Piilota sisällysluettelo
Tulostuksen esikatselu   Tekstikoko: A A Lähetä kollegalle Lataa PDF

Nivelreuma

Käypä hoito
18.9.2009
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä

Suosituksen tulostettava versio «»1 (pdf)

Tiivistelmä «Nivelreuma»1 ja lyhyt yhteenveto englanniksi «Rheumatoid arthritis»2

Potilaalle «Nivelreuma»3

Keskeinen sanoma

  • Nivelreuman oireet alkavat useimmiten pienistä ja keskisuurista nivelistä. Symmetrinen niveltulehdus on tyypillistä kudosvaurioita aiheuttavalle tautimuodolle
  • Tuoretta nivelreumaa sairastavista noin kaksi kolmasosaa on reumatekijäpositiivisia ja 40−60 % sitrulliinipeptidivasta-ainepositiivisia. Sitrulliinipeptidivasta-aineita esiintyy harvoin muissa tiloissa kuin nivelreumassa
  • Nopea hoidon aloitus ja tehokas antireumaattinen hoito on keskeistä
  • Useiden lääkkeiden yhdistelmä on tehokkaampi kuin hoito yhdellä lääkkeellä
  • Jos tauti on hyvin aktiivinen, on syytä aloittaa hoito sulfasalatsiinin, metotreksaatin, hydroksiklorokiinin ja pieniannoksisen glukokortikoidin yhdistelmällä
  • Aktiiviseen antireumaattiseen hoitoon (mukaan lukien metotreksaatti ja lääkekombinaatiot) vastaamatonta tautia hoidetaan biologisilla lääkkeillä, ensisijaisesti TNF-alfa-salpaajilla ja niihin riittämättömästi reagoinutta potilasta joko rituksimabilla tai abataseptilla
  • Biologisten lääkkeiden edusta aloituslääkkeenä verrattuna tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmiin ei ole riittävää tutkimusnäyttöä
  • Ensimmäisen vuoden aikana saavutettu remissio ennustaa pysyvää remissiota, vähäisempiä nivelvaurioita sekä parempaa toiminta- ja työkykyä
  • Erikoissairaanhoito arvioi hoidon primaarituloksen 3–6 kuukauden välein. Kun hyvä hoitovaste on saavutettu, voi potilas siirtyä – yleensä 1–2 vuoden kuluttua – perusterveydenhuollon seurantaan
  • Nivelreuma ja glukokortikoidihoito johtavat usein lisääntyneeseen luunmurtumariskiin, joten osteoporoosin ehkäiseminen on tärkeää
  • Reumakirurgia on tärkeä osa reumapotilaan kokonaishoitoa
  • Nivelreuma on itsenäinen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijä. Sydän- ja verisuonisairauden vaaran arvio kuuluu nivelreumapotilaan kokonaisarvioon.

Tavoitteet

  • Suosituksen tavoitteena on tehostaa ja yhdenmukaistaa nivelreuman varhaisdiagnostiikkaa ja hoitoa.

Kohderyhmät

  • Suositus on tarkoitettu perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa tulehduksellisia reumasairauksia hoitaville lääkäreille ja muulle henkilökunnalle.

Epidemiologia

Esiintyvyys ja ilmaantuvuus

Vaaratekijät

Perinnöllisyys

Kuolleisuus

Diagnostiikan tavoite

Varhaisen diagnoosin keskeisyys

Oireet ja löydökset

  • Nivelreuman oireet alkavat useimmiten pienistä ja keskisuurista nivelistä (MCP-nivelet, käsien PIP-nivelet, ranteet ja MTP-nivelet), mutta mikä tahansa nivel voi sairastua ensimmäisenä.
  • Tyypillistä on nivelten tulehtuminen symmetrisesti.
  • Oireet kehittyvät yleensä melko hitaasti tulehduksen levitessä laajemmalle tai esiintyessä toistuvana, jolloin tulehdusoireet kestävät muutamasta tunnista muutamaan vuorokauteen kerrallaan.
  • Niveltulehdusoireisiin voi liittyä yleisoireita, kuten väsymystä, ruokahaluttomuutta tai lämpöilyä.
  • Tulehtuneissa nivelissä esiintyy liikearkuutta, mutta nivelten lepokipu ei ole nivelreumalle ominaista.
    • Aamujäykkyys, kankeuden tunne tulehtuneissa nivelissä, kestää sitä kauemmin, mitä aktiivisempi tulehdus on.
    • Sekä nivelten tarkastelu että tunnustelu on tärkeää. Tulehtunut nivel on turvonnut ja yleensä arka sitä tunnusteltaessa tai liikuteltaessa. Niveltulehduksen kliininen arviointi vaatii harjaannusta.
    • Eroosiot ilmaantuvat yleensä ensiksi metatarsaaliniveliin «Eroosiot ilmaantuvat ensin jalkateriin.»A. Tavoitteena on käynnistää hoito ennen eroosioiden kehittymistä.
    • Lasko ja CRP-pitoisuus kuvastavat kohtalaisen hyvin tulehdusaktiivisuutta, mutta eivät ole aina suurentuneet.
  • Tuoretta nivelreumaa sairastavista noin kaksi kolmasosaa on reumatekijäpositiivisia «Möttönen T, Paimela L, Leirisalo-Repo M ym. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with "sawtooth" strate»13.
    • Positiivinen reumatekijälöydös niveltulehduspotilaalla viittaa nivelreumaan muttei ole diagnoosin edellytys.
    • Reumatekijää tai sitrulliinipeptidivasta-aineita ei ole yleensä syytä tutkia, ellei ole todettu niveltulehdusta. Positiiviset merkityksettömät reumatekijälöydökset yleistyvät iän myötä.
    • Tuoreessa nivelreumassa 40–60 % potilaista on sitrulliinipeptidivasta-ainepositiivisia. Näitä vasta-aineita esiintyy harvoin muissa tiloissa kuin nivelreumassa. Sitrulliinipeptidivasta-aineet liittyvät vaikeampaan taudinkulkuun. Vasta-ainetestin positiivinen ennustearvo nivelreuman diagnostiikassa on yli 60 % erikoissairaanhoitoon lähetettyjen nivelkipupotilaiden joukossa. Avohoidossa, missä testiä edeltävä nivelreuman todennäköisyys on pieni, sen käyttöarvo on huonompi «Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E ym. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-»22.
    • Etiologialtaan tuntemattoman niveltulehduksen yhteydessä on aina tehtävä nivelnesteanalyysi, mikäli nivelnestettä on aspiroitava määrä.
    • Nivelnesteestä tutkitaan solut mukaan luettuna valkosolujen erittely ja kiteet, ja jos nivelneste on sameaa, on tehtävä myös bakteerivärjäys ja -viljely.
    • Jos leukosyyttejä on yli 2 × 109/l, on nivelneste tulehduksellista, ja löydös sopii nivelreumaan tai muuhun artriittiin (taulukko «Nivelnesteen solulöydöksen viitteellinen tulkinta.»1). Nivelreumassa nivelneste on yleensä solumäärän lisääntymisen takia hiukan sameaa ja sen viskositeetti on pienentynyt.
Taulukko 1. Nivelnesteen solulöydöksen viitteellinen tulkinta.
TulkintaSolumäärä (x109/l)
Ei-tulehduksellinen< 2
Tulehduksellinen2–60
Vahvasti tulehduksellinen > 60

Diagnoosin keskeiset kriteerit

Taulukko 2. Nivelreuman muokatut luokittelukriteerit; Artriitin luokittelussa potilaan voidaan sanoa sairastavan nivelreumaa, jos hänellä todetaan vähintään neljä seitsemästä kriteeristä.
KriteeritHuomautukset
*Jalkaterien röntgenkuvaus ei kuulu ACR:n (1987) luokittelukriteereihin, mutta käytännön diagnostiikassa se kannattaa tehdä käsien röntgenkuvauksen lisäksi
Aamujäykkyys
  1. Vähintään tunnin kestävä aamujäykkyys nivelissä ainakin kuuden viikon aikana
Yli kolmen nivelalueen artriitti
  1. Turvotus niveltä ympäröivissä pehmytosissa tai nivelen nesteily (ei luinen paksunnos), jonka lääkäri on todennut vähintään kolmessa seuraavista nivelistä: vasen tai oikea MCP-alue, PIP-alue, ranne, kyynärnivel, polvi, nilkka, MTP-alue.
  1. Artriitin on kestettävä vähintään kuusi viikkoa
Käsien artriitti
  1. Turvotus tai nesteily (kuten yllä) ranteessa, MCP-nivelessä tai sormien PIP-nivelissä.
  2. Artriitin on kestettävä vähintään kuusi viikkoa
Symmetrinen artriitti
  1. Artriitti, joka esiintyy samanaikaisesti sekä oikealla että vasemmalla puolella jossakin yllä luetelluista nivelryhmistä (MCP-, PIP- tai MTP-nivelien ei tarvitse olla välttämättä samoja).
  2. Artriitin on kestettävä vähintään kuusi viikkoa
Reumakyhmyt
  1. Lääkärin havaitsemia, tyypillisiä ihonalaisia kyhmyjä
Reumatekijä veressä
  1. Reumatekijä todettu valinnaisella menetelmällä, jota käytettäessä positiivisten löydösten osuus terveillä verrokeilla on alle 5 %
Röntgenmuutokset
  1. Käsien, ranteiden tai jalkojen* röntgenkuvissa näkyy nivelreumalle tyypillisiä eroosioita tai kiistatonta luun dekalsifikaatiota

