Tulostuksen esikatselu Tekstikoko: A A A

Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö

Keskeinen sisältö
Tavoitteet
Kohderyhmät
Käyttö
Vaikutusmekanismi
- COX-1-/COX-2-selektiivisyys
Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset
Mahan ja pohjukaissuolen limakalvovauriot ja ulkus
- Esiintyvyys
- Limakalvovaurion patogeneesi
- Limakalvovaurioiden kliininen kuva
- COX-2-selektiivisyys ja limakalvovauriot
- Tromboosiprofylaksiin käytetyn asetyylisalisyylihapon haittavaikutukset
- Tulehduskipulääkeulkuksen hoito
Tulehduskipulääkeulkuksen ja komplikaatioiden riskin arviointi
- Riskitekijät
- Komplikaatioriskin suuruuden arviointi
- Ulkuksen ehkäisy
- Helikobakteerin seulonta ja häätö
Suolistovauriot
Ruokatorvivauriot
Verenkiertoelimistöön kohdistuvat haitat
Munuaishaitat
Maksaan kohdistuvat haittavaikutukset
Keuhkoputkien supistuminen ja yliherkkyysreaktiot
Muut haittavaikutukset
Interaktiot
Tulehduskipulääkehoidon kustannuksista
- Haittavaikutusten ja niiden ehkäisyn taloudellinen merkitys
Tulehduskipulääkkeen käyttöperiaatteet ja valinta
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä
- Sidonnaisuudet
Vastuun rajaus
Kirjallisuutta

Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö

Käypä hoito

20.1.2009

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä

Suosituksen tulostettava versio (pdf) «»1

Tiivistelmä suomeksi «Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö»1 ja englanniksi «Safe use of non-steroidal anti-inflammatory drugs»2

Keskeinen sisältö

Tulehduskipulääke – myös reseptittä myytävä – voi aiheuttaa vakavia, jopa kuolemaan johtavia haittavaikutuksia.
Kipulääkitystä on harkittava tapauskohtaisesti vaivan luonteen mukaan. Tulehduskipulääkehoidon aihe, annos, kesto ja yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden ja sairauksien kanssa tulee tarkoin punnita ennen hoidon aloittamista. Suuren riskin potilaalle tulee määrätä ensisijaisesti parasetamolia.
Haittavaikutuksista tiedottamiseen tulee kiinnittää huomiota sekä reseptilääkettä toimitettaessa että myytäessä lääkettä itsehoitoon.
Yleisesti tunnettujen ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten lisäksi kaikilla tulehduskipulääkkeillä saattaa olla merkittäviä haittavaikutuksia verenkiertoelimistöön ja niiden riskiin tulee kiinnittää huomiota lääkkeen valinnassa erityisesti iäkkäillä potilailla.
COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet ovat vasta-aiheisia potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivoverisuonten sairauksia tai ääreisvaltimoiden sairaus. Niitä tulee käyttää varoen, kun potilaalla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä.
Aikaisempi ulkustauti, ruoansulatuskanavan verenvuoto, vaikea yleissairaus sekä antikoagulaatio- ja glukokortikoidihoito altistavat ulkuskomplikaatioille. Varoittava dyspepsia saattaa olla vähäinen tai puuttua. Ikääntyminen lisää ulkusriskiä ja -komplikaatioita.
Suuren riskin potilailla on tulehduskipulääkkeen kanssa käytettävä samaan aikaan ulkusta ehkäisevää hoitoa.
Jos potilaalla on ollut aikaisemmin ulkustauti, suositellaan helikobakteeri-infektion seulontaa ja hoitoa ennen kuin aloitetaan tulehduskipulääkkeen käyttö tai tromboosiprofylaksi asetyylisalisyylihapolla (ASA), mutta muuten tulehduskipulääkkeen käyttäjien helikobakteeriseulonta ei ole kustannusvaikuttavaa.
COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet aiheuttavat vähemmän ulkuksia kuin ei-selektiiviset, mutta samanaikainen ASA-tromboosiprofylaksi heikentää niiden turvallisuuden tässä suhteessa ei-selektiivisten tasolle.
Ennestään refluksitautia sairastavilla tulehduskipulääkkeiden käyttö voi lisätä ruokatorvivaurioita.
Tulehduskipulääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa suolistoon vuotavia haavaumia ja striktuuroita.
Tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen, jos potilaalla on todettu munuaisten vajaatoimintaa. Vanhuksilla ja kuivumistilassa tulehduskipulääkkeiden käyttö voi johtaa munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan. Varsinaiset munuaiskudokseen kohdistuvat haittavaikutukset kehittyvät yleensä hitaasti.
Maksaan ja keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset ovat harvinaisia, mutta ne voivat olla nopeasti eteneviä ja henkeä uhkaavia.

Tavoitteet

Hoitosuosituksen tavoitteena on edistää tulehduskipulääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä parantamalla tietämystä
- lääkkeen valinnasta
- haittavaikutuksista ja niiden ehkäisystä sekä
- kustannuksista.

Kohderyhmät

Tulehduskipulääkkeitä määräävät ja niiden aiheuttamien haittojen hoidosta vastaavat lääkärit.
Muut lääkehoitoon osallistuvat tai siitä vastaavat terveydenhuollon ammattilaiset.

Käyttö

Yli miljoona suomalaista käytti reseptillä saatavia tulehduskipulääkkeitä vuonna 2007 «Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008»1.
Vuonna 2007 kulutetuista tulehduskipulääkkeistä 69 % kuului reseptivalmisteisiin, 28 % ostettiin ilman reseptiä ja 3 % käytettiin sairaaloissa ja hoitolaitoksissa «Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008»1.
Tulehduskipulääkkeisiin liittyvät haitat ovat yksi yleisimmistä sairaalahoitoa vaativista lääkehaitoista.
Tulehduskipulääkkeitä käytetään eniten tuki- ja liikuntaelinsairauksien (TULES) hoitoon.
- Erilaisten TULES-oireiden takia tehdään 10–20 % kaikista avohoidon vastaanottokäynneistä.
- Käyttö lisääntyy jatkuvasti, koska väestö kasvaa eniten yli 75-vuotiaiden ikäryhmässä, jossa nivelrikko-oireet ovat erittäin yleisiä «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2.
Käyttö yleistyy iän mukana. Naisten osuus kaikista käyttäjistä on 60 % «Helin-Salmivaara A, Huupponen R, Klaukka T. Heavy users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. A nation-wide prescription database study in Finland. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:477-82»3.
Arviolta 1.5 % väestöstä käytti reseptillä saatavia tulehduskipulääkkeitä päivittäin vuonna 2000 «Helin-Salmivaara A, Huupponen R, Klaukka T. Heavy users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. A nation-wide prescription database study in Finland. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:477-82»3. Kyselytutkimuksessa 4.5 % 15–74-vuotiaista suomalaisista ilmoitti käyttävänsä tulehduskipulääkkeitä vähintään muutaman kerran viikossa «Turunen JH, Mäntyselkä PT, Kumpusalo EA, Ahonen RS. Frequent analgesic use at population level: prevalence and patterns of use. Pain 2005;115:374-81»4 ja 13.4 % yli 74-vuotiaista käytti vastausten mukaan tulehduskipulääkkeitä jatkuvasti «Hartikainen SA, Mäntyselkä PT, Louhivuori-Laako KA, Sulkava RO. Balancing pain and analgesic treatment in the home-dwelling elderly. Ann Pharmacother 2005;39:11-6»5.
Tulehduskipulääkkeitä, erityisesti koksibeja, käytetään Suomessa enemmän ja parasetamolia vähemmän kuin muissa Pohjoismaissa. Vuonna 2007 Suomessa markkinoilla olleiden koksibien etorikoksibin ja selekoksibin käyttäjiä oli yhteensä 183 000. Koksibien osuus tulehduskipulääkkeiden kustannuksista oli 40 % «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2.
Sekä parasetamolin että tulehduskipulääkkeiden käyttö on lisääntynyt Suomessa 2000-luvulla «Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008»1.

Vaikutusmekanismi

Tulehduskipulääkkeet vähentävät jo pieninä pitoisuuksina arakidonihaposta syntyvien välittäjäaineiden prostanoidien synteesiä estämällä syklo-oksigenaasia (COX) «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2, «Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86»6, «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7. Prostanoidisynteesin esto selittää ainakin pääosin tulehduskipulääkkeiden kuumetta alentavan, verihiutaleiden aggregaatiota estävän sekä kipua ja tulehdusta lievittävän vaikutuksen.
- ASA estää entsyymin toiminnan korjaantumattomasti. Koska verihiutaleet eivät enää kykene tuottamaan entsyymiä, estovaikutus säilyy koko niiden eliniän ja entsyymin toiminta palautuu vasta, kun riittävästi uusia verihiutaleita on tullut verenkiertoon «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2, «Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86»6, «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7.
- Useimmat tulehduskipulääkkeet estävät syklo-oksigenaasia väliaikaisesti ja kilpailevasti: tulehduskipulääkkeen vaikutus kumoutuu, kun lääke poistuu elimistöstä «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2, «Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86»6, «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7.
Syklo-oksigenaasia on ainakin kaksi päätyyppiä:
- Konstitutiivinen COX-1 huolehtii fysiologisesta prostanoidituotannosta ja tuottaa esimerkiksi verisuonia laajentavaa ja verihiutaleiden aggregaatiota estävää prostasykliiniä, mahan limakalvoa suojaavaa prostaglandiini E₂:ta ja verihiutaleiden aggregaatiota aiheuttavaa tromboksaani A₂:ta.
- Sen sijaan indusoituvan COX-2-entsyymin ja sen tuottamien prostanoidien määrät kudoksissa lisääntyvät huomattavasti tulehduksen yhteydessä. COX-2:n induktion tai aktiivisuuden esto rauhoittaa akuutin tulehdusreaktion.
Tulehduskipulääkkeiden tulehdusta rauhoittavan vaikutuksen ajatellaan selittyvän pääosin COX-2-isoentsyymin estolla ja haittavaikutusten johtuvan COX-1-isoentsyymin estosta «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2, «Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86»6, «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7. Ilmeisesti tulehduskipulääkkeillä on myös muita, syklo-oksigenaasin estosta riippumattomia vaikutusmekanismeja, joissa eri tulehduskipulääkkeiden välillä voi olla merkittäviä eroja «Kankaanranta H, Moilanen E. Flufenamic and tolfenamic acids inhibit calcium influx in human polymorphonuclear leukocytes. Mol Pharmacol 1995;47:1006-13»8, «Abramson SB. Treatment of gout and crystal arthropathies and uses and mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 1992;4:295-300»9.

