomuodoista tehokkain oli priming TMS (OR 6,02; 95 % luottamusväli 2,21–16,38); seuraavina bilateraalinen rTMS (OR 4,92; 95 % luottamusväli 2,93–8,25), bilateraalinen thetapurske-stimulaatio (OR 4,44; 95 % luottamusväli 1,47–13,41), oikeanpuoleinen matalafrekventtinen rTMS (OR 3,65; 95 % luottamusväli 2,13–6,24), intermittoiva thetapurskestimulaatio (OR 3,20; 95 % luottamusväli 1,45–7,08) ja korkeafrekventtinen vasemmanpuoleinen rTMS (OR 3,17; 95 % luottamusväli 2,29–4,37). Eri TMS-hoitomuodoista synkronisoidun (sTMS), akseleroidun (aTMS), syvän (dTMS) oikeanpuoleisen korkeafrekventtisen (HFRrTMS), vasemmanpuoleisen matalafrekventtisen (LFLrTMS) sekä jatkuvan thetapurskestimulaation (cTBS) hoitovasteen saavuttamisen estimaatit eivät tilastollisesti merkitsevästi eronneet lumestimulaatiosta.

Hoitomuotojen hyväksyttävyyttä arvioitiin hoidon keskeyttämisen todennäköisyyden perusteella. Se oli lumehoitoa edullisempi 2 hoitomuodolla: priming-TMS:llä (OR 0,21; 95 % luottamusväli 0,07–0,65) ja bilateraalisella rTMS:llä (0,49; 95 % luottamusväli 0,29–0,84). Muiden stimulaatiohoitojen osalta keskeyttämisen todennäköisyys ei eronnut lumeesta.

Kirjoittavat korostavat tarvetta luoda korkeatasoisia kliinisiä tutkimuksia, joiden perusteella voidaan luotettavasti vertailla erilaisten aivostimulaatiohoitojen hyötyjä ja haittoja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

THREE-D-tutkimuksessa «Blumberger DM, Vila-Rodriguez F, Thorpe KE ym. Eff...»4 satunnaistettiin 414 masennuspotilasta saamaan joko tavanomaista 10 Hz:n rTMS-hoitoa (n = 205) tai intermittoivaa thetapurskehoitoa (iTBS, n = 209), jonka anto voidaan toteuttaa tavanomaista lyhyemmässä ajassa. Hoidettavat potilaat eivät olleet hyötyneet tai sietäneet 2 aiempaa masennuslääkehoitoa, ja olivat tutkimuksen alkaessa käyttäneet uutta masennuslääkettä, jota jatkettiin hoitokokeen ajan, vähintään 4 viikkoa. Hoidon tehoa kyettiin arvioimaan 192 (94 %) potilaan osalta 10 Hz:n rTMS-ryhmässä ja 193 (92 %) potilaan osalta iTBS-ryhmässä. Primaarinen päätetapahtuma oli muutos Hamiltonin depressioasteikon pistemäärässä 4–6 viikon hoitojakson jälkeen, ja tutkimusasetelma "non-inferiority trial".

HRSD-17-pistemäärä laski 23,5 (± 4,4) tasolta 13,4 (± 7,8) pisteeseen rTMS-ryhmässä, ja 23,6 (± 4,3) tasolta 13,4 (± 7,9) pisteeseen iTBS-ryhmässä; vakioitu oirepistemuutoksen erotus oli 0,103 (95 % luottamusvälin alaraja -1,16 pistettä; p = 0,0011), mikä puhui hoitomuotojen tasavertaisuuden (non-inferiority) puolesta. Hoitojen keskeyttämisessä ei ollut eroa ryhmien välillä (rTMS 13 (6 %) vs. iTBS: 16 (8 %); p = 0,6004). Kummassakin hoitoryhmässä yleisin raportoitu haittavaikutus oli päänsärky (rTMS 64 vs. iTBS 65 %). Kivun intensiteetti arvioitiin iTBS-ryhmässä voimakkaammaksi kuin rTMS-ryhmässä (0–10 VAS-asteikolla 3,8 (± 2,0) vs 3,4 (± 2,0); p = 0,011).

Lyhyessä ajassa annettava thetapurskehoidon teho oli siis enemmän aikaa vievän tavanomaisen TMS-hoidon veroinen. Molemmat vertailtavat hoidot olivat hyvin siedettyjä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Valtaosa transkraniaalista magneettistimulaatiota koskevista kliinisistä tutkimuksista on toteutettu potilailla, jotka eivät ole hyötyneet tavanomaisesta lääkehoidosta. TMS:n teho lumestimulaatioon verrattuna tässä potilasryhmässä on vakuuttavasti dokumentoitu, vaikka meta-analyysit eivät aina raportoikaan erikseen tehoa tavallisessa ja lääkeresistentissä depressiossa. Hoitovasteen saavien osuus on lääkeresistentistä depressiosta kärsivien potilaiden ryhmässä usein jäänyt melko pieneksi, mutta näin on myös muita hoitomuotoja tähän potilasryhmään sovellettaessa.

TMS-hoitojen teho saattaa tulevaisuudessa parantua menetelmien kehittyessä. Ainakin toistaiseksi korkeafrekventtinen vasemmalle DLPFC:lle kohdennettu hoito on parhaiten tutkittu ja tehokkaaksi osoitettu. Hoitokertojen määrällä on todennäköisesti selvä yhteys hoidon tehoon, ja erityisesti tämän potilasryhmän hoidossa olisi tärkeää nykyistä paremmin tietää optimaalinen hoitokertojen määrä.

Kirjallisuutta

  1. Berlim MT, van den Eynde F, Tovar-Perdomo S ym. Response, remission and drop-out rates following high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind and sham-controlled trials. Psychol Med 2014;44:225-39 «PMID: 23507264»PubMed
  2. Mutz J, Edgcumbe DR, Brunoni AR ym. Efficacy and acceptability of non-invasive brain stimulation for the treatment of adult unipolar and bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomised sham-controlled trials. Neurosci Biobehav Rev 2018;92:291-303 «PMID: 29763711»PubMed
  3. Mutz J, Vipulananthan V, Carter B ym. Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019;364:l1079 «PMID: 30917990»PubMed
  4. Blumberger DM, Vila-Rodriguez F, Thorpe KE ym. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1683-1692 «PMID: 29726344»PubMed