Diagnostiikan porrastus

  • Perusterveydenhuollon lääkäri voi seurata (ja hoitaa tulehduskipulääkkein sekä tarvittaessa nivelensisäisillä glukokortikoidiruiskeilla) akuuttia niveltulehdusta muutaman viikon ajan, mutta jos epäily nivelreumasta on vahva (moniniveltulehdus), potilas lähetetään heti erikoissairaanhoitoon.
  • Reaktiivisen artriitin osalta hoitopaikka voi olla oma terveyskeskus, ellei oireisto ole raju tai pitkittyvä. Alueelliset hoidonporrastusmenettelyt (hoitoketjut) voivat osittain poiketa edellä mainitusta suosituksesta.
  • Ks. taulukot «Niveltulehdusoireisen potilaan tutkimukset.»3 ja «Erotusdiagnostiikassa huomioon otettavien tautien erityispiirteitä.»4.
Taulukko 3. Niveltulehdusoireisen potilaan tutkimukset.
Kliininen kuvaTutkimukset
AKaikki niveltulehdusoireiset
Laboratoriotutkimukset
  • Lasko, CRP, perusverenkuva, virtsan perustutkimukset.
  • Nivelnesteanalyysi aina, jos nestettä saatavissa (solut, kiteet, bakteeriviljely ja tarvittaessa gramvärjäys)
Esitiedot (tähdellä merkittyjen osalta ks. kohta D)
  • Aamujäykkyys ja sen kesto, liikearkuus, särky, ristiselkäsärky levossa, edeltäneet vammat
  • Aikaisemmat niveloireet, suvun niveltulehdukset
  • Psoriaasi (iho, kynnet), edeltänyt ripulitauti*, silmätulehdusoireet*, virtsausvaivat, märkävuoto virtsaputkesta*, seksikontaktit*
  • Muut infektio-oireet (esimerkiksi nielutulehdus)*
  • Valkosormisuus
  • Aurinkoihottuma, oluen tai diureettien käyttö ja artriitti isovarpaan tyvinivelessä (ks. kohta B)
BMonoartriitti (kihti, valekihti, bakteeriartriitti, reaktiivinen artriitti)
  1. Nivelpunktio (solut, kiteet, bakteeriviljely ja tarvittaessa gramvärjäys), seerumin uraattipitoisuus (voi olla akuutissa kihtikohtauksessa pieni)
CPitkittynyt/pikkunivelpainotteinen niveltulehdus (nivelreuma?)
  1. Seerumin reumatekijä ja sitrulliinivasta-aineet (yleensä syytä tutkia erikoissairaanhoidossa)
DTähdellä* merkityt esitiedot positiivisia (ks. kohta A) ja äkillinen niveltulehdus nuorella henkilöllä (infektioartriitti, reaktiivinen niveltulehdus?)
  • Ulosteviljely, Yersinia-, Salmonella- ja kampylobakteerivasta-aineet
  • Klamydia-PCR virtsasta (tai antigeenin osoitus virtsaputkesta/kohdunkaulankanavasta), tarvittaessa gonokokkiviljely
  • Klamydiavasta-aineet (pitoisuus voi pysyä suurena pitkään aiemmin sairastetun taudin jälkeen, ja siksi ensivirtsan PCR-testi on ensisijainen herkkyytensä ja spesifisyytensä takia)
EMahdollinen punkin purema Lymen taudin endeemisellä alueella tai rengasmainen ihottumaläiskä
  1. Borrelia burgdorferi -vasta-aineet (Lymen tauti)
  2. (negatiivinen näyte taudin alkuvaiheessa ei sulje pois Lymen tautia)
Rokkoihottuma
  • Vihurirokon taudinkuva?
  • Pogostan taudin vasta-aineet, jos kutiava ihottuma loppukesällä tai syksyllä.
  • Parvorokko?
FEdeltävä kuumeinen kurkkukipu (reumakuume?)
  1. Streptokokkiviljely nielusta, EKG
Sivuääni sydämessä, migroiva polyartriitti, pidentynyt PQ-aika tai perikardiitin merkit (reumakuume?)
  • AST (tutkitaan kliinisissä reumakuume-epäilyissä, negatiivinen tulos puhuu reumakuumetta vastaan)
  • Sydämen kaikututkimus, thoraxröntgenkuvaus
GAurinkoihottuma, valkosormisuus (SLE?)
  1. Tumavasta-aineet
HVerenkuva poikkeava, voimakkaat yösäryt (leukemia, muu pahanlaatuinen tauti?)
  • Valkosolujen erittelylaskenta ja verihiutaleet
  • Röntgenkuvaus usein tarpeen
Taulukko 4. Erotusdiagnostiikassa huomioon otettavien tautien erityispiirteitä.
TautiErityispiirteet
Nivelrikko
  1. Rasitukseen liittyvä kipu ja sitä seuraava särky
  2. Luinen paksunnos nivelessä (kuten sormen DIP- tai PIP-nivelessä)
  3. Lyhytkestoinen aamujäykkyys (ad 15 min)
  4. Nivelten kankeus liikkeelle lähtiessä.
SpondylartropatiatPeriytymistaipumus. HLA-B27-assosiaatio 60–80 %:lla. Painottuu alaraajoihin. Entesopatiat. Yleensä oligo- tai monoartriitti. Daktyliitti eli makkarasormi tai makkaravarvas.
Polymyalgia rheumaticaLihasarkuus hartioiden ja lantion seudussa. Joskus synoviitteja, yleensä polvissa tai ranteissa . Kankeus ja jäykkyys levon tai paikallaan olon jälkeen.
VirusartriititAlkaa yleensä akuutisti. Yleensä poly- tai oligoartriitti. Usein myös ihottuma. Usein syyskesällä tai syksyllä.
KihtiNiveltulehdus ilmaantuu hyvin nopeasti, usein yön aikana. Useimmiten monoartriitti. Tulehduksen tunnusmerkit, arkuus, turvotus ja punoitus yleensä prominentteja. Yli puolessa tapauksista alkaa isovarpaan tyvinivelestä.
Septinen artriittiYleensä myös yleisoireita, mutta ei välttämättä (esimerkiksi vanhukset). Yleensä akuutti monoartriitti. Voi myös esiintyä oligoartriittina.
Lymen tautiPrimaari-ihottuma voi puuttua. Yhden (usein polvi) tai muutaman nivelen artralgioita ja myalgioita. Turvotusepisodit.
PsoriaasiSukuanamneesi. DIP-nivelaffisio on tyypillinen, mutta harvinainen. Tavallisimmin oligoartriitti, mutta polyartriitti ja spondylartriitti mahdollisia. Ihottuma. Kynsimuutokset. Daktyliitti eli makkarasormi tai makkaravarvas.

Kuvantamistutkimukset

Röntgenkuvaus (natiivikuvaus)

Kaikututkimus

Magneettikuvaus

  • Magneettikuvaus antaa nykyisistä kuvantamistekniikoista parhaan anatomisen kuvan nivelistä ja ympäröivistä pehmytkudoksista «Magneettikuvaus on paras kuvantamismenetelmä nivelreuman aiheuttamien muutosten toteamisessa.»A.
  • Varjoainetehostusta käyttäen voidaan havaita aktiivinen synoviitti , ja eroosiot näkyvät aikaisemmin kuin tavanomaisissa kuvissa. Tutkimuksen asema ei ole kuitenkaan vakiintunut taudin diagnostiikassa ja seurannassa.
  • Magneettitutkimus on kallis ja sen saatavuus on toistaiseksi rajallinen, joten siitä saatava hyöty on punnittava tarkkaan.
    • Selviä aiheita ovat erotusdiagnostiset ongelmat, kuten epäily aseptisesta luunekroosista.
    • Kaularangan kuvantamisessa magneettikuvaus on hyödyllinen ja kuuluu vaikeiden kaularankamuutosten perustutkimuksiin. Subluksaatiot näkyvät kuitenkin parhaiten röntgenkuvissa.

Isotooppitutkimukset

Hoito

Aloitus

Yhdistelmähoito

Nivelreuman hoidossa käytettäviä lääkkeitä

Metotreksaatti

Taulukko 5. Metotreksaattihoidossa huomioitavia seikkoja.
Annos
  1. Aloitus (5–)10 mg kerran viikossa
  2. Annosta suurennetaan asteittain
  3. Suositeltava ylläpitoannos 15–25 mg kerran viikossa
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Vatsavaivat, pahoinvointi, huimaus, stomatiitti, aminotransferaasiarvojen suureneminen
  3. Harvinaiset
  4. Interstitiaalinen keuhkoreaktio, vaikeat sytopeniat, noduloosi (reumakyhmyjen kehittyminen) «Kerstens PJ, Boerbooms AM, Jeurissen ME ym. Accelerated nodulosis during low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. An analysis of ten cases. J Rheumatol 1992;19:867-71 »46
YhteisvaikutuksetTrimetopriimi, probenesidi
Vasta-aiheetLieväkin munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistumaalle 60 ml/min), maksasairaudet, raskaus, imetys, keuhkofibroosi
Hyödyllinen yhdistelmäHydroksiklorokiini + sulfasalatsiini, leflunomidi, syklosporiini, biologiset hoidot
Muuta
  • Yleensä osana monilääkehoitoa
  • Jos epävarmuutta tehosta ja/tai yli 20 mg:n viikkoannos siirrytään parenteraaliseen hoitoon (lihakseen tai ihon alle).
  • Foolihapon samanaikainen käyttö (5 mg 5–10 tuntia metotreksaatin viikoittaisen oton jälkeen tai seuraavana päivänä tai 1 mg päivittäin) parantaa hoidon siedettävyyttä ja turvallisuutta
  • Aminotransferaasiarvon suureneminen yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan aihe annoksen pienentämiseen. Yhteiskäyttö leflunomidin kanssa edellyttää maksaentsyymiarvojen tarkkaa seurantaa