COX-1-/COX-2-selektiivisyys

Lähes kaikki nykyisin käytössä olevat tulehduskipulääkkeet vähentävät sekä COX-1- että COX-2-entsyymin aktiivisuutta. Niiden välillä on eroja siinä, kohdistuuko vaikutus pääosin COX-1- vai COX-2-entsyymiin vai tasaisesti molempiin.
Eri tutkijoiden raportoimien COX-2-/COX-1-selektiivisyyden pienet erot selittynevät koeasetelmiin liittyvillä tekijöillä. Onkin mahdotonta määrittää tarkasti yksittäisen lääkeaineen selektiivisyyden astetta, ja in vitro -tutkimuksissa kuvattu COX-2-selektiivisyyskään (= hyvin pieni COX-2/COX-1-estosuhde) ei välttämättä tarkoita täydellistä COX-2-selektiivisyyttä (eli COX-1-vaikutuksen täydellistä puuttumista) «Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14»10, «Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future. Trends Pharm Sci 1999;20:465-9»11.
Vaikutukseltaan kohtalaisen COX-2-selektiivisiä, ns. COX-painotteisia ovat Suomessa markkinoilla olevista meloksikaami ja etodolaakki, joilla on kuitenkin kuvattu olevan ihmisen elimistössä estovaikutus myös COX-1-isoentsyymiin «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7, «Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14»10, «Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006;14:120-37»12.
COX-2-selektiiviset ns. koksibit (Suomessa vuonna 2009 etorikoksibi, parekoksibi ja selekoksibi) on kehitetty tavoitteena mahdollisimman hyvä estovaikutus COX-2-isoentsyymiin ja mahdollisimman vähäinen vaikutus COX-1-isoentsyymiin (COX-2-selektiivisyys) «Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8»2, «Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86»6, «Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326»7, «Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14»10, «Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future. Trends Pharm Sci 1999;20:465-9»11. Kuitenkin lääkeaineen pitoisuuden kasvaessa veressä ne saattavat vaikuttaa myös COX-1-isoentsyymiin «Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006;14:120-37»12, «Hinz B, Renner B, Brune K. Drug Insight: cyclo-oxygenase-2 inhibitors – a critical appraisal. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:552-60»13.
Tulehduskipulääkkeen hoitovaikutus riippuu muun muassa lääkevalmisteesta, annoksesta, antotavasta ja lääkeaineen kinetiikasta. Yleisperiaatteena voidaan kuitenkin pitää, että COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät ole muita tulehduskipulääkkeitä tehokkaampia kivun hoidossa «Hinz B, Renner B, Brune K. Drug Insight: cyclo-oxygenase-2 inhibitors – a critical appraisal. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:552-60»13, «Gøtzsche PC. NSAIDs. BMJ Clin Evid 2007;12:1108»14, «Ong CKS, Lirk P, Tan CH, Seymour RA. An evidence-based update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Med Res 2007;5:19-34»15.

Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset

Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset kohdistuvat ruoansulatuskanavaan ja verenkiertoelimistöön (ks. taulukko «Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset.»1).

Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset.
Haittavaikutus	Ilmaantuvuus
* Indometasiinilla suurempi
Vatsavaivat	10–30 % käyttäjistä
Oireileva mahahaava ja sairaalahoitoa vaativa ruoansulatuskanavan yläosan vuoto	3–5/1 000 käyttövuotta «Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA. Epidemiologic assessment of the safety of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am Med J 2001;110(A):20S-7S»16, «Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Risk of uncomplicated peptic ulcer among users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Epidemiol 2004;159:23-31»17
Verenkiertoelimistöön kohdistuvat haitat (sydäninfarkti, aivoinfarkti)	1–4/1 000 käyttövuotta «Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?»18
Keskushermosto-oireet	2–5 % käyttäjistä*
Ihoreaktiot	2–5 % käyttäjistä
Turvotukset, verenpaineen nousu	1–9 % käyttäjistä
Merkittävät suolivauriot	3–4/1 000 käyttövuotta «Laine L, Curtis SP, Langman M ym. Lower Gastrointestinal Events in a Double-Blind Trial of the Cyclo-Oxygenase-2 Selective Inhibitor Etoricoxib and the Traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug »19
Munuaisten vajaatoiminta	alle 1 promille käyttäjistä
Keuhkoputkien supistuminen	alle 1 promille käyttäjistä
Keuhkoputkien supistuminen astmaa sairastavilla	10–20 %
Muut keuhkomuutokset	alle 1 promille käyttäjistä
Verenkuvamuutokset	alle 1 promille käyttäjistä
Maksavaurio	alle 1 promille käyttäjistä

Mahan ja pohjukaissuolen limakalvovauriot ja ulkus

Esiintyvyys

Ulkustaudin ilmaantuvuus pieneni, mutta ulkustaudin komplikaatioiden ilmaantuvuus pysyi ennallaan vuodesta 1993 vuoteen 2002 tanskalaisen väestöpohjaisen tutkimuksen mukaan «Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicated peptic ulcers in a Danish county 1993-2002: a population-based cohort study. Am J Gastroentol 2006;101:945-53»20. Tulehduskipulääkkeiden käyttö yleistyi ulkuksen tai sen komplikaatioita sairastaneilla.
Noin kolmasosan ulkuskomplikaatioista ja -kuolemista on arvioitu liittyvän tulehduskipulääkkeiden käyttöön «Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F ym. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug »21.
Nivelreumaa sairastavilla tulehduskipulääkkeisiin liittyvät ruoansulatuskanavan yläosan oireiset ulkukset ovat vähentyneet mahdollisesti lisääntyneen ulkusprofylaksian ja lääkkeiden aikaisempaa pienempien annosten ansiosta «Fries JF, Murtagh KN, Bennett M ym. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2433-40»22, «Steen KS, Nurmohamed MT, Visman I ym. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:256-9»23.
Sekä ulkustaudin että sen komplikaatioiden ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä. Ks. kuva «Ylemmän ruoansulatuskanavan ulkusten ilmaantuvuus»1
, «Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicated peptic ulcers in a Danish county 1993-2002: a population-based cohort study. Am J Gastroentol 2006;101:945-53»20.
Tanskalaisessa aineistossa ruoansulatuskanavan yläosan peptisen verenvuodon vuoksi sairaalahoitoon joutuneista menehtyi 30 päivän kuluessa sairaalaan otosta noin 11 % ja tulehduskipulääkkeitä käyttäneistä 13 % «Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibit»24. Kuoleman riski on tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä 1.3-kertainen verrattuna muihin.
Suomessa arvioidaan 150–200 henkilön menehtyvän vuosittain tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksiin, jotka kohdistuvat ruoanruoansulatuskanavan yläosaan.

Limakalvovaurion patogeneesi

Mahan ja pohjukaissuolen limakalvo on sopeutunut kestämään hapanta mahanestettä monipuolisen suojausmekanismin, niin sanotun limakalvoesteen avulla «Allen A, Flemström G, Garner A, Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection. Physiol Rev 1993;73:823-57»25. Akuutti limakalvovaurio paranee nopeasti suojamekanismien toimiessa normaalisti «Allen A, Flemström G, Garner A, Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection. Physiol Rev 1993;73:823-57»25.
Pysyvä limakalvovaurio syntyy, kun limakalvoeste pettää ja limakalvon paranemisprosessi samanaikaisesti estyy. Tällöin mahahappo ja muut mahanesteen toksiset komponentit (pepsiini, sappihapot, lysolesitiini tai mahdollinen tulehduskipulääke) pääsevät diffundoitumaan limakalvon sisään, missä ne aikaansaavat tulehdusprosessia muistuttavan patogeneettisen kaskadin «Wallace JL, Granger N. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defence. FASEB J 1996;10:731-40»26.
Limakalvossa endogeenisesti COX-1-välitteisesti syntyvillä prostaglandiineilla on tärkeä osuus limakalvon suojauksessa. Prostaglandiinit stimuloivat limakalvon liman- ja bikarbonaatineritystä sekä sen hydrofobisen fosfolipidikerroksen muodostusta vahvistaen limakalvoestettä. Ne stimuloivat limakalvon verenkiertoa ja parantavat sen yleistä hyvinvointia ja erityisesti paranemiskykyä. Limakalvon endogeenisen prostaglandiinisynteesin esto tulehduskipulääkkeillä johtaa moniin epäsuotuisiin vaikutuksiin: se heikentää limakalvon puolustusjärjestelmää useilla eri tasoilla «Soll A. Pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related upper gastrointestinal toxicity. Am J Med 1998;105:10S-6S»27, «Wallace J. Prostaglandins, NSAIDs, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:631-41»28.
Lisäksi tulehduskipulääkkeillä on mahalaukun ja duodenumin limakalvoon prostaglandiinisynteesistä riippumaton suora toksinen vaikutus, jonka voimakkuus riippuu tulehduskipulääkkeestä. Parhaiten tunnettu ja ilmeisesti myös voimakkain vaikutus on ASAlla.
Helicobacter pylorin aiheuttamassa kroonisessa aktiivisessa gastriitissa limakalvon prostaglandiinisynteesi on kiihtynyt «Feldman M, Cryer B, Mallat D, Go MF. Role of Helicobacter pylori infection in gastroduodenal injury and gastric prostaglandin synthesis during long term/low dose aspirin therapy: a prospective placebo»29. Limakalvon prostaglandiinivälitteisen suojauksen heikentyminen tulehduskipulääkettä käytettäessä altistaa vaurioille, sillä esimerkiksi mahalaukkua verhoava limakerros on helikobakteerin aiheuttamassa gastriitissa ohentunut «Sarosiek J, Marshall BM, Peura DA, Hoffman S, Feng T, McGallum RW. Gastroduodenal mucus gel thickness in patients with Helicobacter pylori: A method for assessment of biopsy specimens. Am J Gastroente»30 ja limakalvon sopeutuminen ASA-hoitoon huonontunut «Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterology 1998;114:245-55»31.
Tulehduskipulääkehoidon jatkuessa yli kolme viikkoa mahalaukun ja duodenumin akuutit limakalvomuutokset lievenevät tai paranevat kokonaan osalla potilaista. Jos tämä adaptaatiomekanismi pettää, muuttuvat akuutit limakalvovauriot kroonisiksi haavaumiksi. Adaptaation patofysiologiaa ei tunneta tarkoin, mutta pitkäaikainen altistus tulehduskipulääkkeelle lisää mahalaukun ja duodenumin epiteelisolujen DNA-synteesiä ja mitoottista aktiivisuutta ja kiihdyttää solujen uusiutumista kasvutekijästimulaation vaikutuksesta «Wallace J. Prostaglandins, NSAIDs, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:631-41»28, «Konturek PC. Physiological, immunohistochemical and molecular aspects of gastric adaptation to stress, aspirin and H. pylori-derived gastrotoxins. J Physiol Pharmacol 1997;48:3-42»32.
Helicobacter pylori -infektio heikentää limakalvon adaptaatiokykyä, mutta häätöhoito palauttaa sen ennalleen «Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterology 1998;114:245-55»31. Tämän on arveltu olevan seurausta solunsisäisen HSP70:n ilmentymän muutoksista mahalaukun limakalvossa «Konturek JW, Fischer H, Konturek PC ym. Heat shock protein 70 (HSP70) in gastric adaptation to aspirin in Helicobacter pylori infection. J Physiol Pharmacol 2001;52:153-64»33.
Syventävää tietoa limakalvovaurioiden patogeneesistä sähköisessä tausta-aineistossa «Tulehduskipulääkegastropatian patogeneesi»1.

