Yhdysvalloissa ja Kanadassa tehtyyn ACCORD-tutkimukseen «ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew E...»1 osallistui yhteensä 10 251 tyypin 2 diabetespotilasta 77 tutkimuskeskuksesta. Valintaperusteena oli kaikilla tutkimuspotilailla ADA:n kriteerien (1997) mukaisesti määritelty tyypin 2 diabetes, Hba1c yli 7,5 % ja ikä 40–79 vuotta. ACCORD-tutkimuksen pääasiallisena tavoitteena oli tutkia hyvän sokeritasapainon (HbA1c < 6,0 vs HbA1c 7,0–7,9 %), hyvän verenpainetason (systolinen verenpaine < 120 mmHg vs < 140 mmHg) ja hyvän lipiditasapainon (simvastatiini 20–40 mg/vrk + fenofibraatti 160 mg /vrk vs simvastatiini 20–40 mg/vrk + lumelääke) vaikutusta potilaiden sydän- ja aivoinfarktien ilmaantuvuuteen. Potilaat satunnaistettiin yllä mainittuihin hoitoryhmiin tutkimuksen alkaessa.
ACCORD-tutkimuksen alatutkimuksena tehtiin ACCORD-eye-tutkimus, jonka tavoitteena oli selvittää, vähentävätkö edellä mainitut tekijät retinopatian etenemistä. Päätemuuttujana ACCORD-eye-tutkimuksessa oli joko retinopatian eteneminen vähintään kolmella askeleella 17-portaisella ETDRS-asteikolla tai laserhoito tai vitrektomia diabeettisen retinopatian vuoksi. Poissulkukriteerinä oli kyseisten toimenpiteiden teko ennen tutkimukseen osallistumista. Ennen tutkimusta arvioitiin 91 % tilastollisen tehon vaativan 4 056 tutkimuspotilasta, jos tavoitteena oli 20 % riskin vähenemän havaitseminen fenofibraattilääkityksellä. ACCORD-eye–tutkimukseen värvättiin kaikkiaan 3 537 potilasta, joista 2 856 (82,3 %) osallistui sekä ensikäynnille että neljän vuoden kuluttua silmätutkimukseen. Näiden potilaiden silmänpohjista otettiin 7-kentän silmänpohjakuvat ensikäynnillä ja neljän vuoden kuluttua, ja ne arvioitiin Wisconsinin yliopiston silmänpohjakuvien luokittelukeskuksessa. Joko silmälääkäri tai optometristi tutki potilaat myös ensikäynnillä ja neljän vuoden kuluttua. Potilailta kysyttiin lisäksi laserhoidosta tai vitrektomiasta vuosittaisilla tutkimuskäynneillä muun ACCORD-tutkimuksen yhteydessä.
Päätetapahtumia oli yhteensä 253 potilaalla (31 laserointia, 10 vitrektomiaa ja 175 potilaalla todettiin vähintään kolmen askeleen eteneminen ETDRS-asteikolla). ACCORD-eye-tutkimuksen 1 593 potilaista osallistui myös lipiditutkimukseen, missä HDL-kolesteroli lisääntyi 0,98 mmol/l tasolta 1,03 mmol/l tasolle fenofibraattiryhmässä (simvastatiini + fenofibraatti) ja 1,01 mmo/l tasolle lumelääkeryhmässä (simvastatiini + lumelääke).
LDL-kolesteroli laski molemmissa ryhmissä tasolta 2,4 mmol/l tasolle 2,0 mmol/l (ryhmien välinen p = 0,68). Triglyseridit laskivat fenofibraattiryhmässä 1,8 (1,4 mmo/l ja lumelääkeryhmässä 1,8 ( 1,7 mmol/l (p < 0,001). Retinopatia eteni selvästi hitaammin fenofibraattiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Päätetapahtumia oli 6,5 % (52/806 potilasta) fenofibraattiryhmässä ja 10,2 % (80/787 potilasta) lumelääkeryhmässä (NNT = 27, 95 % luottamusväli 15,6–99,5). Taustamuuttujien (muun muassa Hba1c) suhteen vakiointi ei muuttanut tulosta. Fenofibraatti ei vaikuttanut retinopatian etenemiseen sellaisilla potilailla, joilla ei ollut tutkimuksen alkaessa retinopatiaa. Tutkimuksessa havaittu fenofibraatin suotuisa vaikutus oli suurin niillä potilailla, joilla oli jo tutkimuksen alkaessa retinopatia (P = 0,03 interaktiolle). Näöntarkkuuden mahdolliseen huononemiseen fenofibraattilääkityksellä ei ollut vaikutusta. Kohtalainen näöntarkkuuden menetys eli näöntarkkuuden tippuminen puoleen aiemmasta oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä: 16,0 % (145/908) fenofibraattiryhmässä vs 15,2 % (136/893) lumelääkeryhmässä (P = 0,73).