Sulfasalatsiini

Taulukko 6. Sulfasalatsiinihoidossa (enterovalmisteet) huomioitavia seikkoja.
Annos Aloitus 500 mg × 2, kuukauden kuluessa 1 g × 2.
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Vatsavaivat, lievät keskushermostoperäiset oireet, hoidon loputtua korjaantuva oligospermia ja siittiöiden liikkuvuuden heikkeneminen
  3. Harvinaiset
  4. Vaikea yliherkkysihottuma
  5. Vakavat verenkuvamuutokset
YhteisvaikutuksetVoi heikentää digoksiinin imeytymistä
Vasta-aiheetYliherkkyys sulfonamideille ja salisylaateille
Hyödyllinen yhdistelmä
  1. Metotreksaatti + hydroksiklorokiini
  2. Kulta
Muuta
  1. Usein osana monilääkehoitoa
  2. Raskauden aikana suositellaan foolihapon käyttöä

Hydroksiklorokiini

Taulukko 7. Hydroksiklorokiinihoidossa huomioitavaa.
Annos5 mg/kg/vrk
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Vatsavaivat, lievät keskushermostoperäiset oireet, auringonvaloherkkyys
  3. Harvinaiset
  4. Retinopatia
Yhteisvaikutukset
Vasta-aiheetSilmänpohjan makulamuutokset, raskaus (äidin indikaatioilla tarvittaessa sallittu), imetys
Hyödyllinen yhdistelmä
  1. Kulta
  2. Metotreksaatti ja sulfasalatsiini
MuutaUsein osana monilääkehoitoa

Leflunomidi

Taulukko 8. Leflunomidi hoidossa huomioitavaa.
Annos20 mg x 1/vrk (maha-suolikanavaan kohdistuvien tai muiden haittojen takia voidaan ottaa 20 mg joka toinen päivä)
HaittavaikutuksetRipuli, korjaantuva hiusten lähtö, ihottuma, pääsärky
YhteisvaikutuksetRifampisiini (suurentaa pitoisuutta)
Vasta-aiheetMaksasairaus, raskaus
Hyödyllinen yhdistelmäMetotreksaatti (huom. yhdistelmän maksatoksisuusriski) «Singer O, Gibofsky A. Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis: what is new in 2011? Curr Opin Rheumatol 2011;23:288-92 »55, «Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A ym. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010;69:43»56
Syklosporiini
MuutaJos aminotransferaasiarvot suurentuvat 2−3-kertaisiksi tarkka seuranta on aiheellinen
Jos arvot pysyvät suurina, on syytä lopettaa leflunomidin käyttö ja ja harkita kolestyramiinia

Syklosporiini

Taulukko 9. Syklosporiini hoidossa huomioitavaa.
AnnosAlkuannos 2.5–3 mg/kg/vrk, ei yli 4 mg/kg/vrk
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Karvoituksen lisääntyminen, vapina, munuaisten huonontunut toiminta, kohonnut verenpaine, ienhypertrofia, vatsavaivat, parestesiat
Yhteisvaikutukset
  1. Pitoisuutta suurentavat
  2. Erytromysiini, doksisykliini, eräät sienilääkkeet ja kalsiuminestäjät, propafenoni, H2-salpaajat, metokloparamidi, ehkäisytabletit (p.o.)
  3. Pitoisuutta pienentävät
  4. Barbituraatit, karbamatsepiini, fenytoiini, metamitsoli, rifampisiini, nafsilliini, trimetopriimi (i.v.), sulfadimidiini (i.v.)
Vasta-aiheetSyöpä ja sen esiasteet, epätasapainoinen verenpainetauti, munuaisten vajaatoiminta, immuunipuutostila, raskaus, imetys
Hyödyllinen yhdistelmä
  1. Metotreksaatti
  2. Leflunomidi
MuutaMunuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten vuoksi tarkka seuranta on tarpeen: jos kreatiniinipitoisuus suurenee yli 30 % lähtötasosta (2–3:n alkumittauksen keskiarvo), annos on syytä puolittaa

Kultaruiskeet

Taulukko 10. Kultahoidossa huomioitavaa.
AnnosLihakseen, 10 mg:n koeannoksen jälkeen 50 mg viikoittain kyllästysannokseen 13 mg/kg saakka, sitten 50 mg kerran kuussa.
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Ihottuma, stomatiitti, proteinuria
  3. Harvinaiset
  4. Vaikeat verenkuvamuutokset
  5. Interstitiaalinen keuhkoreaktio
  6. Polyneuropatia
Yhteisvaikutukset
Vasta-aiheetVaikeat verenkuvamuutokset, munuais- ja maksasairaus, raskaus (raskauden lopulla äidin indikaatioilla tarvittaessa sallittu).
Hyödyllinen yhdistelmä
  1. Hydroksiklorokiini
  2. Metotreksaatti
MuutaToistuva proteinuria on yleensä merkki membranoosisesta glomerulonefriitistä, ja hoito on tällöin syytä keskeyttää.

Atsatiopriini

Taulukko 11. Atsatiopriinilääkityksessä huomioitavaa.
Annos50 mg/vrk ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen 2–2.5 mg/kg/vrk 2–3 annokseen jaettuna.
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Vatsavaivat, pahoinvointi, aminotransferaasiarvojen suureneminen
  3. Harvinaiset
  4. Vaikeat sytopeniat, oppurtunisti-infektiot
YhteisvaikutuksetAllopurinoli
Vasta-aiheetRaskaus (äidin indikaatioilla tarvittaessa sallittu), imetys (ellei tärkeätä äidin hoitamiseksi).
Hyödyllinen yhdistelmä
MuutaAminotransferaasiarvojen selvä suureneminen vasta-aihe lääkityksen jatkamiselle

Syklofosfamidi

Taulukko 12. Syklofosfamidihoidossa huomioitavaa.
Annos1.5–2.5 mg/kg/vrk 2–3 annokseen jaettuna (p.o.).
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Vatsavaivat, sytopeniat, infektioherkkyys, hedelmättömyys
  3. Harvinaiset
  4. Sekundaarisyövät (suhteessa hoidon kestoon)
Yhteisvaikutukset
Vasta-aiheetInfektioherkkyys, raskaus, imetys
Hyödyllinen yhdistelmä
MuutaVain vakavimpien tautimuotojen (esimerkiksi amyloidoosin, systeemisen vaskuliitin) hoitoon. Uusimpien hoitomuotojen (biologisten lääkkeiden) ansiosta jäämässä pois käytöstä
Taulukko 13. Penisillamiini hoidossa huomioitavaa.
AnnosAloitus 125 mg × 1/vrk; annosta suurennetaan 125 mg neljän viikon välein määrään 500–600 mg/vrk.
Haittavaikutukset
  1. Tavalliset
  2. Ihottuma, stomatiitti, makuhäiriö, proteinuria
  3. Harvinaiset
  4. Verenkuvamuutokset, myasthenia gravis, polymyosiitti, SLE, Goodpasturen oireyhtymä, pemfigus
Yhteisvaikutukset
Vasta-aiheet
  1. Munuaisten vajaatoiminta, raskaus
  2. Ei suositella imetyksen aikana.
Hyödyllinen yhdistelmäEi käytetä lääkeyhdistelmissä
Muuta
  1. Toistuva proteinuria on yleensä merkki membranoottisesta glomerulonefriitistä. Hoito on tällöin syytä keskeyttää
  2. Hankalan annostelun ja haittavaikutusten (erityisesti makuhäiriö) vuoksi jäämässä pois käytöstä

Muita lääkkeitä

Nivelreuman biologiset lääkkeet

  • Nivelreuman biologisista lääkkeistä ovat kliinisessä käytössä tuumorinekroositekijän estäjät adalimumabi, etanersepti ja infliksimabi sekä interleukiini 1:n estäjä anakinra, B-solujen estäjien ryhmästä rituksimabi ja T-solujen kostimulaation estäjä abatasepti (taulukko «Penisillamiini hoidossa huomioitavaa.»13).

Tuumorinekroositekijän estäjät

Interleukiini 1 -reseptorin salpaaja(t)

B-solujen salpaaja (rituksimabi)

T-solujen salpaaja (abatasepti)

Taulukko 14. Nivelreuman biologiset hoidot.
Geneerinen valmisteLääkeryhmäVaikutusmekanismiPuoliintumisaikaAntoreittiAnnos
AbataseptiT-solujen salpaajaCTLA4:n kostimulaation monoklonaalinen estäjä, fuusioproteiini8–25 vrkSuoneen 500–1 000 mg painon mukaan kahden viikon välein 1 kk:n ajan, sitten 4 viikon välein
AdalimumabiTuumorinekroositekijän estäjäHumaani monoklonaalinen vasta-aine10–18 vrkIhon alle40 mg kahden viikon välein
AnakinraInterleukiini 1:n estäjäReseptoriantagonisti7–8 tuntiaIhon alle100 mg päivittäin
EtanerseptiTuumorinekroositekijän estäjä p75 reseptorin fuusioproteiini 3 vrkIhon alle50 mg viikossa 1–2 ruiskeena
InfliksimabiTuumorinekroositekijän estäjäKimeerinen, monoklonaalinen vasta-aine10 vrkSuoneen3 mg/kg viikoilla 0, 2, 6 sekä ylläpitoon 8 viikon välein
RituksimabiB-solujen estäjäCD20:n kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine 3–4 vrkSuoneen500–1 000 mg kahden viikon välein, uusinta vasteen mukaan 6–12 kk:n kuluttua

Tulehduskipulääkkeet

  • Tulehduskipulääkkeitä käytetään nivelreumassa niiden anti-inflammatorisen ja analgeettisen vaikutuksen vuoksi.
  • Eri valmisteiden välillä saattaa olla yksilöllisiä eroja tehossa ja haittavaikutuksissa.
  • Mikäli potilaalla esiintyy yöllisiä kipuja ja korostunutta aamujäykkyyttä, illalla otettava pitkävaikutteinen valmiste on suositeltavin.
  • Tulehduskipulääkitystä suositellaan käytettäväksi vain tarvittaessa.
  • Ks. Käypä hoito -suositus Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö «Tulehduskipulääkkeet»4

Glukokortikoidit

Osteoporoosin estäminen

  • Nivelreuma ja glukokortikoidihoito johtavat usein sekundaariseen osteoporoosiin ja lisääntyneeseen luunmurtumariskiin, joten osteoporoosin ehkäiseminen on tärkeää (Ks. Käypä hoito -suositus Osteoporoosi «Osteoporoosi»5).