Limakalvovaurioiden kliininen kuva

Tulehduskipulääkehoidon alkuvaiheessa jopa 70–90 %:lle käyttäjistä kehittyy endoskopiassa havaittavia akuutteja eroosioita ja verenpurkaumia sekä mahalaukkuun että pohjukaissuoleen.
Vaikka jonkinasteista verenvuotoa esiintyy lähes kaikilla, se johtaa vain harvoin merkittävään anemisoitumiseen. Pinnalliset limakalvovauriot ovat yleensä oireettomia, ja niiden kliininen merkitys on ilmeisen vähäinen. Osa paranee lääkityksen jatkuessa limakalvon adaptaation seurauksena. Kroonistuneita pinnallisia limakalvoleesioita jää 30–50 %:lle tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä «Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996;6:489-504»34, «Soll AH, Weinstein WM, Kurata J, McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1991;114:307-19»35.
Erilaisia dyspeptisiä vaivoja esiintyy 10–30 %:lla kaikista tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä. Endoskopiassa todetun löydöksen vaikeusasteen ja subjektiivisten oireiden (kivun) välillä ei ole selvää korrelaatiota «Caruso I, Bianchi Borro G. Gastroscopic evaluation of anti-inflammatory agents. Br Med J 1980;280:75-8»36.
Tulehduskipulääkityksen aikana ilmenee endoskooppisia ulkuksia 20–30 %:lla «Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12:10-3»37. Mahahaava, joka sijaitsee useimmiten antrumissa, on noin kaksi kertaa yleisempi kuin duodenaaliulkus. Komplikaatioita, kuten verenvuotoja tai puhkeamia, ilmenee yleensä 2–4 %:lla ulkuspotilaista «Paulus HE. FDA arthritis advisory committee meeting: serious gastroinestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; drug-containing renal and biliary stones; diclofenac and carprofen approv»38. Ulkuskomplikaatioista 15–35 % liittyy tulehduskipulääkkeiden käyttöön «Griffin MR. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med 1998;104:23-9S»39.
Tulehduskipulääkkeen aiheuttama krooninen ulkus on usein oireeton tai vähäoireinen. Yli puolella potilaista ulkuskomplikaatio ilmaantuu ilman edeltäviä dyspeptisiä tai muita ulkustautiin viittaavia vatsaoireita «Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987;28:527-32»40.
Ulkusvuoto on tavallisin sairaalahoidon syy «Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72»41, «Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008»1, «Paimela H, Paimela L, Myllykangas-Luosujärvi R, Kivilaakso E. Current features of peptic ulcer in Finland. Incidence of surgery, hospital admissions and mortality for the disease during the past twent»43, «Oksala N, Paimela H, Paimela L, Luosujärvi R, Kivilaakso E. Ulkustaudin epidemiologia tänään. Kirurgisen hoidon ilmaantuvuus, sairaalahoitojaksot sekä kuolleisuusluvut Suomessa. Suomen Lääkäril 2003;5»44. Ulkustaudin takia sairaalahoitoon joutuvat yleensä ikääntyneet henkilöt, joilla raju verenvuoto voi aiheuttaa hemodynamiikan pettämisen ja iskeemisen sydänsairauden pahentumisen ja niiden seurauksena sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan «Kulber DA, Hartunian S, Schiller D, Morgenstern L. The current spectrum of peptic ulcer disease in the older age groups. Am Surg 1990;56:737-41»45, «Smedley FH, Taube M, Leach R, Wastell C. Non-steroidal anti-inflammatory drug ingestion: retrospective study of 272 bleeding or perforated peptic ulcers. Postgrad Med J 1989;65:892-5»46, «Smalley WE, Griffin MR, Fought RL, Ray WA. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med 1996;11:461-9»47.
Helikobakteeripositiivisilla tulehduskipulääkkeen käyttäjillä esiintynee useammin dyspepsiaa kuin helikobakteerinegatiivisilla «Helikobakteeri-positiivisella tulehduskipulääkkeen käyttäjällä lienee useammin dyspepsiaa kuin -negatiivisella, mikä voi viitata jo olemassa olevaan ulkustautiin.»C.
Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen katsotaan olevan kaksi toisistaan riippumatonta ulkuksen etiologista tekijää «Helikobakteeri ja tulehduskipulääke saattavat olla toisistaan riippumattomia ulkuksen etiologisia tekijöitä.»C.
Oireettomuutta lukuun ottamatta tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen kliiniset ja endoskopialöydökset eivät eroa merkittävästi helikobakteeri-infektioon liittyvän ulkuksen löydöksistä.

COX-2-selektiivisyys ja limakalvovauriot

COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0.4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % verrattuna epäselektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin, mutta oireisten ulkusten suhteen hyöty on pienempi «COX-2 selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0.4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % perinteisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna.»A.
Samanaikainen pieniannoksinen ASA-lääkitys vähentää COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden turvallisuutta ruoanruoansulatuskanavan osalta epäselektiivisten tasolle «ASA:a käyttävillä potilailla COX-2 selektiivisen tulehduskipulääkkeen ulkusriski on yhtä suuri kuin perinteisten tulehduskipulääkkeiden.»A.
Ulkusvuodon uusiutumisen riski on ilmeisesti suunnilleen sama COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä ja epäselektiivistä tulehduskipulääkettä protonipumpun estäjän kanssa saaneilla «Komplisoidun ulkuksen sairastaneelle tulehduskipulääkehoito ei ole turvallista.»B.
COX-2-isoentsyymin on raportoitu ekspressoituvan Helicobacter pylorin aiheuttamassa gastriitissa ja ulkuksissa, minkä takia COX-2:n esto voi hidastaa haavauman parantumista «Wallace JL. Selective COX-2 inhibitors: is the water becoming muddy? Trends Pharmacol Sci 1999;20:4-6»48.

Tromboosiprofylaksiin käytetyn asetyylisalisyylihapon haittavaikutukset

ASAa käytetään yleisesti sepelvaltimo- ja aivoverisuonitromboosin ehkäisyyn «Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94»49, «Steering committee of the Phycisian Health study Research group. Final report on the aspirin component of the ongoing physician health study. N Engl J Med 1989;321:129-35»50, «SALT collaborative group. Swedish aspirin low-dose trial (SALT) of 75mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991;338:1345-9»51, «Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final result. Circulation 1991;84:527-39»52. Trombosyyttien aggregaatio estyy täydellisesti jo annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 100 mg/vrk, varsinkin jos käyttö on jatkuvaa «Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94»49, «Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final result. Circulation 1991;84:527-39»52.
Profylaktisessa käytössä tulee suosia alle 100 mg:n annoksia, koska ulkusvuotovaara lisääntyy annoksen suurentuessa «Ulkusvuodon vaara lisääntyy ASA-annoksen suurentuessa. Vuotovaara on pienin alle 100 mg annoksilla.»A.
Vuotoriski ja profylaksista saatava hyöty on suhteutettava tromboosivaaran suuruuteen.
- Yhden aivoverenkiertohäiriön estämiseksi tarvitaan 106 potilaan vuoden mittainen ASA-hoito ja 248:aa hoidettua kohti ilmaantuu yksi ruoansulatuskanavan verenvuoto «ASA-hoito tromboosiprofylaksiassa lisää vuotoriskiä.»A.
- Sydäninfarktin primaariprofylaksissa (eli niillä, joilla sydäninfarktin riski on seuraavien viiden vuoden aikana enintään 1 %) tulee hoitaa 554:ää potilasta vuoden ajan yhden tapauksen ehkäisemiseksi, jolloin yhtä vältettyä sydäninfarktia kohti ilmaantuu kaksi ruoansulatuskanavan vuotoa «ASA-hoito tromboosiprofylaksiassa lisää vuotoriskiä.»A.
- Suuren infarktiriskin potilailla (riski seuraavien viiden vuoden aikana vähintään 5 %) vältetään ASA:lla 6–20 koronaaritapahtumaa; ruoansulatuskanavan verenvuotoja ilmenee 2–4 ja aivoverenvuotoja 0–2 «ASA-hoito tromboosiprofylaksiassa lisää vuotoriskiä.»A.
Pieniannoksinen ASA yhdessä muun tulehduskipulääkkeen kanssa saattaa lisätä ruoansulatuskanavan vuotoriskin kaksinkertaiseksi «Pieniannos ASAn ja muun tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö lisännee ylemmän ruuansulatuskanavan vuodon vaaraa kaksinkertaiseksi.»C.
Pieniannoksinen ASA yhdessä protonipumpunestäjän kanssa on ruoansulatuskanavan kannalta turvallisempi kuin klopidogreeli potilailla, joilla on aikaisemmin ollut ASA-hoidon aiheuttama ulkusvuoto «Chan FKL, Ching JY, Hung LC ym. Clopidogrel versus aspirin and esomepratszole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-44»53, «Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest»212.

Tulehduskipulääkeulkuksen hoito

Ulkuspotilaan tulehduskipulääkitys tulee lopettaa tai korvata pelkällä kipulääkkeellä, esimerkiksi parasetamolilla.
Ulkus hoidetaan kuten yleensä. Helikobakteeripositiiviselle annetaan häätöhoito, jonka jälkeen on tarpeen jatkaa ulkuksen hoitoa vielä 4–8 viikkoa (ks. Käypä hoito -suositus Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito «Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito»3). Protonipumpun estäjät ovat jonkin verran tehokkaampia kuin histamiini₂-reseptorin salpaajat «Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L ym. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for»54.

Tulehduskipulääkeulkuksen ja komplikaatioiden riskin arviointi

Taulukko 2. Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko «Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä .»3)
Ikä yli 65 vuotta Aikaisempi ulkus Glukokortikoidihoito Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö Suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos Veren hyytymistä estävät lääkkeet: varfariini, klopidogreeli (verenvuotoriski) SSRI-tyyppiset masennuslääkkeet (verenvuotoriski) Yleiskuntoa heikentävät sairaudet Helikobakteeri-infektio

Riskitekijät

Tulehduskipulääkkeiden käyttö ilmeisesti lisää sairaalahoitoon johtavan ulkuksen tai ulkusvuodon vaaraa 3–4-kertaiseksi verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin «Tulehduskipulääkkeiden käyttö ilmeisesti lisää sairaalahoitoon johtavan ulkuksen tai ulkusvuodon vaaraa 3¿4-kertaiseksi verrattuna niihin, jotka eivät käytä tulehduskipulääkkeitä. Vaara on ilmeisesti suurempi yli 60-vuotiailla.»B. Vaara on yli 60-vuotiailla kuusinkertainen (ks. taulukko «Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko )»2).
Aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneiden riski saada tulehduskipulääkityksen aikana uusi vuoto on kaksi kertaa suurempi kuin niillä, joilla ei ole ollut vuotoa «Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;115:787-96»55, «Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 19»56.
Oraalinen glukokortikoidihoito yksin ei lisää ulkusriskiä «Glukokortikoidihoito yksinään ei lisää merkittävästi ulkusriskiä.»A, mutta glukokortikoidin ja tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö voi lisätä ulkusvaaraa 4–5-kertaiseksi, ulkuksen komplikaatiovaaraa noin kymmenkertaiseksi ja iäkkäillä vaaraa kuolla komplikaatioon jopa 20-kertaiseksi verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin «Glukokortikoidin ja tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö voi lisätä ulkusvaaraa 4¿5-kertaiseksi, ulkuksen komplikaatiovaaraa noin 10-kertaiseksi ja iäkkäillä kuolemanvaaraa komplikaatioon jopa 20-kertaiseksi verrattuna henkilöihin, joilla ei ole lääkkeiden näiden käyttöä.»C.
Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samoin kuin suurien annosten käyttö lisää ulkusriskiä ja komplikaatioita «Langman MJ, Well J, Wainwright P ym. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non- steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-8»42, «Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63»57. Ulkusriski näyttää olevan suurin tulehduskipulääkehoidon alkaessa «Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;115:787-96»55, «Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63»57, «Hansen J, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-30»58, mutta riski säilyy merkittävänä pitkäaikaisenkin käytön aikana «Helin-Salmivaara A, Saarelainen S, Grönroos JM, Vesalainen R, Klaukka T, Huupponen R. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: a case-control study in a general population»183.
Antikoagulaatiohoito lisää ulkusvuotoriskiä «Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72»41. Vuotoriski lienee samansuuruinen epäselektiivisillä ja COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä käytettäessä «Varfariinin ja COX-2 selektiivisen tulehduskipulääkkeen yhdistelmä ei ilmeisesti eroa varfariinin ja perinteisen tulehduskipulääkkeen yhdistelmästä sairaalahoitoa vaatineen mahaverenvuodon riskin suhteen yli 66-vuotiailla potilailla. Molempiin yhdistelmiin liittyy noin kaksinkertainen riski verrattuna pelkän varfariinin käyttöön.»C, «Battistella M, Mamdani MM, Juurlink DN, Rabeneck L, Laupacis A. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005;»59.
Veren hyytymistä estävät lääkkeet (varfariini, klopidogreeli, tiklodipiini) lisäävät ulkusvuotoriskiä yhtä paljon kuin pieniannoksinen ASA «Lanas A, Garcia-Rodriquez LA, Arrouya MT ym. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2-inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammato»60.
Serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) käyttöön liittynee lisääntynyt ruoansulatuskanavan yläosan vuotoriski varsinkin käytettäessä tulehduskipulääkkeen kanssa «Serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa saattavat lisätä ruuansulatuskanavan verenvuodon vaaraa.»C.
Ulkusvuotopotilailla helikobakteeripositiivisuus on merkittävä riskitekijä «Udd M, Miettinen P, Palmu A ym. Analysis of risk factors and their combinations in acute gastroduodenal ulcer bleeding: a case-control study. Scand J Gastroenterol 2007;42:1395-403»61. Toisaalta tulehduskipulääkettä käyttävien ulkuspotilaiden haavan on todettu parantuvan omepratsolihoidossa helikobakteeripositiivisilla jopa nopeammin kuin -negatiivisilla «Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L ym. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998;338:727-34»62, «Hudson N, Balsitis M, Filipowicz F, Hawkey CJ. Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1993;34:7»63, «Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L ym. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatoryu drugs: HELP NSAIDs study. Lancet 1998;352:1016-2»64.

