Takaisin

Topiramaatti PTSD:n hoidossa

Näytönastekatsaukset
Pekka Jylhä ja Tanja Laukkala
9.1.2020

Näytön aste: D

Topiramaatista saattaa olla hieman hyötyä traumaperäisen stressihäiriön oireiden lievityksessä, mutta tutkimusnäyttö on ristiriitaista.

Cipriani ym. verkostometa-analyysiin «Cipriani A, Williams T, Nikolakopoulou A ym. Compa...»1 koottiin 2/2016 mennessä julkaistut kaksoissokkoutetut satunnaistetut tutkimukset, joissa verrattiin suun kautta otettavia lääkkeitä keskenään tai lumeeseen traumaperäisen stressihäiriön hoidossa 8 viikon ajan. Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials, MEDLINE, PsychINFO, National PTSD Center Pilots, Pubmed sekä tutkimusrekisterit ja lääkeyhtiöiden tietokannat olivat hakutietokantoina. Mukaan otettiin 51 RCT-tutkimusta, joissa oli 6 189 potilasta satunnaistettuna 25 interventioon. Keskimääräinen tutkimusten kesto oli 10,3 viikkoa (SD 2,1), ja osallistujien keski-ikä 42,9 vuotta (SD 5,9), sukupuolijakaumaa ei annettu. 36 tutkimusta käytti CAPS-mittaria lähtötilanteessa, pistemäärä keskimäärin 74,1 (SD 16,7). RCT-tutkimuksista 11 oli lisälääketutkimuksia (add-on), ja 36 tehtiin lääkeyhtiön taloudellisella tuella. Tutkimusten laadun osalta 28/51 ei kuvannut satunnaistamista kaikilta osin, ja ryhmiin jaon naamioinnissa (allocation concealment) harhan riski oli vähäinen vain 19/51 tutkimuksista. Lumevaste vaihteli välillä 3–60 %. Aineistosta tehtiin meta-analyysit ja verkostometa-analyysi. Päätulosmuuttujina oli keskimääräinen muutos standardoidussa oirekartoituslomakkeessa ja tutkimuksesta poisjäänti mistä tahansa syystä.

Topiramaatti laski PTSD:n oirepisteitä, mutta ei tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumeeseen (SMD = -0,29, 95 % luottamusväli -0,71–0,14), lisäksi topiramaatti lisäsi tutkimuksesta poisjääntiä mistä tahansa syystä lumeeseen verrattuna (OR= 1,57, 95 % luottamusväli 0,68–3.62).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Hoidon jälkeisiä CAPS-pisteitä ei annettu.

Brasilialaisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Yeh MS, Mari JJ, Costa MC ym. A double-blind rando...»2topiramaattia verrattiin lumeeseen aikuisilla (18–62 vuotta) traumaperäistä stressihäiriötä (PTSD) sairastavilla potilailla 12 viikon seurannassa. PTSD-diagnosoitiin DSM-IV:n mukaan SCID-haastattelulla. Poissulkukriteereinä olivat kaksisuuntainen mielialahäiriö, psykoottinen häiriö, epävakaa persoonallisuus, päihderiippuvuus tai haittakäyttö, vakava muu sairaus, munuaiskivet, psykotrooppinen lääkehoito 2 viikon sisällä (fluoksetiinin kohdalla 6 viikon sisällä), BMI alle 20 kg/m2 ja itsetuhoajatukset. Viisi 36 satunnaistetusta osallistujasta ei aloittanut tutkimuslääkehoitojaksoa. 17 potilasta sai topiramaattia monoterapiana (25 mg/vrk aloitusannosta nostettiin 25 mg viikon välein hoitovasteen mukaan, maksimiannos 200 mg/vrk) ja 14 lumetta. Tutkimuksen aikana ei saanut käyttää muuta psykotrooppista lääkehoitoa, paitsi tsolpideemia tarvittaessa10 mg/vrk univaikeuksiin. 26 potilasta jatkoi tutkimuksessa 12 viikon seuranta-ajan. Tilastolliseen arviointiin sisällytettiin ITT-analyysiä käyttäen vähintään 2 CAPS-kyselyä täyttäneet. Päätulosmuuttuja oli CAPS-pisteiden määrän muutos lähtötilanteesta viimeiseen CAPS-mittaukseen.

ITT-analyysissa topiramaattiryhmässä CAPS-pisteet vähenivät lumeryhmää enemmän, mutta ei tilastollisesti merkitsevästi (-48,35 vs. -30,35, p = 0,49). Sen sijaan CAPS C pisteet (välttäminen) laskivat topiramaattiryhmässä tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä (-19,41 vs. -6,43, p = 0,003)