Kommentti: ACCORD-tutkimuksen ongelma oli kohtalaisen suuri määrä potilaita, jotka eivät tulleet seurantakäynnille 4 vuoden kuluttua. Tilastollisen analyysin perusteella tämän ei tosin katsottu muuttavan tutkimustuloksia
Australiassa, Uudessa-Seelannissa ja Suomessa tehtyyn FIELD-tutkimukseen «Keech AC, Mitchell P, Summanen PA ym. Effect of fe...»2 osallistui yhteensä 9 795 tyypin 2 diabetespotilasta, joilla ei ollut statiinilääkitystä entuudestaan. Potilaat olivat iältään 50–75 vuotiaita keski-iän ollessa 62 vuotta. Tyypin 2 diabetes oli määritelty WHO:n kriteerien mukaan. Tutkimuksen pääasiallisena tavoitteena oli selvittää fenofibraattilääkityksen vaikutusta sydäntapahtumiin. Poissulkukriteereitä olivat muun muassa munuaisten vajaatoiminta tai sydäninfarkti edellisen kolmen vuoden aikana.
Potilaat satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään, joista fenofibraattiryhmän potilaat (n = 4 895) saivat fenofibraattia 200 mg/vrk. Toinen ryhmä sai lumelääkettä (n = 4 900). Potilaista 8 % oli aiemmin todettu retinopatia. Potilaat kävivät viiden vuoden ajan tutkimuskäynneillä 4–6 kuukauden välein, jolloin heiltä kysyttiin silmätapahtumista ja jos sellaisia oli, niin dokumentit hoidosta pyydettiin potilasta hoitaneesta yksiköstä.
Fenofibraatti alensi triglyseriditasoa 29 %. Kaikilla fenofibraattiryhmän potilailla laserhoidon tarve oli 5 vuoden seuranta-aikana 3,4 % (238/4 885) ja lumelääkeryhmässä 4,9 % (164/4 879) (P < 0,001). Tästä laskettuna NNT = 66 (95 % luottamusväli 44–138). Sellaisilla potilailla, joilla jo tutkimuksen alkaessa oli retinopatia, ei laserhoidon tarpeessa tapahtunut tilastollisesti merkitsevää alenemista: lumelääkeryhmässä uusia laserointeja oli 27,4 % (113/412) ja fenofibraattiryhmässä 21,6 % (87/402) (P = 0,06). FIELD-tutkimuksessa osalle potilaista ehdotettiin silmätutkimukseen osallistumista. Yhteensä 1 012 potilasta 22/63 tutkimuskeskuksesta osallistui silmätutkimukseen ja heistä 850 kävi silmätutkimuksessa sen päättymiseen asti. Silmätutkimukseen osallistuneilla ei saanut olla makulaturvotusta, proliferatiivista retinopatiaa, vakavaa taustaretinopatiaa tai aiempaa silmänpohjalaserointia. Potilaiden silmänpohjakuvat (45 asteen stereokuvat makulasta ja 45 kuva nasaalisektorilta) otettiin tutkimuksen alkaessa sekä kahden ja viiden vuoden kuluttua. Ne luokiteltiin ETDRS-asteikon mukaisesti. Retinopatian arvioitiin edenneen, jos silmänpohjakuvissa todettiin kahden askeleen muutos ETDRS-asteikolla mitattuna. Fenofibraatti ei silmätutkimuksessa vähentänyt merkitsevästi retinopatian etenemistä: 9,6 % fenofibraattiryhmässä vs 12,3 % lumelääkeryhmässä (P = 0,19). Fenofibraatti ei myöskään vähentänyt retinopatian etenemistä potilailla, joilla ei entuudestaan ollut retinopatiaa: 11,4 % fenofibraattiryhmässä vs 11,7 % lumelääkeryhmässä (P = 0,87). Sen sijaa potilailla, joilla entuudestaan oli retinopatia, sen eteneminen väheni selvästi: 3,1 % vs 14,6 % (P = 0,004). Lipidieksudaattien ilmaantumiseen tai näöntarkkuuden huononemiseen fenofibraatilla ei silmätutkimuksessa todettu vaikutusta. Retinopatian etenemistä mitattiin lisäksi kaikkien 9 795 potilaan osalta myös yhdistetyllä päätetapahtumalla, jossa oli mukana kahden askeleen muutos ETDRS-asteikolla, makulaturvotus ja laserhoito. Yhdistettyjä päätetapahtumia oli 16,1 % potilaista lumelääkeryhmässä ja 11,1 % potilaista fenofibraattiryhmässä (P = 0,022).
Kommentti: FIELD-tutkimuksessa kaikkien 9 795 potilaan silmänpohjastatusta ei varmistettu silmänpohjakuvista, ja silmätutkimuksessa päätetapahtumien määrä oli suhteellisen pieni. Lisäksi potilaat käyttivät tutkimukseen kuulumattomia lipidilääkkeitä, lähinnä statiineja, erityisesti lumelääkeryhmässä. Nämä puutteet eivät kuitenkaan vaikuta merkittävästi tulosten tulkintaan, koska sekä päätutkimuksen että retinopatiaa koskevan alaryhmätutkimuksen tulokset tukevat toisiaan.
Sekä ACCORD-tutkimus «ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew E...»1 että FIELD-tutkimus «Keech AC, Mitchell P, Summanen PA ym. Effect of fe...»2 ovat tasokkaita tutkimuksia, joissa todettiin fenofibraatin samankaltainen vaikutus retinopatian etenemiseen toisiinsa verrannollisissa tutkimusväestöissä. On epätodennäköisesti, että arvio fenofibraatin vaikutuksen suuruudesta retinopatian etenemiseen muuttuu olennaisesti tulevaisuudessa. Fenofibraatin vaikutusmekanismit sekä statiinilääkityksen merkitys fenofibraattilääkityksen osana kaipaavat vielä lisätutkimuksia.