Komplikaatioriskin suuruuden arviointi

Arvioinnissa käytetään neliportaista asteikkoa «Chan FK, Graham DY. Rewiew article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastroinetestinal complications-review and recommendation based on risk assessment. Aliment Phamacol Ther 2004;19»65 (ks. taulukko «Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä .»3).
Ulkuksen komplisoitumisen vaara kasvaa riskitekijöiden lukumäärän lisääntyessä (ks. taulukot «Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko )»2 ja «Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä .»3).
Merkittävimmät ulkuskomplikaatiota lisäävät riskitekijät ovat korkea ikä, aikaisemmat tulehduskipulääkehoidon aikana ilmenneet ruoansulatuskanavaan kohdistuvat haittavaikutukset, yleinen raihnaisuus, suuri lääkeannos ja samanaikainen glukokortikoidihoito «Potilaan iän, aikaisemman anamneesin, yleisen kuntoisuuden ja muun samanaikaisen lääkityksen perusteella voitaneen arvioida tulehduskipulääkehoidon aloittamisen seurauksena ilmenevän ulkuksen komplisoitumisriskiä.»C.
- Esimerkiksi yli 74-vuotiaalla tulehduskipulääkkeiden käyttäjällä, jolla on kardiovaskulaarinen sairaus ja joka on aikaisemmin sairastanut ulkuksen ja ulkusvuodon, on 9 % riski saada vakava ulkuskomplikaatio puolen vuoden seurannassa «Silverstein FE, Graham DY, Senior JR ym. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med»66, «Simon LS, Hatourn HT, Bittman RM, Archambault WT, Polisson RF. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications: regression analysis of the MUCOSA trial. Fam Med 1996;28:20»67.

Taulukko 3. Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä «Chan FK, Graham DY. Rewiew article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastroinetestinal complications-review and recommendation based on risk assessment. Aliment Phamacol Ther 2004;19»65.
Riski	Riskitekijöiden lukumäärä ja luonne
Vähäinen	Ei riskitekijöitä
Kohtalainen	1–2 riskitekijää (ks. taulukko «Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko )»2)
Suuri	Yli 2 riskitekijää TAI yksikin seuraavista yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa ASA muu veren hyytymisen estäjä glukokortikoidi SSRI
Erittäin suuri	Aikaisemmin ulkusvuoto

Ulkuksen ehkäisy

Tulehduskipulääkeulkuksen riskiä voidaan vähentää valitsemalla vähiten haittaa aiheuttava tulehduskipulääke huomioiden potilaan aikaisemmat ja samanaikaiset sairaudet (erityisesti ruoansulatuskanavan ja verenkiertoelimistön sairaudet) sekä niiden vaatima hoito.
Tulehduskipulääkkeen valinnassa tulee ottaa huomioon myös samanaikainen tromboosiprofylaksi ASAlla ja itse tulehduskipulääkkeeseen liittyvä tromboosiriski (ks. taulukko 7).
Sekä COX-2-painotteisten (etodolaakki, meloksikaami) että COX-2-selektiivisten (etorikoksibi, selekoksibi ja parekoksibi) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä esiintyy ilmeisesti vähemmän oireisia ulkuksia ja COX-2-selektiivisiä käytettäessä myös vähemmän endoskooppisia ulkuksia ja vakavia ulkuskomplikaatioita kuin ei-selektiivisiä valmisteita käytettäessä «Tulehduskipulääkeulkuksen ennaltaehkäisyn onnistuminen ilmeisesti riippuu tavoitteesta ja strategiasta.»B.
Histamiini₂-reseptorin antagonistin (H-2-RA), protonipumpun estäjän (PPI) tai misoprostolin samanaikainen käyttö tulehduskipulääkkeen kanssa vähentää endoskooppisia ulkuksia ja PPI myös oireisia ulkuksia «Tulehduskipulääkeulkuksen ennaltaehkäisyn onnistuminen ilmeisesti riippuu tavoitteesta ja strategiasta.»B.
Samanaikainen PPI tai misoprostoli tulehduskipulääkkeen kanssa vähentää ilmeisesti endoskooppisia ulkuksia paremmin kuin H-2-RA «Tulehduskipulääkeulkuksen ennaltaehkäisyn onnistuminen ilmeisesti riippuu tavoitteesta ja strategiasta.»B.
Misoprostoli suojaa epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden vakavilta komplikaatioilta «Tulehduskipulääkeulkuksen ennaltaehkäisyn onnistuminen ilmeisesti riippuu tavoitteesta ja strategiasta.»B. COX-2-painotteinen tulehduskipulääke aiheuttaa vähemmän ulkuskomplikaatioita kuin yhdessä misoprostolin kanssa käytetty epäselektiivinen tulehduskipulääke, vaikka endoskooppisia ulkuksia esiintyy tällöin hiukan useammin (ero ei saavuta tilastollista merkitsevyyttä). Misoprostolihoito keskeytetään haittavaikutusten takia useammin kuin haponestolääkkeen tai COX-2-selektiivisen tulehduskipulääkkeen käyttö «Tulehduskipulääkeulkuksen ennaltaehkäisyn onnistuminen ilmeisesti riippuu tavoitteesta ja strategiasta.»B.
Ulkusriskin ollessa kohtalainen tai suuri (taulukko «Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä .»3) profylaksiksi suositetaan joko PPI:tä, H-2-RA:ta tai misoprostolia. Ventrikkeliulkuksen ehkäisyyn tarvittava kaksinkertainen annos H-2-RA:ta ja misoprostolin haittavaikutukset saattavat huonontaa hoitomyöntyvyyttä «Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, Mc Gowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD002296»68, «Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003;52:600-8»69.
Aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneilla on erittäin suuri ulkuskomplikaation riski. Jos tulehduskipulääke on aivan välttämätön, käytetään COX-2-selektiivistä lääkettä PPI:n kanssa «Chan FK, Wong VW, Suen BY ym. Combination of cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a oroton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomise»70, «Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 2008;134:937-44»71.
Helikobakteeri häädetään kaikilta, joilla infektio on todettu «Chan FK, Wong VW, Suen BY ym. Combination of cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a oroton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomise»70, «Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 2008;134:937-44»71, (ks. Käypä hoito -suositus Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito «Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito»3).
Yleisimmät profylaksilääkkeet annossuosituksineen on koottu taulukkoon «Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä ja niiden annokset.»4.

Taulukko 4. Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä ja niiden annokset.
Lääke	Annos	Huomattavaa
Protonipumpun estäjät
- Omepratsoli	20 mg × 1	Interaktiot
- Pantopratsoli	20 mg × 1
- Esomepratsoli	20 mg × 1	Interaktiot
- Lansopratsoli	15–30 mg × 1

Misoprostoli	200 mg × 2–4	Haittavaikutukset: dyspepsia, ripuli, keskenmenoriski

Helikobakteerin seulonta ja häätö

Potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin käyttäneet tulehduskipulääkettä, helikobakteerin häätö vähentää ulkusriskiä, mutta ennestään tulehduskipulääkehoidossa olevat eivät välttämättä hyödy häätöhoidosta «Helikobakteerin häätöhoito vähentää riskin sairastua ulkukseen alle puoleen.»A. Kaikkien tulehduskipulääkehoitoa tarvitsevien helikobakteeriseulonta ei ole kustannustehokasta.
PPI-lääkitys on tehokkaampi kuin helikobakteerin häätö tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkusvuodon estossa «Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN ym. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-infl»72. PPI-hoitoon voidaan tyytyä varsinkin tapauksissa, joissa helikobakteerin häätäminen on vaikeaa (esimerkiksi vanhukset, monisairaat, antibioottien haittavaikutukset).
Helikobakteeri-infektion seulontaa ja hoitoa suositellaan atrofisen gastriitin kehittymisen välttämiseksi suuren ulkusriskin potilaille ennen pysyvän ASA-hoidon aloitusta «Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C ym. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht Consensus Report. Gut 2007;56:772-81»73.

Suolistovauriot

Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa vaurioita sekä ohut- että paksusuolen alueella (ks. taulukko «Tulehduskipulääkkeiden käyttöön mahdollisesti liittyviä suolivaurioita.»5), «Tulehduskipulääkkeiden käyttöön voi liittyä ohut- ja paksusuolen perforoitumisia.»C, «Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993;104:1832-47»74, «Scheiman JM. NSAIDS, gastrointestinal injury, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:279-98»75, «Kwo PY, Tremaine WJ. Nonsteoidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy: case discussion and review of the literature. Mayo Clin Proc 1995;70:55-61»76, «Morris AJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy. Gastrointerest Endosc Clin N Am 1999;9:125-33»77, ja ne saattavat komplisoida jo olemassa olevaa suolistosairautta.
Suolistohaitat ovat aikaisemmin otaksuttua yleisempiä «Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F ym. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug »21, «Smale S, Tibble J, Sigthorsson G, Bjarnason I. Epidemiology and differential diagnosis of NSAID-induced injury to the mucosa of the small intestine. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:723-38»78, «Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Alimentary Pharmacol Ther 2006;24:751-67»79, «Adebayo D, Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy more important than NSAID gastropathy? Prostgrad Med J 2006;82:186-91»80, «Hawkey CJ. NSAIDs, coxibs, and the intestine. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:72-5»81.
Puolitoista vuotta kestäneessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 34 700 nivelrikko- tai nivelreumapotilasta, vakavat komplikaatiot (suoliston verenvuoto, puhkeama, obstruktio) muodostivat yli 50 % kaikista tulehduskipulääkkeiden aiheuttamista ruoansulatuskanaavan kohdistuvista haitoista. Merkitseviä riskitekijöitä olivat aikaisempi suolistovaurio ja korkea ikä. Diklofenaakin ja etorikoksibin välillä ei havaittu eroja haittojen määrässä «Laine L, Curtis SP, Langman M ym. Lower Gastrointestinal Events in a Double-Blind Trial of the Cyclo-Oxygenase-2 Selective Inhibitor Etoricoxib and the Traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug »19.
Useimmiten suolivauriot ovat lieviä ja kliinisesti merkityksettömiä, mutta ne voivat johtaa verenvuotoon, puhkeamaan tai strikturoitumiseen ja sen seurauksena suolitukokseen «Aabakken L. Small-bowel side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:383-8.»82, «Davies NM, Saleh JY, Skjodt NM. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Sci 2000;3:137-55»83.
Nivelreumaa sairastavilla ruoansulatuskanavan alaosan komplikaatioiden osuus kaikista ruoansulatuskanavaan kohdistuvista vakavista haitoista saattaa olla jopa 40 % «Laine L, Connors LG, Reicin A ym. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003;124:288-92»84. Reumaattisiin sairauksiin voi liittyä subkliininen enterokoliitti, joskus tulehduksellinen suolistosairauskin, joka herkistää haittavaikutuksille «Mielants H, De Vos M, Cuvelier C, Veus EM. The role of gut inflammation in the pathogeneses of spondyloarthropathies. Acta Clin Belg 1996;51:340-9»85.
Kliinisesti tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat suolivauriot voivat ilmetä raudanpuuteanemiana, hypoalbuminemiana tai ripulina. Komplikaatiot, kuten verenvuoto, puhkeama tai suolitukos, saattavat kehittyä ilman ennakko-oireita.
Tulehduskipulääkkeiden käyttö voi liittyä paksusuolen divertikkelitaudin komplisoitumiseen: verenvuotoon, divertikuliittiin, puhkeamaan, fistelimuodostukseen, perikoliseen absessiin tai peritoniittiin «Aldoori WH, Giovanucci EL, Rimm EB, Wing AL, Willett WC. Use of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a prospective study and the risk of symptomatic diverticular disease in men. Arc»86, «Goh H, Bourne R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perforated diverticular disease: a case-control study. Ann R Coll Surg Engl 2002;84:93-6»87.
Sekä haavaisen paksusuolitulehduksen että Crohnin taudin akutisoituminen saattaa liittyä tulehduskipulääkkeiden käyttöön «Hawkey CJ. NSAIDs, coxibs, and the intestine. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:72-5»81, «Kaufmann HJ, Taubin HL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs activate quiescent inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1987;107:513-6»88, «Evans JM, McMahon AD, Murray FE, McDevitt DG, MacDonald TM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut»89, «Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP, Gleim G. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. Am J Gastroenterol 2000;95:1»90.
Hoidossa on esisijaista tulehduskipulääkkeen käytön lopettaminen, jolloin ainakin osa vaurioista voi korjaantua «Lengeling RW, Mitros FA, Brennan JA, Schulze KS. Ulcerative ileitis encountered at ileo-colonoscopy: likely role of nonsteroidal agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:160-9»91.
Suolivaurion patogeneesistä syventävää tietoa sähköisessä tausta-aineistossa «Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman suolivaurion patogeneesi»2
Suolivaurion ilmenemismuodoista, diagnostiikasta ja hoidosta syventävää tietoa sähköisessä tausta-aineistossa «Suolistovaurion ilmenemismuodot, patogeneesi, diagnostiikka ja hoito»3.