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaisessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB ym. Efficacy and s...»3 tutkittiin topiramaattimonoterapian tehoa ja siedettävyyttä 12 viikon seurannassa DSM-IV:n traumaperäistä stressihäiriötä (PTSD) sairastavilla 18–64-vuotiailla siviilipotilailla, joiden CAPS-pisteet olivat ≥ 50. Poissulkukriteereinä olivat orgaaninen tai muu vakava psykiatrinen sairaus, päihderiippuvuus tai päihteiden väärinkäyttö, vakava somaattinen sairaus, munuaiskivet tai munuaisen toiminnan häiriöt, lääkkeen imeytymiseen vaikuttavat sairaudet, kouristuskohtaukset, maksaentsyymeiden kohoaminen, meneillään oleva KBT, tiedetty yliherkkyys topiramaatille, raskaus tai imetys. 20 potilasta sai topiramaattia (25 mg/vrk aloitusannosta nostettiin 25–50 mg viikon välein 8 viikon ajan hoitovasteen mukaan, jonka jälkeen oli 4 viikon ylläpitovaihe, maksimiannos oli 400 mg/vrk) ja 20 lumetta. Tilastolliseen arviointiin sisällytettiin ITT-analyysiä käyttäen kaikki, jotka olivat ottaneet ≥ 1 lääkeannosta ja joilla oli ≥ 1 vähintään alkuarvion jälkeistä mittausta. Päätulosmuuttuja oli CAPS-pisteiden määrän muutos lähtötilanteesta viimeiseen CAPS-mittaukseen, remissioksi määriteltiin CAPS-pisteet ≤ 20. Kummassakin ryhmässä 19 osallistujaa vei tutkimuksen loppuun ja oli analyyseissa mukana. Osallistujien keski-ikä oli 41–42 vuotta, naisia 79 %. Traumoina oli muun muassa lapsuuden seksuaalinen ja fyysinen kaltoinkohtelu, kotiväkivalta, raiskaus, moottoriajoneuvo-onnettomuus, läheisen kuolema, kuoleman näkeminen ja tornadon kokeminen.

Alkuvaiheen CAPS-pisteet olivat topiramaattiryhmässä 88,3 ± 13,8 ja lumeryhmässä 91,1 ± 13,7. Seurannassa CAPS-pisteet laskivat kummassakin ryhmässä, ero ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (topiramaatti -52,7, lume -42,0, p = 0,232). Sekundaaritulosmuuttujista tilastollisesti merkitsevä ero topiramaatin eduksi saatiin TOP-8-mittarilla (Treatment Outcome PTSD scale) ja CAPS B:llä (reexperiencing).

Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen lopetti topiramaattiryhmässä 4 ja lumeryhmässä 3 tutkittavaa. Tavallisimmat haittavaikutukset olivat päänsärky, sinuiitti ja makuhäiriöt.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaisessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, doub...»4 verrattiin add-on-topiramaattia lumeeseen kroonista traumaperäistä stressihäiriötä (PTSD) sairastavilla sotaveteraaneilla 7 viikon seurannassa (n = 40). Poissulkukriteereinä olivat antikonvulsanttien, antipsykoottien tai bentsodiatsepiinien käyttö 6 puoliintumisajan tai 1 viikon sisällä ennen tutkimuksen alkua, epävakaa somaattinen tila, munuaiskivet, maksa-arvot yli 2 kertaa normaalin sekä carboanhydraasi-inhibiittorien käyttö. 20 potilasta sai topiramaattia (25 mg/vrk aloitusannosta nostettiin 50 mg viikon välein 4 viikon ajan hoitovasteen mukaan, maksimiannos 200 mg/vrk) ja 20 lumetta. Tutkimuksen aikana 37/40 käytti muuta psykotrooppista lääkehoitoa, ja kaikki jatkoivat jo aloitettua ryhmäpsykoterapiaa. 24 potilasta jatkoi tutkimuksessa koko seuranta-ajan. Päätulosmuuttujina olivat CAPS-, CGI-S- (Global Clinical Impression-Severity scale) ja PGI-I- (Patient Global Impression-Improvement scale) pisteiden muutos lähtötilanteesta viimeiseen mittaukseen.

Topiramaatti- ja lumeryhmän välillä ei ollut eroa päätulosmuuttujissa. Sen sijaan CAPS B pisteet (reexperiencing) laskivat topiramaattiryhmässä tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä (-0,59 ± 1,6 vs. 0,48 ± 1,07, p < 0,05).

Keskushermostohaittavaikutusten vuoksi tutkimuksen lopetti topiramaattiryhmässä 6 ja lumeryhmässä 1 tutkittava.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Iranilaisessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Akuchekian S, Amanat S. A comparison of topiramate...»5 topiramaattia verrattiin lumeeseen 12 viikon seurannassa kroonista traumaperäistä stressihäiriötä (PTSD) sairastavilla miessotaveteraaneilla (n = 67, keski-ikä 39,5 vuotta, SD 4,19 vuotta), jotka olivat edeltävästi saaneet vähintään 6 kuukauden ajan lääkehoitoa ilman vastetta. Sairauden kesto ennen tutkimusta oli keskimäärin 17,9 vuotta, SD 2,2 vuotta. Topiramaatti (n = 34, annos 50–500 mg/vrk) ja lume (n = 33) lisättiin jo olemassa olevaan lääkehoitoon (tavallisimpina lääkkeinä trisykliset masennuslääkkeet, bentsodiatsepiinit ja neuroleptit). Päätulosmuuttujana oli CAPS:ta tehty 11 kysymyksen mittari. 5 tutkittavaa keskeytti, 3 lumeryhmässä ja 2 topiramaattiryhmässä.