Ateroskleroosiriskin huomioiminen hoidossa

Ruokavalion vaikutus nivelreuman oireisiin

Kemiallinen ja säteilysynovektomia

Reumakirurgia

Kuntoutus

  • Nivelreumaa sairastavan kuntoutus on kokonaisuus, joka sisältää fysio- ja toimintaterapian menetelmät, potilaan tarvitsemien apuvälineiden, tukien ja lastojen määrityksen sekä työssä käyvien ammatillisen kuntoutuksen tarpeen arvioinnin.

Fysioterapia

  • Fysiatrisen kuntoutuksen tärkeimmät tavoitteet ovat kivun lievitys, nivelten liikkuvuuden ja lihasten voiman ylläpito ja lisäys, virheasentojen estäminen ja korjaus ja potilaan opetus ja motivointi sekä kestävyys- että lihaskuntoa kehittävien kotiohjelmien toteuttamiseen. Kuntoutuksella pyritään optimaaliseen toiminta- ja työkykyyn.
  • Nivelten liikkuvuudesta huolehditaan sairauden vaiheen (akuutti, subakuutti, krooninen) mukaan passiivisilla, aktiivisesti avustetuilla tai potilaan omaehtoisesti tekemillä liikkeillä, joilla pyritään estämään niveliä jäykistävän sidekudoksen muodostumista.
  • Erilaisia lämpöhoitoja arvioivassa systemoidussa katsauksessa todetaan, etteivät mitkään kylmä- tai lämpöhoidot vaikuta edullisesti taudin aktiivisuuteen, kipuun, lääkkeiden käyttöön, nivelten liikelaajuuteen, puristusvoimaan tai käden toimintakykyyn «Robinson V, Brosseau L, Casimiro L ym. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD002826 »120.

Liikuntaharjoittelu

Toimintaterapia, tuet ja lastat

  • Toimintaterapian tavoitteena on parantaa tai pitää yllä sairauden tai vamman heikentämää toimintakykyä erilaisten harjoitusten, apuvälineiden ja lastojen avulla. Toimintaterapeutti arvioi potilaan selviytymistä päivittäisistä toimista sekä apuvälineiden ja asunnonmuutostöiden tarvetta.
  • Toimintakyvyn säilymisen kannalta on olennaista, että potilaalle neuvotaan niveliä suojaavat työskentelytavat, jotta hän ei tietämättään aiheuttaisi tulehtuneisiin niveliin kohdistuvaa virheellistä kuormitusta «Toimintaterapialla on ilmeisesti edullinen vaikutus nivelreumapotilaan toimintakykyyn.»B.
  • Mikäli tulehdusta esiintyy jalkaterän alueella, tulisi potilaalle määrätä tukipohjalliset. Niillä voidaan lievittää jalkaterän kivulloisuutta ja estää mahdollisten virheasentojen kehittymistä.

Ammatillinen kuntoutus

  • Työelämään lähtevän nuoren tai jo työelämässä käyvän vanhemmankin potilaan tapauksessa tulisi aina muistaa ammatillisen kuntoutuksen tarpeen arviointi sairauden alkuvaiheessa.
  • Oikein suunnitellulla ja toteutetulla ammatillisella kuntoutuksella voidaan vaikuttaa edullisesti selviytymiseen työssä ja hyödyntää jäljellä oleva työkyky optimaalisesti «Ammatillinen kuntoutus ilmeisesti parantaa nivelreumapotilaiden työkykyä.»B. Työelämässä pysymisen tukemiseksi on tarvittaessa syytä järjestää moniammatillinen kuntoutuskokous, jossa kartoitetaan ammatillisia jatkotoimenpiteitä. Hoitojärjestelmän mukaan tämä tehdään joko potilaan reumatologisen hoitotiimin toimesta tai sairaalan kuntoutustutkimusyksikössä. Ensi vaiheessa on syytä käyttää apuna työterveyshuollon asiantuntemusta. Potilasta voidaan myös suositella ammatilliseen kuntoutustutkimukseen lääkärin tekemällä SVB-lausunnolla. Tutkimuksen kustantaa tilanteen mukaan joko Kansaneläkelaitos tai potilaan oma eläkevakuutusyhtiö.

Potilasohjaus

Hoidon seuranta ja porrastus

Nivelreuman hoitojen kustannusvaikuttavuudesta

  • Jos nivelreuma jatkuu aktiivisena eikä hyvää hoitovastetta saavuteta vuoden kuluessa hoidon alusta, potilasta uhkaa nivelten vaurioituminen, toimintakyvyn huononeminen ja työkyvyn menetys. REKO-tutkimuksen aineistossa työpäivien menetyksestä aiheutuvat vuotuiset laskennalliset kustannukset olivat lähes 15-kertaiset huonoiten hoitoon reagoineella neljänneksellä verrattuna parhaiten hoitoon reagoineisiin (15 000 € vs 1 100 €) «Puolakka K, Kautiainen H, Pekurinen M ym. Monetary value of lost productivity over a five year follow up in early rheumatoid arthritis estimated on the basis of official register data on patients' sic»128. Kun aktiivisena jatkuvaan tautimuotoon liittyy lisäksi huomattavia suoria kustannuksia (sairaalahoidot, kuntoutustoimet ja nivelten proteesikirurgia), kalliittenkin hoitojen käyttö on kannattavaa, jos niillä saavutetaan hyvä tulos.
  • Nivelreuman eri hoitomuotojen kustannusvaikuttavuudesta on niukasti tutkimustietoa. Potilaille, joille metotreksaatti ei ole riittävän tehokas ainoana lääkkeenä, kannattaa ensin kokeilla hydroksiklorokiinin, sulfasalatsiinin ja metotreksaatin yhdistelmää ennen kuin harkitaan biologista hoitoa.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä

Käypä hoito -suosituksen historiatiedot «Nivelreuma, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»1

Puheenjohtaja:

Markku Hakala, professori; Tampereen yliopiston lääketieteen laitos ja Reumasäätiön sairaala

Jäsenet:

Pekka Hannonen, professori; Keski-Suomen keskussairaala

Tapani Helve, dosentti; HUS

Markku Korpela, dosentti; TAYS

Kimmo Mattila, dosentti; Porvoon sairaala, HUS (Käypä hoito -toimittaja)

Timo Möttönen, professori; TYKS

Tiina Varis, LT, (Käypä hoito -toimittaja)

Muut asiantuntijat

Martti Hämäläinen, professori

Eero Belt, dosentti; Reumasäätiön sairaala

Risto Isomeri, LL

Leena Laasonen, dosentti

Sidonnaisuudet

Markku Hakala: Osallistunut työnantajan määräämänä ulkomaisiin kongresseihin eri lääkealan yritysten rahoituksella (MSD, UCB, Mundipharma). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämien / tukemien koulutustilaisuuksien suunnitteluun ja / tai esiintynyt niissä kutsuttuna luennoitsijana (Abbott, Wyeth, Roche, MSD, Ratiopharm). Tehnyt lääketutkimusta korvausta vastaan (Roche). Toiminut Suomen Tuki- ja liikuntaelinliitto ry:n puheenjohtaja 2008–2010.

Pekka Hannonen: Antanut asiantuntija-apua ja /tai suunnitellut koulutusta lääkealan yrityksille (Abbott, BMS, Eli-Lilly, MSD, Pfizer, Roche, Schering-Plough, UCB, Wyeth). Osallistunut ulkomaiseen koulutukseen lääkealan yritysten kustantamana (Abbott, Eli-Lilly, Pierre-Fabre, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Servier, UCB, Wyeth).

Tapani Helve: Luennoitsijana lääkeyritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa. Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin työnantajan lähettämänä ja eri lääkeyritysten kustannuksella.

Markku Korpela: Toiminut lääkealan yritysten asiantuntijana (Bristol Myers Squibb, Roche, UCB Pharma, Schering-Plough). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämien koulutustilaisuuksien suunnitteluun (Abbott, Novartis, Roche, Sanofi Aventis, Schering-Plough, Wyeth). Osallistunut ulkomaisiin koulutustilaisuuksiin lääkealan yritysten tuella (Abbott, Roche, Schering-Plough, Wyeth).

Kimmo Mattila: Ei sidonnaisuuksia.

Timo Möttönen: Toistuvia luentoja lääkealan yritysten koulutuksissa (Abbott, Roche, MSD, Eli-Lilly, Sanofi-Aventis, Novartis, Schering-Plough, UCB-Pharma, Wyeth, BMS). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämien koulutusten suunnitteluun ja saanut siitä palkkion (Abbott, Roche, Eli-Lilly, Sanofi-Aventis, Novartis, Schering-Plough, Wyeth, MSD, UCB-Pharma, BMS). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana (Abbott, Roche, Eli-Lilly, Sanofi-Aventis, Novartis, Schering-Plough, Wyeth, BMS). Saanut tutkimusapurahaa lääkealan yrityksen rahastosta (Abbott). Antanut asiantuntija-apua lääkealan yrityksille ja saanut siitä palkkion (Abbott, Roche, Eli-Lilly, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, BMS, UCB-Pharma).

Tiina Varis: Omistaa Sabora Pharma Oy:n osakkeita.