Taulukko 5. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön mahdollisesti liittyviä suolivaurioita.
Ohutsuoli	Paksusuoli
Tulehduskipulääke-enteropatia Verenvuoto Valkuaisvuoto Puhkeama Kalvomaiset striktuurat	Epäspesifinen koliitti Eosinofiilinen koliitti Pseudomembranoottinen koliitti Kollageenikoliitti Epäspesifiset ulseraatiot, puhkeama, verenvuoto Aikaisemman koolonsairauden komplikaatio Divertikkelin puhkeama, -fisteli ja vuoto Kroonisten tulehduksellisten suolistosairauksien aktivoituminen

Ruokatorvivauriot

Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ruokatorvivaurioita, jotka johtuvat joko suoraan korroosiosta tai refluksitaudin pahenemisesta. Esofagiittimuutokset ovat tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä vaikeampia kuin muilla, vaikka toimintahäiriön asteessa ei ole eroa «Sopena F, Lanas A, Sainz R. Esophageal motility and intraesophageal pH patterns in patients with esophagitis and chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. J Clin Gastroenterol 1998;27:316-20»92.
Refluksioireiden ilmenemiseen tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä tulisi kiinnittää huomiota nykyistä enemmän «Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittynee ruokatorvivaurioita, jotka ovat joko suoria, korroosiosta tai epäsuoria, refluksitaudin pahenemisesta johtuvia.»C.

Verenkiertoelimistöön kohdistuvat haitat

Useat tulehduskipulääkkeet estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja pidentävät verenvuotoaikaa. Erityisesti ASAn osalta tätä ominaisuutta käytetään hyödyksi sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä.
Toisaalta COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät tromboembolisten komplikaatioiden riskiä vaikuttamalla verihiutaleissa hyytymiseen osallistuvien tromboksaanin ja prostasykliinin tasapainoon.
Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ilmeisesti verenpaineen nousua. Tämä koskee todennäköisesti kaikkia tulehduskipulääkkeitä, joskin lääkekohtaisia eroja on havaittu «Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet kohottavat keskiverenpainetta keskimäärin 5 mmHg.»A, «COX-2 selektiiviset tulehduskipulääkkeet saattavat kohottaa verenpainetta, joskin eri lääkeaineiden välillä saattaa olla eroja.»C.
Euroopan lääketurvallisuusviranomaisen suosituksen mukaan etorikoksibia ei saa käyttää, jos potilaan verenpaine on jatkuvasti yli 140/90 mmHg. Lisäksi suositellaan verenpaineen tarkistamista ennen etorikoksibihoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen verenpainetta tulee seurata kahden viikon ajan ja sen jälkeenkin säännöllisesti «EMEA. EMEA recommends strengthening warnings and contraindications for etoricoxib-containing medicines used in the treatment of rheumatoid arthritis and anchylosing spondylihis. Doc. Ref. EMEA/CHMP/33»93.
Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa perifeerisiä turvotuksia ja sydämen vajaatoiminnan pahentumista erityisesti sydän- ja verisuonisairauksia potevilla «Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure. Drugs 2003;63:525-34»94.
COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy tromboembolisten komplikaatioiden – erityisesti sydäninfarktin – kaksinkertaisesti lisääntynyt riski lumelääkitykseen verrattuna «COX-2 selektiiviset ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet naprokseenia lukuun ottamatta lisäävät sydäninfarktin riskiä.»A.
Myös epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy noin 1.5-kertaisesti suurentunut kardiovaskulaarihaittojen riski «COX-2 selektiiviset ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet naprokseenia lukuun ottamatta lisäävät sydäninfarktin riskiä.»A. Riski voi vaihdella lääkeaineen, annoksen ja hoidon pituuden mukaan.
Euroopan lääkeviraston viranomaisohjeet COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia tai niiden riskitekijöitä, on esitetty taulukossa « Euroopan lääkearviointiviraston vuonna 2005 antama suositus COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, jotka kuuluvat kardiovaskulaarihaittojen riskiryhmään .»6 «EMEA. European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref. EMEA/62838/2005. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf»95.
Viranomaisohjeiden mukaan myös epäselektiivisiä tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää sydän-verisuonisairauksien vaarasssa oleville mahdollisimman lyhyen aikaa ja pienimmällä tehokkaalla annoksella. Lääke tulee määrätä ottaen huomioon valmisteen turvallisuusprofiili ja potilaan muut mahdolliset riskitekijät «EMEA. European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs. Doc. Ref. EMEA/413136/2006. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/41313606.pdf»96.
Ennen pientä ASA-annosta annettu ibuprofeeni saattaa poistaa ASAn verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevän vaikutuksen. Tämä vaikutus johtuu mahdollisesti siitä, että ibuprofeeni estää ASAn sitoutumisen COX-1-entsyymin aktiiviseen kohtaan. Sen sijaan diklofenaakilla tai parasetamolilla ei vastaavaa vaikutusta ole havaittu «Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC ym. Cyclooxygenase inhibitors and the atniplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17»97. Samanlainen solutason vaikutus on kuvattu kaikilla COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä, joskin niiden välillä saattaa olla eroja «Quellet M, Riendeau D, Percival MD. A high level of cyclooxygenase-2 inhibitor selectivity is associated with a reduced interference of platelet cyclooxygenase-1 inactivation by aspirin. Proc Natl Aca»98.

Taulukko 6. Euroopan lääkearviointiviraston vuonna 2005 antama suositus COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, jotka kuuluvat kardiovaskulaarihaittojen riskiryhmään «EMEA. European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref. EMEA/62838/2005. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf»95.
Potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivoverisuonten sairaus tai ääreisvaltimoiden sairaus (ASO), eivät saa käyttää COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä. Niitä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine, suuri kolesterolipitoisuus, diabetes, tai jotka tupakoivat. Hoidon tulee olla mahdollisimman lyhytkestoinen, ja siinä tulee käyttää pienimpiä tehokkaita annoksia.

Munuaishaitat

Munuaisten tuottamat verisuonia laajentavat prostaglandiinit (PGE₂ ja PGI₂) säätelevät paikallisesti verisuonten supistumista muun muassa kiertävän veren tilavuuden vähentyessä «Cheng HF, Harris RC. Cyclooxygenases, the kidney, and hypertension. Hypertension 2004;43:525-30»99.
Useimmat tulehduskipulääkkeet mukaan luettuna ASA ja COX-2-selektiiviset estävät munuaisten paikallista prostaglandiinisynteesiä. Munuaishaittojen patogeneesistä on tarkempaa tietoa sähköisessä tausta-aineistossa «Tulehduskipulääkkeiden munuaishaittojen patofysiologiaa»4.
Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. On mahdollista, että jopa pieniannoksinen ASA-lääkitys huonontaa lievästi munuaisten toimintaa iäkkäillä potilailla «Caspi D, Lubart E, Graff E, Habot B, Yaron M, Segal R. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103-8»100, «Segal R, Lubart E, Leibovitz A, Iaina A, Caspi D. Renal effects of low dose aspirin in elderly patients. Isr Med Assoc J 2006;8:679-82»101
COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä on kuvattu olevan vaikutuksia munuaisten toimintaan ja munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten suhteen ne eivät ilmeisesti ole tulehduskipulääkkeitä turvallisempia kuin epäselektiiviset «Myös COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet saattavat aiheuttaa munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia, joskin eri lääkeaineiden välillä saattaa olla eroja.»B, joskin eri COX-2-selektiivisten lääkkeiden välillä saattaa olla eroja.
Tavallisin tulehduskipulääkkeiden aiheuttama haittavaikutus munuaisissa on akuutti vajaatoiminta tai olemassa olevan vajaatoiminnan paheneminen. Riski lisääntyy noin nelinkertaiseksi tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä «Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittynee noin nelinkertainen akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski.»C.
- Se voi ilmetä nopeasti lääkityksen aloittamisen jälkeen.
- Riskitekijöitä ovat:
  - kiertävän veren tilavuuden vajaus (kuivuminen, oksentelu, ripuli, kuume)
  - muut sairaudet (hypertensio, diabetes, sydämen vajaatoiminta, ateroskleroosi, maksakirroosi)
  - munuaissairaus
  - muu lääkehoito (esimerkiksi diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat, aminoglykosidit)
  - korkea ikä.
- Akuutti vajaatoiminta tai vajaatoiminnan paheneminen korjaantuu yleensä, kun tulehduskipulääkkeen käyttö lopetetaan.
- Edellä mainituissa akuuteissa tilanteissa on tärkeää riskiä lisäävien lääkkeiden käytön keskeyttäminen profylaktisesti.
- Munuaisten keskivaikeaa tai vaikeaa kroonista vajaatoimintaa sairastavien hoidossa tulehduskipulääkkeitä on käytettävä varoen ja useimpien käyttöä on syytä välttää, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30–50 ml/min (ks. tarkemmin Pharmaca Fennica www «http://www.terveysportti.fi»1). Näillä potilailla tulee harkita parasetamolin tai muiden kipulääkkeiden käyttämistä tulehduskipulääkkeiden sijasta.
Tulehduskipulääkkeiden muita mahdollisia munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia ovat:
- munuaisten erityshäiriö (vesi, natrium, kalium), jonka seurauksena esiintyy turvotuksia, hyponatremiaa ja hyperkalemiaa
- akuutti interstitiaalinen nefriitti tai nefroottinen oireyhtymä
- krooninen munuaistauti, kipulääkenefropatia.
Mikäli munuaisten toiminta on normaalia, tulehduskipulääkkeiden tilapäisen käytön postoperatiivisen kivun hoidossa ei ole havaittu lisäävän vakavia munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia «Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev 2007»102.
Huomion arvoista on myös tulehduskipulääkkeiden verenpainetta kohottava vaikutus, joka on havaittavissa muun muassa verenpainelääkityksen tehon heikkenemisenä «Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet kohottavat keskiverenpainetta keskimäärin 5 mmHg.»A.
ASA vähentää virtsahapon eritystä, ja vaikutus on merkittävin pienillä annoksilla. Isot ASA-annokset voivat lisätäkin virtsahapon eritystä. Muillakin tulehduskipulääkkeillä saattaa olla virtsahapon eritystä lisääviä tai vähentäviä vaikutuksia. Useimpien tulehduskipulääkkeiden osalta tätä ei ole lainkaan tutkittu. Selvää kliinistä merkitystä asialla on ehkä vain ASAn käytön yhteydessä.