Verrattuna lumetta saaneisiin topiramaattiryhmässä CAPS-pisteet laskivat tilastollisesti merkitsevästi enemmän (topiramaatti 50,70 ± 7,7 -> 32,75 ± 8,2; lume 48,9 ± 9,13 -> 46,62 ± 8,8, p < 0,001). Topiramaatilla oli erityisesti tehoa painajaisunien ja takaumien määrään, aktiviteettien välttämiseen, ylivireysoireisiin ja todettuun tapahtuneeseen liittyvään ahdistuneisuuteen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Varma A, Moore MB, Miller CWT ym. Topiramate as Mo...»6 topiramaatista lisälääkkeenä tai monoterapiana PTSD:ssä. Kirjallisuushaku tehtiin englanninkielisistä satunnaistetuista lumekontrolloiduista topiramaattitutkimuksista PTSD:n hoidossa, joissa lumekontrolloitu vaihe oli kestänyt vähintään 6 viikkoa, PTSD:n oireita oli mitattu vähintään alussa ja lopussa, aikaväli tammikuusta 1980 alkaen helmikuuhun 2017 asti. Katsaukseen hyväksyttiin 6 tutkimusta, viitteet «Yeh MS, Mari JJ, Costa MC ym. A double-blind rando...»2, «Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB ym. Efficacy and s...»3, «Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, doub...»4, «Akuchekian S, Amanat S. A comparison of topiramate...»5, joista «Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, doub...»4 ei ollut mukana tilastoanalyyseissä korkean dropoutin vuoksi. Lisäksi mukana oli viitemerkinnän perusteella julkaisematon tutkimus «Davis LL, Bartolucci A, Petty F. A placebo-control...»8ja PTSD ja komorbidi alkoholiriippuvuustutkimus «Batki SL, Pennington DL, Lasher B ym. Topiramate t...»7. 2 tutkimuksessa kuvataan tilastollinen ero topiramaatin hyväksi «Yeh MS, Mari JJ, Costa MC ym. A double-blind rando...»2, «Akuchekian S, Amanat S. A comparison of topiramate...»5, mutta ei tutkimuksissa «Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB ym. Efficacy and s...»3, «Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, doub...»4, «Batki SL, Pennington DL, Lasher B ym. Topiramate t...»7, «Davis LL, Bartolucci A, Petty F. A placebo-control...»8. Meta-analyysissä (SMD) = 0,55, p = 0,082 eli ei tilastollista eroa topiramaatin hyväksi. Ylivireysoireissa oli kuitenkin pieni tilastollinen ero topiramaatin hyväksi; SMD = 0,35, 95 % luottamusväli 0,029–0,689, p = 0,033.

Kirjoittajien mukaan veteraanien ja siviilien tai topiramaatin monoterapiana tai lisälääkkeenä välillä ei ollut eroja, ja lisätutkimuksia tarvitaan.

  • Laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Yleiskommentti: Yhteenvetona RCT-asetelmassa tutkimustulokset topiramaatista ovat vielä olleet ristiriitaisia. Tutkimuksia suuremmilla otoksilla tarvitaan sekä mielialan tasaajista lisälääkityksenä että mielialan tasaajista monoterapiana. Näissä RCT-tutkimuksissa suurimman potilasmäärän tutkimuksessa «Akuchekian S, Amanat S. A comparison of topiramate...»5 oli tilastollisesti merkittävä ero topiramaatin hyväksi.

Kirjallisuutta

  1. Cipriani A, Williams T, Nikolakopoulou A ym. Comparative efficacy and acceptability of pharmacological treatments for post-traumatic stress disorder in adults: a network meta-analysis. Psychol Med 2018;48:1975-1984 «PMID: 29254516»PubMed
  2. Yeh MS, Mari JJ, Costa MC ym. A double-blind randomized controlled trial to study the efficacy of topiramate in a civilian sample of PTSD. CNS Neurosci Ther 2011;17:305-10 «PMID: 21554564»PubMed
  3. Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB ym. Efficacy and safety of topiramate monotherapy in civilian posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007;68:201-6 «PMID: 17335317»PubMed
  4. Lindley SE, Carlson EB, Hill K. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of augmentation topiramate for chronic combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007;27:677-81 «PMID: 18004136»PubMed
  5. Akuchekian S, Amanat S. A comparison of topiramate and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind study. J Res Med Sci 2004;5:240-4
  6. Varma A, Moore MB, Miller CWT ym. Topiramate as Monotherapy or Adjunctive Treatment for Posttraumatic Stress Disorder: A Meta-Analysis. J Trauma Stress 2018;31:125-133 «PMID: 29388709»PubMed
  7. Batki SL, Pennington DL, Lasher B ym. Topiramate treatment of alcohol use disorder in veterans with posttraumatic stress disorder: a randomized controlled pilot trial. Alcohol Clin Exp Res 2014;38:2169-77 «PMID: 25092377»PubMed
  8. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. A placebo-controlled pilot study of topiramate for the treatment of PTSD. 2016