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Kirjallisuutta

  1. Nelson DT. Epidemiology of the rheumatic diseases. Kirjassa: Koopman (toim.). Arthritis and allied conditions. 13. painos. Williams & Wilkins. Baltimore 1996:3-34
  2. Aho K, Kaipiainen-Seppänen O, Heliövaara M ym. Epidemiology of rheumatoid arthritis in Finland. Semin Arthritis Rheum 1998;27:325-34 «PMID: 9572714»PubMed
  3. Kaipiainen-Seppänen O, Aho K, Isomäki H ym. Shift in the incidence of rheumatoid arthritis toward elderly patients in Finland during 1975-1990. Clin Exp Rheumatol 1996;14:537-42 «PMID: 8913656»PubMed
  4. Uhlig T, Kvien TK, Glennås A ym. The incidence and severity of rheumatoid arthritis, results from a county register in Oslo, Norway. J Rheumatol 1998;25:1078-84 «PMID: 9632067»PubMed
  5. Kaipiainen-Seppanen O, Kautiainen H. Declining trend in the incidence of rheumatoid factor-positive rheumatoid arthritis in Finland 1980-2000. J Rheumatol 2006;33:2132-8 «PMID: 17014003»PubMed
  6. Silman A, Davies P, Currey HL ym. Is rheumatoid arthritis becoming less severe? J Chronic Dis 1983;36:891-7 «PMID: 6655034»PubMed
  7. Hakala M, Nieminen P, Koivisto O. More evidence from a community based series of better outcome in rheumatoid arthritis. Data on the effect of multidisciplinary care on the retention of functional ability. J Rheumatol 1994;21:1432-7 «PMID: 7983642»PubMed
  8. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K ym. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006;54:38-46 «PMID: 16385494»PubMed
  9. Aho K, Koskenvuo M, Tuominen J ym. Occurrence of rheumatoid arthritis in a nationwide series of twins. J Rheumatol 1986;13:899-902 «PMID: 3820198»PubMed
  10. Silman AJ, MacGregor AJ, Thomson W ym. Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study. Br J Rheumatol 1993;32:903-7 «PMID: 8402000»PubMed
  11. Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1978;298:869-71 «PMID: 147420»PubMed
  12. Arnett FC. Histocompatibility typing in the rheumatic diseases. Diagnostic and prognostic implications. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:371-90 «PMID: 8016417»PubMed
  13. Möttönen T, Paimela L, Leirisalo-Repo M ym. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with "sawtooth" strategy. Ann Rheum Dis 1998;57:533-9 «PMID: 9849312»PubMed
  14. Hakala M, Silvennoinen-Kassinen S, Ikäheimo I ym. HLA markers in a community-based rheumatoid arthritis series. Ann Med 1997;29:291-6 «PMID: 9375985»PubMed
  15. Weyand CM, Hicok KC, Conn DL ym. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1992;117:801-6 «PMID: 1416553»PubMed
  16. Padyukov L, Silva C, Stolt P ym. A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:3085-92 «PMID: 15476204»PubMed
  17. Huizinga TW, Amos CI, van der Helm-van Mil AH ym. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthritis Rheum 2005;52:3433-8 «PMID: 16255021»PubMed
  18. Myllykangas-Luosujärvi R. Mortality and causes of death in rheumatoid arthritis in Finland in 1989. Väitöskirja. Acta Universitatis Tamperensis. Ser A vol 461, 1995
  19. Sihvonen S, Korpela M, Laippala P ym. Death rates and causes of death in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study. Scand J Rheumatol 2004;33:221-7 «PMID: 15370716»PubMed
  20. Pincus T, Callahan LF, Vaughn WK. Questionnaire, walking time and button test measures of functional capacity as predictive markers for mortality in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1987;14:240-51 «PMID: 3598994»PubMed
  21. Söderlin MK, Nieminen P, Hakala M. Functional status predicts mortality in a community based rheumatoid arthritis population. J Rheumatol 1998;25:1895-9 «PMID: 9779841»PubMed
  22. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E ym. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-9 «PMID: 14558078»PubMed
  23. Luosujärvi R, Hakala M. Turvonnut nivel - miten teen diagnoosin, miten hoidan? Suom Lääkärilehti 2005;60:1909-15
  24. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA ym. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315-24 «PMID: 3358796»PubMed
  25. Paimela L. The radiographic criterion in the 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis. Reassessment in a prospective study of early disease. Arthritis Rheum 1992;35:255-8 «PMID: 1536665»PubMed
  26. Kaarela K, Kauppi MJ, Lehtinen KE. The value of the ACR 1987 criteria in very early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1995;24:279-81 «PMID: 8533041»PubMed
  27. Soini I, Kaarela K. Nivelreuman muuttunut kuvantaminen. Duodecim 2002;118:2207-13; quiz 2213, 2221 «PMID: 12486957»PubMed
  28. Laasonen L. Tavanomainen röntgentutkimus perifeeristen artriittien diagnostiikassa. Suom Lääkäril 1992;47:487
  29. Mulherin D, Fitzgerald O, Bresnihan B. Clinical improvement and radiological deterioration in rheumatoid arthritis: evidence that the pathogenesis of synovial inflammation and articular erosion may differ. Br J Rheumatol 1996;35:1263-8 «PMID: 9010054»PubMed
  30. van der Heijde DM. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995;34 Suppl 2:74-8 «PMID: 8535653»PubMed
  31. Graudal NA, Jurik AG, de Carvalho A ym. Radiographic progression in rheumatoid arthritis: a long-term prospective study of 109 patients. Arthritis Rheum 1998;41:1470-80 «PMID: 9704647»PubMed
  32. Schaer GN. Ultrasonography of the lower urinary tract. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9:313-6 «PMID: 9360813»PubMed
  33. Möttönen T. Prediction of erosiveness and development of new erosions in early rheumatoid arthritis. (Väitöskirja). Lievestuoreen ER-paino, 1988
  34. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990;33:1449-61 «PMID: 1977391»PubMed
  35. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568-73 «PMID: 10334255»PubMed
  36. Choy EH, Smith C, Doré CJ ym. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1414-21 «PMID: 16030080»PubMed
  37. O'Dell JR, Leff R, Paulsen G ym. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1164-70 «PMID: 12115219»PubMed
  38. Calgüneri M, Pay S, Caliskaner Z ym. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:699-704 «PMID: 10609068»PubMed
  39. O´Dell JR, Haire CE, Erikson N ym. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996;334:1287-91
  40. Neva MH, Kauppi MJ, Kautiainen H ym. Combination drug therapy retards the development of rheumatoid atlantoaxial subluxations. Arthritis Rheum 2000;43:2397-401 «PMID: 11083260»PubMed
  41. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P ym. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004;50:2072-81 «PMID: 15248204»PubMed
  42. Puolakka K, Kautiainen H, Möttönen T ym. Early suppression of disease activity is essential for maintenance of work capacity in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: five-year experience from the FIN-RACo trial. Arthritis Rheum 2005;52:36-41 «PMID: 15641055»PubMed
  43. Möttönen T, Hannonen P, Korpela M ym. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:894-8 «PMID: 11953964»PubMed
  44. Lehman AJ, Esdaile JM, Klinkhoff AV ym. A 48-week, randomized, double-blind, double-observer, placebo-controlled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold therapy in rheumatoid arthritis: results of the METGO study. Arthritis Rheum 2005;52:1360-70 «PMID: 15880810»PubMed
  45. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW ym. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726-33 «PMID: 12416946»PubMed
  46. Kerstens PJ, Boerbooms AM, Jeurissen ME ym. Accelerated nodulosis during low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. An analysis of ten cases. J Rheumatol 1992;19:867-71 «PMID: 1404122»PubMed
  47. Klaukka T, Kaarela K. Reumasairaudet ja niiden lääkehoito Kelan tietojen valossa vuonna 2005. Suomen Lääkäril 2006;61:2870-2
  48. Pasero G, Priolo F, Marubini E ym. Slow progression of joint damage in early rheumatoid arthritis treated with cyclosporin A. Arthritis Rheum 1996;39:1006-15 «PMID: 8651963»PubMed
  49. Strand V, Cohen S, Schiff M ym. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999;159:2542-50 «PMID: 10573044»PubMed
  50. Nieminen U, Höök-Nikanne J, Kärkkäinen P ym. Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset. Duodecim 2005;121:2680-8 «PMID: 16454249»PubMed
  51. Peltomaa R, Paimela L, Helve T ym. Comparison of intramuscular gold and sulphasalazine in the treatment of early rheumatoid arthritis. A one year prospective study. Scand J Rheumatol 1995;24:330-5 «PMID: 8610215»PubMed
  52. Bax DE, Amos RS. Sulphasalazine: a safe, effective agent for prolonged control of rheumatoid arthritis. A comparison with sodium aurothiomalate. Ann Rheum Dis 1985;44:194-8 «PMID: 2858182»PubMed
  53. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ ym. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997;36:1082-8 «PMID: 9374925»PubMed
  54. Osiri M, Shea B, Robinson V ym. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003;1:CD002047 «PMID: 12535423»PubMed
  55. Singer O, Gibofsky A. Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis: what is new in 2011? Curr Opin Rheumatol 2011;23:288-92 «PMID: 21378570»PubMed
  56. Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A ym. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010;69:43-7 «PMID: 19147616»PubMed
  57. Ahern MJ, Harrison W, Hollingsworth P ym. A randomised double-blind trial of cyclosporin and azathioprine in refractory rheumatoid arthritis. Aust N Z J Med 1991;21:844-9 «PMID: 1818543»PubMed
  58. Cush JJ, Tugwell P, Weinblatt M ym. US consensus guidelines for the use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:1176-86 «PMID: 10332987»PubMed
  59. Renal morphology after cyclosporin A therapy in rheumatoid arthritis patients. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporin (Sandimmun) in Autoimmune Diseases. Br J Rheumatol 1993;32 Suppl 1:65-71 «PMID: 8448642»PubMed
  60. Pei Y. Chronic cyclosporine nephrotoxicity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23:4-5 «PMID: 8838500»PubMed
  61. Zachariae H. Renal toxicity of long-term cyclosporin. Scand J Rheumatol 1999;28:65-8 «PMID: 10229133»PubMed