Maksaan kohdistuvat haittavaikutukset

Suhteutettuna käyttömäärään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, ja niiden esiintymisessä voi olla maakohtaisia eroja «Lapeyre-Mestre M, de Castro AM, Bareille MP ym. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Phama»103. Sairaalahoitoon johtaneen maksasairauden ilmaantuvuudeksi on arvioitu 3.1–23.4 sataatuhatta potilasvuotta kohden «Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxisity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Alimetary Pharmacol Ther 2004;20:373-80»104, «Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007;11:563-75»105. Vakavan maksavaurion riski tulehduskipulääkkeitä käyttävillä on noin 1.5-kertainen käytön lopettaneisiin verrattuna «Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22»106.
Mikä tahansa tulehduskipulääke voi aiheuttaa maksavaurion «Pasanen M, Pelkonen O. Tulehduskipulääke ja maksavaurio. Duodecim 2003;47:495-501»107. Suomessa käytössä olevista valmisteista eniten maksahaittoja aiheuttaa diklofenaakki «Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-5»108, «O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidalanti-inflammatory drugs. QJM 2003;96:787-91»109. Maksavaurion vaarasuhteeksi diklofenaakilla verrattuna ibuprofeeniin on saatu 3.2 «Merlani G, Fox M, Ochen HP ym. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:321-6»110. Diklofenaakin lisäksi naprokseenin, piroksikaamin, meloksikaamin ja ibuprofeenin käyttöön on kuvattu liittyvän maksavaurioita «Lapeyre-Mestre M, de Castro AM, Bareille MP ym. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Phama»103, «Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-5»108, «Morgan GJ Jr, Kaine J, DeLapp R, Palmer R. Treatment of elderly patients with nabumetone or diclofenac: gastrointestinal safety profile. J Clin Gastroenterol 2001;32:310-4»111, «Staerkel P, Horsmans Y. Meloxicam-induced liver toxicity. Acta Gastroenterol Belg 1999;62:255-6»112, «Andrade RJ, Lucena MI, García-Cortés M ym. Chronic hepatitis C, ibuprofen, and liver damage. Am J Gastroeterol 2002;97:1854-5»113, «Tyagi P, Sharma BC, Sarin SK. Cholestatic liver injury due to ibuprofen. Indian J Gastroeterol 2005;24:77-8»114.
Myös COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön on kuvattu liittyvän maksahaittoja «Nachimuthu S, Volfinzon L, Gopal L. Acute hepatocellular and cholestatic injury in a patient taking celecoxib. Postgrad Med J 2001;77:548-50»115, «Carrillo-Jimenez R, Nurnberger M. Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis: a case report. Arch Intern Med 2000;160:553-4»116, «Maddrey WC, Maurath CJ, Verburg KM, Geis GS. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am J Ther 2000;7:153-8»117, «Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liv Dis 2003;7:401-13»118.
Tulehduskipulääkkeen aiheuttamia maksavaurioita tavataan useimmiten ikääntyneillä naisilla, jotka myös käyttävät eniten tulehduskipulääkkeitä «O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidalanti-inflammatory drugs. QJM 2003;96:787-91»109, «Merlani G, Fox M, Ochen HP ym. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:321-6»110, «Weiss P, Mouallem M, Bruck R ym. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr Med Assoc J 1999;1:89-91»119, «Sbeit W, Krivoy N, Shiller M ym. Nimesulide-induced acute hepatitis. Ann Pharmacother 2001;35:1049-52»120, «Boelsterli UA. Mechanism of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48»121, «Lacroix I, Lapeyre-Mestre M, Bagheri H ym. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver injury: a case-control study in primary care. Fundam Clin Pharmacol 2004;18:201-6»122.
Nivelreumaa sairastavilla maksavauriot saattavat olla kymmenen kertaa yleisempiä kuin nivelrikkopotilailla «Tulehduskipulääkkeiden käyttö saattaa lisätä maksavaurion vaaraa tulehduksellista nivelreumaa sairastavilla kymmenkertaisesti nivelrikkoa sairastaviin verrattuna.»C.
Tulehduskipulääkkeen aiheuttama maksavaurio saattaa olla hepatosellulaarinen (esimerkiksi ASA ja ibuprofeeni), kolestaattinen tai sekamuotoinen (esimerkiksi diklofenaakki, sulindaakki, piroksikaami ja naprokseeni). Maksamuutos voi muistuttaa kroonista hepatiittia «Pasanen M, Pelkonen O. Tulehduskipulääke ja maksavaurio. Duodecim 2003;47:495-501»107, «Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905»123, «Walker AM, Bortnichak EA, Lanza L, Yood RA. The infrequency of liver function testing in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Fam Med 1995;4:24-9»124, «Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995;22:820-7»125, «Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, Ishak KG, Eaton RA. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993;104:569-74»126, «Purcell P, Henry D, Melville G. Diclofenac hepatitis. Gut 1991;32:1381-5»127, «Zimmerman HJ. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver. Arch Intern Med 1981;141:333-42»128. Hepatosellulaarisessa vauriossa suurenevat ensisijaisesti aminotransferaasiarvot. Kolestaattisesssa vauriossa taas kasvaa ensisijaisesti alkalisen fosfataasin aktiivisuus ja potilaalle saattaa kehittyä keltaisuutta.
Maksahaitat ovat yleensä ennalta arvaamattomia ja usein annoksesta riippumattomia, ja ne saattavat ilmetä milloin tahansa hoidon aikana.
Useimmiten tulehduskipulääkkeen aiheuttama maksavaurio on lievä ja korjaantuu lääkkeen käytön lopettamisen myötä «Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905»123, «Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract, and oesophagus. Am J Med 1998;105:17S-21S»129.
Koska tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, jokaisen käyttäjän maksa-arvojen seuranta ei liene mielekästä «Koska tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, jokaisen tulehduskipulääkkeen käyttäjän maksa-arvojen seuranta ei liene mielekästä.»D. Maksa-arvojen seuranta saattaa olla kuitenkin aiheellista, jos uusi tulehduskipulääkitys aloitetaan ikääntyneelle potilaalle, joka käyttää monia muita lääkkeitä.
Opioidi ovat turvallisin kipulääke potilaille, joilla maksan toiminta on huonontunut tai epäillään hepatiittia.
Parasetamolimyrkytystä, joka voi johtaa henkeä uhkaavaan maksanekroosiin, ei käsitellä tässä yhteydessä, ks. Akuuttihoito-opas «Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M (toim.) Meilahden akuuttihoito-opas. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1997»130. On kuitenkin muistettava, että useilla eri kauppanimillä ja yhdistelmävalmisteina käsikaupassa myytävää ja muihin kipulääkkeisiin yhdistettyä parasetamolia saatetaan käyttää yliannostuksina. Tämä koskee erityisesti vanhuksia. Seurauksena saattaa kehittyä tahaton parasetamolimyrkytys, johon voi liittyä jopa 20 %:n kuolleisuus «Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-311»131.

Keuhkoputkien supistuminen ja yliherkkyysreaktiot

Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat noin 10–20 %:lle astmaa sairastavista eriasteisen keuhkoputkien supistumisen. Kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio johonkin tiettyyn kipulääkkeeseen vaan vakava, jopa henkeä uhkaava tulehduskipulääkkeiden ryhmään liittyvä haittavaikutus. Yleensä jostakin tulehduskipulääkkeestä tämän reaktion saanut potilas saa vastaavan reaktion myös muista, kemiallisesti täysin erilaisistakin tulehduskipulääkkeistä, kuten ibuprofeenista, naprokseenista tai diklofenaakista «Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434-41»132, «Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006;533:145-55»133.
Reaktion syntymekanismia ei tunneta, mutta ilmeisesti keuhkoputkia supistavat kysteinyylileukotrieenit välittävät reaktiota. Herkillä astmaatikoilla tulehduskipulääkkeen estäessä prostanoidisynteesin osa esiasteesta arakidonihaposta metabloituu 5-lipoksigenaasientsyymin vaikutuksesta keuhkoputkia supistaviksi kysteinyylileukotrieeneiksi «Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006;533:145-55»133, «Kankaanranta H, Moilanen E, Nieminen MM. Leukotrieenit ja astma. Suom Lääkäril 1999;54:4097-104»134.
Osa kipulääkkeille herkistä potilaista saattaa sietää meloksikaamia, selekoksibia tai etorikoksibia «Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006;533:145-55»133, «Bianco S, Robuschi M, Petrigni G ym. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993;46 (Suppl 1):115-20»135, «Andri L, Senna G, Betteli C ym. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann Allergy 1994;72:29-32»136, «Kosnik M, Music E, Matjaz F, Suskovic S. Relative safety of meloxicam in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998;53:1231-3»137, «Woessner KM, Simon RA, Stevenson DD. The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma. Arthritis Rheum 2002;46:2201-6»138, «Gyllfors P, Bochenek G, Overholt J ym. Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. J Allergy Clin Imm»139, «El Miedany Y, Youssef S, Ahmed I, El Gaafary M. Safety of etoricoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immu»140, «Prieto A, De Barrio M, Martin E ym. Tolerability to nabumetone and meloxicam in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. J Allergy Clin Immunol 2007;119:960-4»141, «Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Tolerance of nonsteroidal anti-inflammatory drug-sensitive patients to the highly specific cyclooxygenase 2 inhibitors rofecoxib and valdecoxi»142, «Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Safety of etoricoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria and angioedema.»143, «Viola M, Quaratino D, Gaeta F ym. Celecoxib tolerability in patients with hypersensitivity (mainly cutaneous reactions) to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int Arch Allergy Immunol 2005;137:145-5»144, «Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf 2006;29:687-96»145, «Inomata N, Osuna H, Yamaguchi J ym. Safety of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and a basic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) in Japanese patients with NSAID-induced urticaria and/or an»146.
Vakavan yliherkkyysreaktion saaneen on syytä varoa kaikkia tulehduskipulääkkeitä. Eri lääkeaineiden välillä saattaa olla eroja siedettävyydessä. Lääkkeen sopivuus on syytä testata vastaanotolla «Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Perez CR. Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:201-4»147. Useimmat, mutta eivät kaikki, sietävät kuitenkin parasetamolia.
Tulehduskipulääkkeet, myös COX-2-selektiiviset, voivat satunnaisesti aiheuttaa myös muita yliherkkyysreaktioita, kuten urtikariaa ja muita ihoreaktioita, angioödeemaa tai jopa anafylaktisen sokin. Myös eosinofiilisia keuhkoreaktioita on kuvattu.