  62. Clark P, Tugwell P, Bennet K ym. Injectable gold for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1997;4:CD000520 «PMID: 10796386»PubMed
  63. Ward JR, Williams HJ, Egger MJ ym. Comparison of auranofin, gold sodium thiomalate, and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1983;26:1303-15 «PMID: 6416259»PubMed
  64. Teronen O, Konttinen YT, Salo T ym. Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa. Duodecim 1999;115:13-5 «PMID: 11830856»PubMed
  65. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M ym. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861-74 «PMID: 17570481»PubMed
  66. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum 2007;56:1433-9 «PMID: 17469100»PubMed
  67. Keane J, Gershon S, Wise RP ym. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104 «PMID: 11596589»PubMed
  68. Mikuls TR, Moreland LW. Benefit-risk assessment of infliximab in the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Saf 2003;26:23-32 «PMID: 12495361»PubMed
  69. Alldred A. Etanercept in rheumatoid arthritis. Expert Opin Pharmacother 2001;2:1137-48 «PMID: 11583065»PubMed
  70. Konttinen Y, Nordström D, Honkanen V ym. Biologisten reumalääkkeiden käyttöön liittyvät riskit. Lääkärilehti 2004:59:4129-36
  71. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M ym. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998;41:2196-204 «PMID: 9870876»PubMed
  72. Jiang Y, Genant HK, Watt I ym. A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum 2000;43:1001-9 «PMID: 10817552»PubMed
  73. Genovese MC, Cohen S, Moreland L ym. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1412-9 «PMID: 15146410»PubMed
  74. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J ym. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81 «PMID: 15201414»PubMed
  75. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW ym. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793-806 «PMID: 16947627»PubMed
  76. Smolen JS, Keystone EC, Emery P ym. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:143-50 «PMID: 17068064»PubMed
  77. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW ym. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-76 «PMID: 16785475»PubMed
  78. Genovese MC, Becker JC, Schiff M ym. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23 «PMID: 16162882»PubMed
  79. Schiff M, Keiserman M, Codding C ym. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096-103 «PMID: 18055472»PubMed
  80. Emery P, Kosinski M, Li T ym. Treatment of rheumatoid arthritis patients with abatacept and methotrexate significantly improved health-related quality of life. J Rheumatol 2006;33:681-9 «PMID: 16568505»PubMed
  81. Weinblatt M, Combe B, Covucci A ym. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-16 «PMID: 16947384»PubMed
  82. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A ym. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-34 «PMID: 16935912»PubMed
  83. Caldwell JR, Furst DE. The efficacy and safety of low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1991;21:1-11 «PMID: 1948096»PubMed
  84. Funk JL, Cordaro LA, Wei H ym. Synovium as a source of increased amino-terminal parathyroid hormone-related protein expression in rheumatoid arthritis. A possible role for locally produced parathyroid hormone-related protein in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1998;101:1362-71 «PMID: 9525978»PubMed
  85. Bijlsma JWJ. Long-term glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis: risk or benefit? Rheumatol Eur 1998;27:67-9
  86. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB ym. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:1303-7 «PMID: 12628952»PubMed
  87. Chung CP, Oeser A, Raggi P ym. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005;52:3045-53 «PMID: 16200609»PubMed
  88. Bergholm R, Leirisalo-Repo M, Vehkavaara S ym. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1637-41 «PMID: 12377742»PubMed
  89. Park YB, Lee SK, Lee WK ym. Lipid profiles in untreated patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:1701-4 «PMID: 10451065»PubMed
  90. Aviña-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M ym. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008;59:1690-7 «PMID: 19035419»PubMed
  91. Tam LS, Gladman DD, Hallett DC ym. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profile in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2000;27:2142-5 «PMID: 10990225»PubMed
  92. Laiho K, Hakala M. Reumasairaudet ja ateroskleroosi. Duodecim 2006;122:2597-602 «PMID: 17233336»PubMed
  93. del Rincón I, O'Leary DH, Haas RW ym. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:3813-22 «PMID: 15593231»PubMed
  94. Hagen KB, Byfuglien MG, Falzon L ym. Dietary interventions for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD006400 «PMID: 19160281»PubMed
  95. Anttinen J, Oka M. Intra-articular triamcinolone hexacetonide and osmic acid in persistent synovitis of the knee. Scand J Rheumatol 1975;4:125-8 «PMID: 1166278»PubMed
  96. Nissilä M, Isomäki H, Koota K ym. Osmic acid in rheumatoid synovitis. A controlled study. Scand J Rheumatol 1977;6:111-2 «PMID: 897585»PubMed
  97. Nissilä M, Isomäki H, Koota K ym. Osmic acid in rheumatoid synovitis. A controlled study. Scand J Rheumatol 1977;6:158-60 «PMID: 337466»PubMed
  98. Nissilä M. Osmic acid treatment for rheumatoid synovitis. Ann Clin Res 1975;7:202-4 «PMID: 1190701»PubMed
  99. Oka M, Rekonen A, Ruotsi A ym. Intra-articular injection of Y-90 resin colloid in the treatment of rheumatoid knee joint effusions. Acta Rheumatol Scand 1971;17:148-59 «PMID: 5579066»PubMed
  100. Sledge CB, Atcher RW, Shortkroff S ym. Intra-articular radiation synovectomy. Clin Orthop Relat Res 1984;182:37-40 «PMID: 6319062»PubMed
  101. Vella M, Zuckerman JD, Shortkroff S ym. Repeat radiation synovectomy with dysprosium 165-ferric hydroxide macroaggregates in rheumatoid knees unresponsive to initial injection. Arthritis Rheum 1988;31:789-92 «PMID: 3382451»PubMed
  102. Stucki G, Bozzone P, Treuer E ym. Efficacy and safety of radiation synovectomy with Yttrium-90: a retrospective long-term analysis of 164 applications in 82 patients. Br J Rheumatol 1993;32:383-6 «PMID: 8495258»PubMed
  103. Oka M, Hypen M. Radiation synovectomy. Results in rheumatoid knee effusion treated with radioactive yttrium. Scand J Rheumatol 1974;3:33-8
  104. Nissilä M, Anttila P, Hämäläinen M ym. Comparison of chemical, radiation and surgical synovectomy for knee joint synovitis. Scand J Rheumatol 1978;7:225-8 «PMID: 734381»PubMed
  105. Intra-articular radioactive yttrium and triamcinolone hexacetonide: an inconclusive trial. Arthritis and Rheumatism Council Multicentre Radiosynoviorthesis Trial Group. Ann Rheum Dis 1984;43:620-3 «PMID: 6383234»PubMed
  106. Reumatiska sjukdomar-kirurgisk behandling. Volym 2. SBU-raportti. 1998
  107. Pahle JA. Experiences with synovectomy of the shoulder. Kirjassa: Lettin AWF, Petersson C (toim). Rheumatology vol. 12. Rheumatoid arthritis surgery of the shoulder. Karger, Basel 1989:31-9
  108. Petersson CJ. Painful shoulders in patients with rheumatoid arthritis. Prevalence, clinical and radiological features. Scand J Rheumatol 1986;15:275-9 «PMID: 3798043»PubMed
  109. Ferlic DC, Patchett CE, Clayton ML ym. Elbow synovectomy in rheumatoid arthritis. Long-term results. Clin Orthop Relat Res 1987;220:119-25 «PMID: 3594981»PubMed
  110. Kraay MJ, Figgie MP, Inglis AE ym. Primary semiconstrained total elbow arthroplasty. Survival analysis of 113 consecutive cases. J Bone Joint Surg Br 1994;76:636-40 «PMID: 8027155»PubMed
  111. Ikävalko M, Lehto MU, Repo A ym. The Souter-Strathclyde elbow arthroplasty. A clinical and radiological study of 525 consecutive cases. J Bone Joint Surg Br 2002;84:77-82 «PMID: 11838445»PubMed
  112. Brown FE, Brown ML. Long-term results after tenosynovectomy to treat the rheumatoid hand. J Hand Surg Am 1988;13:704-8 «PMID: 3241041»PubMed
  113. Parkkila T, Belt EA, Hakala M ym. Comparison of Swanson and Sutter metacarpophalangeal arthroplasties in patients with rheumatoid arthritis: a prospective and randomized trial. J Hand Surg Am 2005;30:1276-81 «PMID: 16344188»PubMed
  114. Lehtimäki MY, Kautiainen H, Lehto UK ym. Charnley low-friction arthroplasty in rheumatoid patients: a survival study up to 20 years. J Arthroplasty 1999;14:657-61 «PMID: 10512435»PubMed
  115. Brattström, Czurda, Gschwend ym. Long-term results of knee synovectomy in early cases of rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1985;4:19-22 «PMID: 3987198»PubMed
  116. Himanen AK, Belt E, Nevalainen J ym. Survival of the AGC total knee arthroplasty is similar for arthrosis and rheumatoid arthritis. Finnish Arthroplasty Register report on 8,467 operations carried out between 1985 and 1999. Acta Orthop 2005;76:85-8 «PMID: 15788313»PubMed
  117. Shoji H, Yoshino S, Kajino A. Patellar replacement in bilateral total knee arthroplasty. A study of patients who had rheumatoid arthritis and no gross deformity of the patella. J Bone Joint Surg Am 1989;71:853-6 «PMID: 2745482»PubMed
  118. Kofoed H. Cylindrical cemented ankle arthroplasty: a prospective series with long-term follow-up. Foot Ankle Int 1995;16:474-9 «PMID: 8520659»PubMed
  119. Raunio P, Lehtimäki M, Eerola M, Hämäläinen M, Pulkki T. Resection arthroplasty versus arthrodesis of the first metatarsophalangeal joint for hallux valgus in rheumatoid arthritis. Kirjassa: Hagena FW (toim). Rheumatology vol. 11. Rheumatoid arthritis surgery of the complex hand and foot. Karger, Basel 1987:173-8
  120. Robinson V, Brosseau L, Casimiro L ym. Thermotherapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002;2:CD002826 «PMID: 12076454»PubMed
  121. Van Den Ende CH, Vliet Vlieland TP, Munneke M ym. Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000322 «PMID: 10796342»PubMed
  122. Stenström CH, Minor MA. Evidence for the benefit of aerobic and strengthening exercise in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:428-34 «PMID: 12794800»PubMed
  123. Vliet Vlieland TP. Non-drug care for RA--is the era of evidence-based practice approaching? Rheumatology (Oxford) 2007;46:1397-404 «PMID: 17586864»PubMed
  124. van den Ende CH, Hazes JM, le Cessie S ym. Comparison of high and low intensity training in well controlled rheumatoid arthritis. Results of a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 1996;55:798-805 «PMID: 8976635»PubMed
  125. Martio J, Sarkio M, Junikka R. Reumapotilaan seuranta perusterveydenhuollossa koulutetun reumahoitajan, omalääkärin ja reumatologin yhteistyötä. Lääkärilehti 1995;50:1022
  126. Kaipiainen-Seppänen O, Martio J, Hakala M, Möttönen T. Nivelreuman peruslääkehoidon turvallisuuden seuranta avohoidossa. Lääkärilehti 1998;53:3485-9
  127. Julkunen H, Romu M. Nivelreuman lääkehoito ja hoidon työnjako. Laakarilehti 2004;59:1149 -54
  128. Puolakka K, Kautiainen H, Pekurinen M ym. Monetary value of lost productivity over a five year follow up in early rheumatoid arthritis estimated on the basis of official register data on patients' sickness absence and gross income: experience from the FIN-RACo trial. Ann Rheum Dis 2006;65:899-904 «PMID: 16291811»PubMed
  129. Häkkinen A, Sokka T, Kotaniemi A ym. A randomized two-year study of the effects of dynamic strength training on muscle strength, disease activity, functional capacity, and bone mineral density in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001;44:515-22 «PMID: 11263764»PubMed
  130. Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E ym. Patient education for adults with rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD003688 «PMID: 12804484»PubMed
  131. Taal E, Rasker JJ, Wiegman O. Group education for rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum 1997;26:805-16 «PMID: 9213379»PubMed
  132. Alarcón GS, López-Méndez A, Walter J ym. Radiographic evidence of disease progression in methotrexate treated and nonmethotrexate disease modifying antirheumatic drug treated rheumatoid arthritis patients: a meta-analysis. J Rheumatol 1992;19:1868-73 «PMID: 1345138»PubMed
  133. Alasaarela E, Takalo R, Tervonen O ym. Sonography and MRI in the evaluation of painful arthritic shoulder. Br J Rheumatol 1997;36:996-1000 «PMID: 9376998»PubMed
  134. Allaire SH, Li W, LaValley MP. Reduction of job loss in persons with rheumatic diseases receiving vocational rehabilitation: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3212-8 «PMID: 14613285»PubMed
  135. Amos RS, Pullar T, Bax DE ym. Sulphasalazine for rheumatoid arthritis: toxicity in 774 patients monitored for one to 11 years. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:420-3 «PMID: 2874863»PubMed
  136. Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC ym. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000;43:22-9 «PMID: 10643696»PubMed
  137. Block JA. Hydroxychloroquine and retinal safety. Lancet 1998;351:771 «PMID: 9519945»PubMed
  138. Blumenauer B, Judd M, Wells G ym. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002;3:CD003785 «PMID: 12137712»PubMed
  139. Blyth C, Lane C. Hydroxychloroquine retinopathy: is screening necessary? BMJ 1998;316:716-7 «PMID: 9529393»PubMed
  140. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:382-6 «PMID: 9133974»PubMed
  141. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF ym. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37 «PMID: 16385520»PubMed
  142. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF ym. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37 «PMID: 16385520»PubMed
  143. A controlled trial of gold salt therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1973;16:353-8 «PMID: 4267681»PubMed
  144. Choi HK, Hernán MA, Seeger JD ym. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173-7 «PMID: 11955534»PubMed
  145. Criswell LA, Saag KG, Sems KM ym. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD001158 «PMID: 10796420»PubMed
  146. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR ym. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006;65:285-93 «PMID: 16107513»PubMed
  147. Danneskiold-Samsøe B, Lyngberg K, Risum T ym. The effect of water exercise therapy given to patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rehabil Med 1987;19:31-5 «PMID: 3576139»PubMed
  148. de Buck PD, le Cessie S, van den Hout WB ym. Randomized comparison of a multidisciplinary job-retention vocational rehabilitation program with usual outpatient care in patients with chronic arthritis at risk for job loss. Arthritis Rheum 2005;53:682-90 «PMID: 16208658»PubMed
  149. De Silva M, Hazleman BL. Long-term azathioprine in rheumatoid arthritis: a double-blind study. Ann Rheum Dis 1981;40:560-3 «PMID: 7036921»PubMed
  150. Dixon WG, Watson KD, Lunt M ym. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905-12 «PMID: 17763428»PubMed
  151. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. The Australian Multicentre Clinical Trial Group. J Rheumatol 1992;19:1672-7 «PMID: 1362778»PubMed
  152. Ekdahl C, Andersson SI, Moritz U ym. Dynamic versus static training in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1990;19:17-26 «PMID: 2309102»PubMed
  153. Empire Rheumatism Council Sub-Committee. Multi-center controlled trial comparing cortisone acetate and acetyl-salicylic acid in the long-term treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1955;14:353-63
  154. The Reseach Sub-committee of the Empire Rheumatism Council. Gold therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1960;19:95-117
  155. Farr M, Waterhouse L, Johnson AE ym. A double-blind controlled study comparing sulphasalazine with placebo in rheumatoid factor (RF)-negative rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1995;14:531-6 «PMID: 8549091»PubMed
  156. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum 1992;35:1117-25 «PMID: 1358078»PubMed
  157. Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein M ym. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomized placebo-controlled trial. Scand J Rheumatol 1994;23:231-6 «PMID: 7973475»PubMed
  158. Fex E, Jonsson K, Johnson U ym. Development of radiographic damage during the first 5-6 yr of rheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of a Swedish cohort. Br J Rheumatol 1996;35:1106-15 «PMID: 8948297»PubMed
  159. Gaffney K, Scott DG. Azathioprine and cyclophosphamide in the treatment of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:824-36 «PMID: 9734673»PubMed
  160. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL ym. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006;33:2398-408 «PMID: 17225293»PubMed
  161. van Gestel AM, Laan RF, Haagsma CJ ym. Oral steroids as bridge therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parenteral gold. A randomized double-blind placebo-controlled trial. Br J Rheumatol 1995;34:347-51 «PMID: 7788149»PubMed
  162. GOEBEL KM, Janzen R, Joseph K ym. Disparity between clinical and immune responses in a controlled trial of azathioprine in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1976;09:405-10 «PMID: 786666»PubMed
  163. Gotzsche PC, Johansen HK. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD000189
  164. Gumpel JM, Roles NC. A controlled trial of intra-articular radiocolloids versus surgical synovectomy in persistent synovitis. Lancet 1975;1:488-9 «PMID: 46959»PubMed
  165. Hall J, Skevington SM, Maddison PJ ym. A randomized and controlled trial of hydrotherapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 1996;9:206-15 «PMID: 8971230»PubMed
  166. Hannonen P, Möttönen T, Hakola M ym. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48-week double-blind, prospective, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1993;36:1501-9 «PMID: 7902092»PubMed
  167. Hannonen P, Möttönen T, Hakola M ym. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48-week double-blind, prospective, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1993;36:1501-9 «PMID: 7902092»PubMed
  168. Harris ED Jr, Emkey RD, Nichols JE ym. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study. J Rheumatol 1983;10:713-21 «PMID: 6358491»PubMed
  169. Hoekstra M, Haagsma C, Neef C ym. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:645-8 «PMID: 15088287»PubMed
  170. Jacobs JW, Van Everdingen AA, Verstappen SM, Bijlsma JW. Followup radiographic data on patients with rheumatoid arthritis who participated in a two-year trial of prednisone therapy or placebo. Arthritis Rheum 2006;54:1422-8
  171. Jacobsson LT, Turesson C, Gülfe A ym. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1213-8 «PMID: 15996054»PubMed
  172. Jones G, Halbert J, Crotty M ym. The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2003;42:6-13 «PMID: 12509606»PubMed
  173. Kaarela K. Prognostic factors and diagnostic criteria in early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol Suppl 1985;57:1-54 «PMID: 3863243»PubMed
  174. Keystone E, Emery P, Peterfy CG ym. Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2009;68:216-21 «PMID: 18388156»PubMed
  175. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT ym. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-11 «PMID: 15146409»PubMed
  176. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333:142-6 «PMID: 7791815»PubMed
  177. Kitas GD, Farr M, Waterhouse L ym. Influence of acetylator status on sulphasalazine efficacy and toxicity in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1992;21:220-5 «PMID: 1359635»PubMed
  178. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP ym. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675-81 «PMID: 15001324»PubMed
  179. Laiho K, Soini I, Kautiainen H ym. Can we rely on magnetic resonance imaging when evaluating unstable atlantoaxial subluxation? Ann Rheum Dis 2003;62:254-6 «PMID: 12594114»PubMed
  180. Lard LR, Visser H, Speyer I ym. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001;111:446-51 «PMID: 11690569»PubMed
  181. Lee P. The efficacy and safety of radiosynovectomy. J Rheumatol 1982;9:165-8