Muut haittavaikutukset

Tulehduskipulääkkeet voivat hidastaa synnytyksen käynnistymistä ja pidentää synnytystä ilmeisesti vähentämällä kohdun supistelua voimistavien prostaglandiinien synteesiä. Tätä onkin käytetty hyödyksi uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen hoidossa. Äskettäin julkaistun Cochrane-meta-analyysin mukaan tulehduskipulääkkeet ovatkin tässä tehokkaita, mutta turvallisuudesta tarvitaan vielä lisää tutkimusnäyttöä. Alustavien tulosten perusteella COX-2-selektiiviset lääkkeet toimivat samoin kuin epäselektiiviset COX:n estäjät «King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD001992»148, «Stika CS, Gross GA, Lequizamon G, ym. A prospective randomized safety trial of celecoxib for treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2002;187:653-60»149. Myös COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden on kuvattu aiheuttaneen koe-eläimille valtimotiehyen ennenaikaisen sulkeutumisen jo kohdussa «Takahashi Y, Roman C, Chemtob S, Tse MM, Lin E, Heymann MA, Clyman RI. Cyclooxygenase-2 inhibitors constrict the fetal lamb ductus arteriosus both in vitro and in vivo. Am J Physiol Regul Integr Comp »150. Ihmisen osalta tästä ei ole varmaa näyttöä.
COX-2 näyttää olevan mukana useissa hedelmöittymiseen ja raskauteen liittyvissä vaiheissa, kuten ovulaatiossa, implantaatiossa, desidualisaatiossa ja synnytyksessä, ainakin koe-eläimillä «Chan VS. A mechanistic perspective on the specificity and extent of COX-2 inhibition in pregnancy. Drug Saf 2004;27:421-6»151, «Shafiq N, Malhotra S, Pandhi P. Comparison of nonselective cyclo-oxygenase (COX) inhibitor and selective COX-2 inhibitors on preimplantation loss, postimplantation loss and duration of gestation: an e»152. On myös alustavia viitteitä sekä tulehduskipulääkkeiden että COX-2:n selektiivisen salpauksen mahdollisista haittavaikutuksista hedelmällisyyteen ihmisillä «Chan VS. A mechanistic perspective on the specificity and extent of COX-2 inhibition in pregnancy. Drug Saf 2004;27:421-6»151, «Norman RJ, Wu R. The potential danger of COX-2 inhibitors. Fertil Steril 2004;81:493-4»153, «Pall M, Friden BE, Brännström M. Induction of delayed follicular rupture in the human by the selective COX-2 inhibitor rofecoxib: a randomized double-blind study. Hum Reprod 2001;16:1323-8»154.
Koe-olosuhteissa COX-2:n on osoitettu osallistuvan luun paranemiseen. Alustavien kliinisten tutkimusten perusteella COX-2:n esto saattaisi huonontaa murtumien paranemista tai proteesien kiinnittymistä «Aspenberg P. Drugs and fracture repair. Acta Orthop 2005;76:741-8»155, «Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and the bone healing process. Basic Clin Pharm Toxicol 2008;102:10-4»156. Toisaalta luutumista estävää vaikutusta voidaan käyttää hyödyksi estämään ektooppisen luun muodostumista tekonivelleikkausten yhteydessä «Aspenberg P. Drugs and fracture repair. Acta Orthop 2005;76:741-8»155, «Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and the bone healing process. Basic Clin Pharm Toxicol 2008;102:10-4»156. Näiden tutkimusten perusteella ei voida vielä antaa suosituksia tulehduskipulääkkeiden käytöstä murtumien yhteydessä.

Interaktiot

Tulehduskipulääkkeillä on useita eri mekanismeilla syntyviä interaktioita, ja niitä (myös COX-2-selektiivisiä) määrättäessä on syytä tarkistaa interaktiot interaktiotietokannasta, jos potilas käyttää useita lääkkeitä (ks. SFINX-lääkeinteraktiot Terveysportissa www «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/ia_yhteisvaikutus.koti»2).

Tulehduskipulääkehoidon kustannuksista

Tulehduskipulääkkeiden käytön kustannuksissa on yli kymmenkertaisia eroja eri valmisteiden välillä. Lisäaineisto sisältää vuorokausiannosten hintavertailun toukokuussa 2007, ks. sähköinen tausta-aineisto «Tulehduskipulääkkeiden ja parasetamolin vuorokausiannosten hintavertailu»5.

Haittavaikutusten ja niiden ehkäisyn taloudellinen merkitys

Tulehduskipulääkityksen ruoansulatuskanavaan kohdistuvilla haitoilla on huomattavat taloudelliset vaikutukset.
COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden ja muiden ulkuksen estoa ajatellen käytettyjen lääkitysten (esimerkiksi epäselektiivinen tulehduskipulääke + protonipumpun estäjä) kustannusvaikuttavuutta koskeva tieto on puutteellista ja ristiriitaista, ks. sähköiset tausta-aineistot «Tulehduskipulääkitykseen liittyvien ruuansulatuskanavan haittavaikutusten estohoidon kustannusvaikuttavuus»6 ja «Terveystaloustieteellisiä huomioita»7. Eri ratkaisuista kaivataan tutkimuksia, joissa huomioidaan laajalti sekä ruoansulatuskanavaan että verenkertoelimistöön kohdistuvat haittavaikutukset.
Uusimman kansainvälisen suosituksen mukaan tulisi seuloa ja hoitaa helikobakteeri-infektio ennen lääkityksen aloittamista aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneilta ASA-tromboosiprofylaksia ja muusta syystä pitkäaikaista protonipumpunestolääkitystä tarvitsevilta «Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C ym. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht Consensus Report. Gut 2007;56:772-81»73. Kustannusvaikuttavuusanalyyseja tämän suosituksen mukaisesta hoidosta ei ole julkaistu.
Helikobakteeri-infektioseulonnan ja hoidon on arvioitu kannattavan, jos tulehduskipulääkeulkuksen riski on kaksinkertainen lääkkeitä käyttämättömiin verrattuna «Hansen J, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-30»58. Hongkongissa helikobakteerin häätö ennen tulehduskipulääkityksen aloittamista vähensi ulkuksesta johtuvia kustannuksia «You JH, Lau W, Lee IY ym. Helicobacter pylori eradication prior to initiation of long-term non-steroidal anti-inflammatory drug therapy in Chinese patients - a cost-effectiveness analysis. Internat J »157.

Tulehduskipulääkkeen käyttöperiaatteet ja valinta

Tulehduskipulääkkeiden käytön tärkeimmät aiheet ovat tuki- ja liikuntaelinsairaudet, vammat, kuukautiskivut sekä postoperatiivisen kivun hoito. Varsinkin itsehoidossa tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti myös erilaisten särkyjen, migreenin, akuuttien infektioiden aiheuttamien oireiden ja kuumeen hoidossa. Viralliset käyttöaiheet ovat useimmilla lääkkeillä laajat ja lähes samanlaiset. Uuden tulehduskipulääkkeen käyttöön tullessa sen indikaatiot ovat olleet aluksi rajatummat kuin vanhempien lääkkeiden.
Lääkitystä harkittaessa on ensisijaista miettiä, onko kivun hoidoksi määrättävä kokonaan muuta kuin tulehduskipulääkettä. Tulehduksellisen reumataudin aktiivisessa vaiheessa, vamman aiheuttamassa kivussa tai akuutissa selkävaivassa tulehduskipulääke on useimmiten järkevin lääkitys, mutta esimerkiksi nivelrikon aiheuttamissa vaivoissa parasetamoli tai keskushermoston kautta vaikuttava kipulääke voi olla tehokkaampi ja turvallisempi vaihtoehto. Pitkäaikaisissa selkävaivoissa, selkärankareumaa lukuun ottamatta, ei tulehduskipulääkettä kannata juuri koskaan käyttää «Fries JF. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol 1991;28:6-10»158, «Eccles M, Freemantle N, Mason J for the North of England non-steroidal non-steroidal anti-inflammatory drug guideline development group. North of England evidence based guideline development project: »159, «Isomäki H, Martio J. Tulehduskipulääkkeiden järkevä käyttö. Suom Lääkäril 1997;52:1927-32»160, «Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalanski LA, Ryan SI. Treatment of knee osteoarthritis: Relationship of clinical features of joint inflammation to the response to a nonsteroidal anti-inflammatory drug»161, «Williams HJ, Ward JR, Egger MJ ym. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206»162, ks. myös Käypä hoito -suositus Aikuisten alaselkäsairaudet «Aikuisten alaselkäsairaudet»4. Tavanomaiset tulehduskipulääkkeet ovat epäselektiivisiä, eli ne estävät sekä COX-2- että COX-1-entsyymiä. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden voidaan katsoa olevan kohtalaisen selektiivisesti COX-2-entsyymiä estäviä (meloksikaami ja etodolaakki), ja ne voidaan nimetä COX-2-painotteisiksi tulehduskipulääkkeiksi.
COX-2-entsyymiä selektiivisesti estäviä tulehduskipulääkkeitä Suomen markkinoilla vuonna 2008 olivat etorikoksibi ja pelkästään postoperatiiviseen kivun lievitykseen tarkoitettu parenteraalisesti annettava parekoksibi. Myös selekoksibi luokitellaan COX-2-selektiiviseksi. Selektiivisyys on kuitenkin farmakokineettinen käsite, joka riippuu annoksesta. Tämän ryhmän lääkkeitä (koksibeja) nimitetään usein myös COX-2:n estäjiksi, mikä on harhaanjohtavaa, koska kaikki tulehduskipulääkkeet estävät COX-2-entsyymiä mutta koksibit estävät COX-1-entsyymiä vähemmän kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet.
Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat dyspepsiaa, ruoansulatuskanavan yläosan ulkuksia ja ulkuskomplikaatiota, jotka voivat olla fataaleja.
Vuoto- ja komplikaatioriskiä lisäävät yli 65 vuoden ikä, yleiskuntoa heikentävät sairaudet, aikaisemmin sairastettu ulkus, samanaikainen glukokortikoidi- tai SSRI-hoito, veren hyytymistä estävät lääkkeet (varfariini, klopidogreeli), suuri päivittäinen annos, useamman tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö (ASA) ja helikobakteeri-infektio.
COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0.4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % verrattuna epäselektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin «COX-2 selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0.4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % perinteisiin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna.»A.
COX-2-painotteiset lääkkeet ilmeisesti asettuvat ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittojen osalta epäselektiivisten ja selektiivisten välimaastoon, mutta erot kumpaankin suuntaan ovat epätarkkojen havaintojen varassa.
Samanaikainen pieniannoksinen ASA-lääkitys vähentää selektiivisten tulehduskipulääkkeiden turvallisuutta ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten suhteen epäselektiivisten tasolle «ASA:a käyttävillä potilailla COX-2 selektiivisen tulehduskipulääkkeen ulkusriski on yhtä suuri kuin perinteisten tulehduskipulääkkeiden.»A.
Tulehduskipulääke suositellaan otettavaksi suun kautta. Nopeasti imeytyvä tabletti tai kapseli voi olla hitaasti imeytyviä turvallisempi ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittojen suhteen «MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC ym. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333-7»163. Antasidilla puskurointi ei vähennä ASAn aiheuttamaa ulkusvuodon vaaraa «Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-6»164.
Ruiskeina tai peräpuikkoina annettaessa tulehduskipulääkkeet eivät ole turvallisempia kuin suun kautta otettavat, mutta iholta imeytyviin valmisteisiin liittyy harvoin haittavaikutuksia «Evans JM, McMahon AD, McGilchrist MM ym. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control stud»165, «Martio J. Iholle annosteltavat tulehduskipulääkkeet - turvallisia kivunpoistajia vai kalliita lumelääkkeitä? Suom Lääkäril 1998;53:569-71»166.
Ihon kautta imeytyvät tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita pinnallisissa vammoissa sekä lievissä tuki- ja liikuntaelinvaivoissa «Paakkari P. Iholta imeytyvät tulehduskipulääkkeet. Duodecim 2004;120:1485-9»213, «Underwood M, Ashby D, Carnes D ym. Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people. Health Technol Assess 2008;12:iii-iv, ix-155»214.
Myös tromboosiprofylaksiassa käytettyihin pieniin ASA-annoksiin liittyy pieni ulkusriski «Ulkusvuodon vaara lisääntyy ASA-annoksen suurentuessa. Vuotovaara on pienin alle 100 mg annoksilla.»A.
Kaikkien tulehduskipulääkkeiden annoksen lisääminen suurentaa selvästi riskejä.
Haittavaikutusten riskit ovat eri tulehduskipulääkkeillä erilaiset. Vertailu tulee kuitenkin helposti epätarkaksi, sillä eri lääkkeitä käytetään annoksina, jotka eivät vastaa teholtaan toisiaan «Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63»57, «Paakkari P. Tulehduskipulääkkeiden turvallisuudesta. Tabu 1996;4:12-15»167. Epäselektiivisistä ibuprofeeni näyttää turvallisimmalta ruoansulatuskanavan verenvuotojen suhteen, piroksikaami taas vaarallisimmalta «Perinteisistä tulehduskipulääkkeistä ibuprofeeni näyttää turvallisimmalta ylemmän ruuansulatuskanavan vuotojen suhteen ja piroksikaami vaarallisimmalta.»C, minkä vuoksi Euroopan lääketurvallisuusviranomainen on rajoittanut piroksikaamin käyttöaiheita, ks. sähköinen tausta-aineisto «Käyttörajoituksia piroksikaamitableteille ja -kapseleille»8.
COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät tromboembolisten komplikaatioiden – erityisesti sydäninfarktin – riskiä kaksinkertaiseksi lumelääkitykseen verrattuna «COX-2 selektiiviset ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet naprokseenia lukuun ottamatta lisäävät sydäninfarktin riskiä.»A, minkä vuoksi niiden käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, ja rajoitettu lyhimpään mahdolliseen aikaan potilailla, joilla on näiden sairauksien riskitekijöitä.
Myös epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy noin 1.5-kertaisesti suurentunut kardiovaskulaarihaittojen riski «COX-2 selektiiviset ja epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet naprokseenia lukuun ottamatta lisäävät sydäninfarktin riskiä.»A, joka voi riippua lääkeaineesta, annoksesta ja hoidon pituudesta.
Munuaisiin kohdistuvien haittojen, turvotusten, sydämen vajaatoiminnan pahentamisen ja verenpaineen kohoamisen suhteen eri lääkkeiden väliset erot ovat vähäisiä, mutta etorikoksibin käyttö on vasta-aiheista potilailla, joiden verenpaine on jatkuvasti yli 140/90 mmHg.
Diklofenaakki aiheuttaa muita useammin maksan toiminnan häiriöitä «Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905»123.
Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa keuhkoputkien supistumista, mikä on huomioitava erityisesti astmaa sairastavien hoidossa.
Ulkuskomplikaatioita saaneet ovat olleet muita tietämättömämpiä riskeistä ja oireiden merkityksestä «Wynne HA, Long A. Patients awareness of the adverse effects of non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs). Br J Clin Pharmacol 1996;42:253-6»168, «Herxheimer A. Many NSAID users who bleed don't know when to stop. BMJ 1998;316:492»169. Potilaalle annettu tieto haittavaikutusten mahdollisuudesta ja oireista on tärkeää. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin vakavaan haittavaikutukseen viittaavien oireiden ilmetessä. Ohjauksella voidaan vähentää lääkkeiden tarpeetonta käyttöä ja haittavaikutuksia «Kvien TK, Brors O, Staff PH ym. Improved cost-effectiveness ratio with a patient self-adjusted naproxen regimen in osteoarthritis treatment. Scand J Rheumatol 1991;20:280-7»170.
Tulehduskipulääkkeen määräämisessä voidaan edetä seuraavasti:
- Harkitse vaihtoehtoista kipulääkitystä (parasetamoli, kodeiini, tramadoli, paikallishoidot).
- Arvioi riskit erityisesti ruoansulatuskanavan sekä sydän- ja verisuonisairauksien suhteen ja pyri valitsemaan turvallisin lääkevaihtoehto tai käytä suojalääkitystä (ks. taulukko «Tulehduskipulääkkeen valinta potilaan riskitekijöiden mukaan.»7 sekä taulukot «Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko )»2, «Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä .»3, «Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä ja niiden annokset.»4 ja « Euroopan lääkearviointiviraston vuonna 2005 antama suositus COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, jotka kuuluvat kardiovaskulaarihaittojen riskiryhmään .»6).
- Selvitä muiden haittojen riskit ja lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus.
- Valitse valmiste, jonka vaikutus sopii ajallisesti ja määrällisesti potilaan oireisiin. Pitkävaikutteiset sopivat lääkekuureihin, mutta jatkuvassa käytössä lyhytvaikutteisella lääkkeellä voidaan päästä turvallisempaan annokseen.
- Mieti hoitokustannuksia: ovatko ne optimaalisessa suhteessa eri haittojen riskiin.
- Huolehdi, että potilas saa tietoa käyttämänsä lääkkeen ominaisuuksista, haittavaikutuksista ja niiden edellyttämistä toimenpiteistä. Varmistu siitä, että potilas osaa oikean annostelun ja ymmärtää, mihin oireisiin lääkitys vaikuttaa.