  182. Levy GD, Munz SJ, Paschal J ym. Incidence of hydroxychloroquine retinopathy in 1,207 patients in a large multicenter outpatient practice. Arthritis Rheum 1997;40:1482-6 «PMID: 9259429»PubMed
  183. Luukkainen R, Kajander A, Isomäki H. Effect of gold on progression of erosions in rheumatoid arthritis. Better results with early treatment. Scand J Rheumatol 1977;6:189-92 «PMID: 412248»PubMed
  184. Lyngberg K, Danneskiold-Samsøe B, Halskov O. The effect of physical training on patients with rheumatoid arthritis: changes in disease activity, muscle strength and aerobic capacity. A clinically controlled minimized cross-over study. Clin Exp Rheumatol 1988;6:253-60 «PMID: 3052971»PubMed
  185. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR ym. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051-65 «PMID: 15077287»PubMed
  186. McQueen FM, Stewart N, Crabbe J ym. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom onset. Ann Rheum Dis 1998;57:350-6 «PMID: 9771209»PubMed
  187. Million R, Kellgren JH, Poole P ym. Long-term study of management of rheumatoid arthritis. Lancet 1984;1:812-6 «PMID: 6143138»PubMed
  188. Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P ym. Sustained remission and reduced radiographic progression with combination disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34:316-21 «PMID: 17183623»PubMed
  189. Möttönen T, Paimela L, Leirisalo-Repo M ym. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with "sawtooth" strategy. Ann Rheum Dis 1998;57:533-9 «PMID: 9849312»PubMed
  190. Möttönen TT, Hannonen P, Toivanen J ym. Value of joint scintigraphy in the prediction of erosiveness in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1988;47:183-9 «PMID: 3355257»PubMed
  191. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumour necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indirect comparisons. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1140-7 «PMID: 17478472»PubMed
  192. Nordmark B, Blomqvist P, Andersson B ym. A two-year follow-up of work capacity in early rheumatoid arthritis: a study of multidisciplinary team care with emphasis on vocational support. Scand J Rheumatol 2006;35:7-14 «PMID: 16467034»PubMed
  193. Oka M, Rekonen A, Ruotsi A ym. Intra-articular injection of Y-90 resin colloid in the treatment of rheumatoid knee joint effusions. Acta Rheumatol Scand 1971;17:148-59 «PMID: 5579066»PubMed
  194. Porter DR, Capell HA, Hunter J. Combination therapy in rheumatoid arthritis--no benefit of addition of hydroxychloroquine to patients with a suboptimal response to intramuscular gold therapy. J Rheumatol 1993;20:645-9 «PMID: 8496858»PubMed
  195. Pullar T, Hunter JA, Capell HA. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a double blind comparison of sulphasalazine with placebo and sodium aurothiomalate. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;287:1102-4 «PMID: 6138117»PubMed
  196. Rynes RI. Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological diseases. Br J Rheumatol 1997;36:799-805 «PMID: 9255117»PubMed
  197. Scheel AK, Schmidt WA, Hermann KG ym. Interobserver reliability of rheumatologists performing musculoskeletal ultrasonography: results from a EULAR "Train the trainers" course. Ann Rheum Dis 2005;64:1043-9 «PMID: 15640263»PubMed
  198. Scott DG, Bacon PA, Allen C ym. IgG rheumatoid factor, complement and immune complexes in rheumatoid synovitis and vasculitis: comparative and serial studies during cytotoxic therapy. Clin Exp Immunol 1981;43:54-63 «PMID: 7249394»PubMed
  199. Scott DG, Bacon PA. Intravenous cyclophosphamide plus methylprednisolone in treatment of systemic rheumatoid vasculitis. Am J Med 1984;76:377-84 «PMID: 6142648»PubMed
  200. Scott DL, Dawes PT, Tunn E ym. Combination therapy with gold and hydroxychloroquine in rheumatoid arthritis: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Br J Rheumatol 1989;28:128-33 «PMID: 2650798»PubMed
  201. Sholter D, Davis P. Radiochemical synovectomy. Scand J Rheumatol 1997;26:337-41 «PMID: 9385342»PubMed
  202. Sigler JW, Bluhm GB, Duncan H ym. Gold salts in the treatment of rheumatoid arthritis. A double-blind study. Ann Intern Med 1974;80:21-6 «PMID: 4204032»PubMed
  203. Skosey JL. Comparison of responses to and adverse effects of graded doses of sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1988;16:5-8 «PMID: 2903927»PubMed
  204. Smith HJ. Contrast-enhanced MRI of rheumatic joint disease. Br J Rheumatol 1996;35 Suppl 3:45-7 «PMID: 9010090»PubMed
  205. Soini I, Kotaniemi A, Kautiainen H ym. US assessment of hip joint synovitis in rheumatic diseases. A comparison with MR imaging. Acta Radiol 2003;44:72-8 «PMID: 12631003»PubMed
  206. Solomon DH, Avorn J, Katz JN ym. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3790-8 «PMID: 17136752»PubMed
  207. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS ym. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-43 «PMID: 15529377»PubMed
  208. Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM ym. Occupational therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003114 «PMID: 14974005»PubMed
  209. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B ym. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD000959 «PMID: 11034691»PubMed
  210. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B ym. Cyclophosphamide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD001157 «PMID: 11034702»PubMed
  211. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B ym. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1998;2:CD000957 «PMID: 10796399»PubMed
  212. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B ym. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1998;2:CD000958 «PMID: 10796400»PubMed
  213. Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E. Azathioprine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD001461 «PMID: 11034720»PubMed
  214. Svensson B, Boonen A, Albertsson K ym. Low-dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum 2005;52:3360-70 «PMID: 16255010»PubMed
  215. Szkudlarek M, Narvestad E, Klarlund M ym. Ultrasonography of the metatarsophalangeal joints in rheumatoid arthritis: comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and clinical examination. Arthritis Rheum 2004;50:2103-12 «PMID: 15248207»PubMed
  216. Taylor WJ, Corkill MM, Rajapaske CN. A retrospective review of yttrium-90 synovectomy in the treatment of knee arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:1100-5 «PMID: 9374928»PubMed
  217. Townes AS, Sowa JM, Shulman LE. Controlled trial of cyclophosphamide in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1976;19:563-73 «PMID: 779796»PubMed
  218. Tugwell P, Pincus T, Yocum D ym. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995;333:137-41 «PMID: 7791814»PubMed
  219. Urowitz MB, Gordon DA, Smythe HA ym. Azathioprine in rheumatoid arthritis. A double-blind, cross over study. Arthritis Rheum 1973;16:411-8 «PMID: 4267682»PubMed
  220. Wallace CA, Sherry DD. A practical approach to avoidance of methotrexate toxicity. J Rheumatol 1995;22:1009-12 «PMID: 7674222»PubMed
  221. Wallen M, Gillies D. Intra-articular steroids and splints/rest for children with juvenile idiopathic arthritis and adults with rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD002824 «PMID: 16437446»PubMed
  222. Van Den Ende CH, Vliet Vlieland TP, Munneke M ym. Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD000322 «PMID: 10796342»PubMed
  223. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH ym. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989;1:1036-8 «PMID: 2565997»PubMed
  224. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR ym. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2002;136:1-12 «PMID: 11777359»PubMed
  225. van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JW ym. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study. Arthritis Res Ther 2006;8:R151 «PMID: 16984661»PubMed
  226. van Rijthoven AW, Dijkmans BA, Thè HS ym. Comparison of cyclosporine and D-penicillamine for rheumatoid arthritis: a randomized, double blind, multicenter study. J Rheumatol 1991;18:815-20 «PMID: 1895262»PubMed
  227. van Schaardenburg D, Valkema R, Dijkmans BA ym. Prednisone treatment of elderly-onset rheumatoid arthritis. Disease activity and bone mass in comparison with chloroquine treatment. Arthritis Rheum 1995;38:334-42 «PMID: 7880187»PubMed
  228. Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P ym. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3371-80 «PMID: 16255011»PubMed
  229. Wells G, Haguenauer D, Shea B ym. Cyclosporine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001083 «PMID: 10796412»PubMed
  230. Verstappen SM, van Albada-Kuipers GA, Bijlsma JW ym. A good response to early DMARD treatment of patients with rheumatoid arthritis in the first year predicts remission during follow up. Ann Rheum Dis 2005;64:38-43 «PMID: 15130899»PubMed
  231. Wilkieson CA, Madhok R, Hunter JA ym. Toleration, side-effects and efficacy of sulphasalazine in rheumatoid arthritis patients of different ages. Q J Med 1993;86:501-5 «PMID: 8105504»PubMed
  232. Williams HJ, Ward JR, Dahl SL ym. A controlled trial comparing sulfasalazine, gold sodium thiomalate, and placebo in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:702-13 «PMID: 2898244»PubMed
  233. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:1290-7 «PMID: 1757927»PubMed
  234. Woodland J, Chaput de Saintonge DM, Evans SJ ym. Azathioprine in rheumatoid arthritis: double-blind study of full versus half doses versus placebo. Ann Rheum Dis 1981;40:355-9 «PMID: 7020612»PubMed
  235. Vuorela J, Sokka T, Pukkala E ym. Does yttrium radiosynovectomy increase the risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2003;62:251-3 «PMID: 12594113»PubMed
  236. A controlled trial of cyclophosphamide in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1970;283:883-9 «PMID: 4917724»PubMed
  237. Wells G, Tugwell P. Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overview of efficacy. Br J Rheumatol 1993;32 Suppl 1:51-6 «PMID: 8448639»PubMed