Taulukko 7. Tulehduskipulääkkeen valinta potilaan riskitekijöiden mukaan.
	Ulkusvuotoriski
¹ Potilaalla on jokin seuraavista riskitekijöistä, mutta ei ulkusvuotoa: ikä yli 65 vuotta, aikaisemmin sairastettu ulkus, glukokortikoidihoito, antikoagulaatiohoito, SSRI-lääkitys, useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö (huom. ASA), suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos. ² Potilaalla on ollut tulehduskipulääkitykseen liittynyt ruoansulatuskanavan verenvuoto tai potilaalla on useita ulkusvuodon riskitekijöitä. ³ COX-2-painotteisia ovat meloksikaami ja etodolaakki ja COX-2-selektiivisiä selekoksibi ja etorikoksibi. ⁴ Kohonnut verenpaine, suuri kolesteroliarvo, diabetes, tupakointi. ⁵ Suojaksi PPI (protonipumpun estäjä), jos potilas käyttää myös ASAa.
	Pieni	Kohtalainen¹	Suuri²
Pieni verenkiertoelimistön sairauksien riski	Epäselektiivinen tulehduskipulääke	Epäselektiivinen tulehduskipulääke + PPI (tai misoprostoli) COX-2-painotteinen tulehduskipulääke³ COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke³	Analgeetti valitaan muista lääkeryhmistä
Verenkiertoelimistön sairaus tai niiden riskitekijöitä⁴	Naprokseeni⁵	Jos tulehduskipulääke on välttämätön, naprokseeni + PPI	Analgeetti valitaan muista lääkeryhmistä ASAn käytön yhteydessä myös PPI
Verenkiertoelimistön sairaus tai niiden riskitekijöitä⁴	COX-2-selektiiviset ovat vasta-aiheisia potilailla, joilla verenkiertoelimistön sairaus Käyttö on rajoitettu potilailla, joilla riskitekijöitä

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä

Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö -suosituksen historiatiedot «Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»9

Puheenjohtaja:

Anna-Liisa Karvonen, dosentti; TAYS ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos

Jäsenet:

Markku Hakala, professori; Tampereen yliopiston lääketieteen laitos ja Reumasäätion sairaala

Arja Helin-Salmivaara, LT; Turun yliopisto (Käypä hoito -toimittaja)

Hannu Kankaanranta, dosentti; Seinäjoen keskussairaala ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos

Eero Kivilaakso, professori; HYKS

Ilkka Kunnamo, LKT; Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus (Käypä hoito -toimittaja)

Juhani Lehtola, professori (h.c.); Oulu

Jukka Martio, dosentti; Reumasäätiön sairaala

Sidonnaisuudet

Anna-Liisa Karvonen: Toiminut suunnittelijana ja luennoitsijana lääkealan yritysten koulutustilaisuuksissa (AstraZeneca, Schering-Plough). Toiminut kutsuttuna luennoitsijana lääkealan yritysten tilaisuuksissa (Algol Pharma, Abbott). Antanut yksittäisiä lausuntoja lääkealan yrityksille (Orion Pharma, Ferring lääkkeet, Abbott). Advisory boardin jäsen lääkealan yrityksessä (AstraZeneca, UCP Pharma). Osallistunut työnantajan määräyksellä kongressimatkoihin (Abbott, UCP Pharma).

Markku Hakala: Osallistunut työnantajan määräämänä ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana (BMS, Roche, UCB, Schering-Plough, Wyeth). Toiminut asiantuntijana lääkealan yritysten tieteellisessä neuvottelukunnassa (MSD, Roche) ja antanut lääkealan yrityksen pyytämiä asiantuntijalausuntoja (Pfizer) ja muuta asiantuntija-apua (Meda). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämien koulutusten suunnitteluun ja esiintynyt niissä kutsuttuna luennoitsijana (Abbott, Wyeth, MSD, Ratiopharm, Schering-Plough). Tehnyt lääketutkimusta korvausta vastaan (Wyeth, Roche). TULE ry:n puheenjohtaja.

Arja Helin-Salmivaara: Ks. www.kaypahoito.fi «http://www.kaypahoito.fi»3 / Yhteystiedot / Toimitus / Lisätiedot

Hannu Kankaanranta: Toiminut kutsuttuna luennoitsijana ja koulutuksen suunnittelijana lääkealan yrityksille, osallistunut ulkomaiseen kongressiin lääkealan yrityksen kustantamana, tehnyt lääketutkimusta korvausta vastaan ja toiminut asiantuntijana lääkealan yrityksille (AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, OrionPharma, Pfizer, Suomen MSD, UCB Pharma).

Eero Kivilaakso: Ei sidonnaisuuksia.

Ilkka Kunnamo: Ks. www.kaypahoito.fi «http://www.kaypahoito.fi»3 / Yhteystiedot / Toimitus / Lisätiedot

Juhani Lehtola: Suomen Keliakialiiton asiantuntijaneuvoston jäsen.

Jukka Martio: Ei sidonnaisuuksia.

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Kirjallisuutta

Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008
Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thromb Res 2003;110:255-8
Helin-Salmivaara A, Huupponen R, Klaukka T. Heavy users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. A nation-wide prescription database study in Finland. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:477-82
Turunen JH, Mäntyselkä PT, Kumpusalo EA, Ahonen RS. Frequent analgesic use at population level: prevalence and patterns of use. Pain 2005;115:374-81
Hartikainen SA, Mäntyselkä PT, Louhivuori-Laako KA, Sulkava RO. Balancing pain and analgesic treatment in the home-dwelling elderly. Ann Pharmacother 2005;39:11-6
Mitchell JA, Warner TD. COX isoforms in the cardiovascular system: understanding the activities of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86
Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326
Kankaanranta H, Moilanen E. Flufenamic and tolfenamic acids inhibit calcium influx in human polymorphonuclear leukocytes. Mol Pharmacol 1995;47:1006-13
Abramson SB. Treatment of gout and crystal arthropathies and uses and mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 1992;4:295-300
Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14
Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future. Trends Pharm Sci 1999;20:465-9
Rainsford KD. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology 2006;14:120-37
Hinz B, Renner B, Brune K. Drug Insight: cyclo-oxygenase-2 inhibitors – a critical appraisal. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:552-60
Gøtzsche PC. NSAIDs. BMJ Clin Evid 2007;12:1108
Ong CKS, Lirk P, Tan CH, Seymour RA. An evidence-based update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Med Res 2007;5:19-34
Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA. Epidemiologic assessment of the safety of conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am Med J 2001;110(A):20S-7S
Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Risk of uncomplicated peptic ulcer among users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Epidemiol 2004;159:23-31
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8
Laine L, Curtis SP, Langman M ym. Lower Gastrointestinal Events in a Double-Blind Trial of the Cyclo-Oxygenase-2 Selective Inhibitor Etoricoxib and the Traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Diclofenac. Gastroenterology. 2008 Aug 3. [Epub ahead of print]
Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicated peptic ulcers in a Danish county 1993-2002: a population-based cohort study. Am J Gastroentol 2006;101:945-53
Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F ym. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 2005;100:1685-93
Fries JF, Murtagh KN, Bennett M ym. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2433-40
Steen KS, Nurmohamed MT, Visman I ym. Decreasing incidence of symptomatic gastrointestinal ulcers and ulcer complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:256-9
Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1431-8
Allen A, Flemström G, Garner A, Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection. Physiol Rev 1993;73:823-57
Wallace JL, Granger N. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defence. FASEB J 1996;10:731-40
Soll A. Pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related upper gastrointestinal toxicity. Am J Med 1998;105:10S-6S
Wallace J. Prostaglandins, NSAIDs, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:631-41
Feldman M, Cryer B, Mallat D, Go MF. Role of Helicobacter pylori infection in gastroduodenal injury and gastric prostaglandin synthesis during long term/low dose aspirin therapy: a prospective placebo-controlled, double-blind randomized trial. Am J Gastroenterol 2001;96:1751-7
Sarosiek J, Marshall BM, Peura DA, Hoffman S, Feng T, McGallum RW. Gastroduodenal mucus gel thickness in patients with Helicobacter pylori: A method for assessment of biopsy specimens. Am J Gastroenterol 1991;86:729-34
Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterology 1998;114:245-55
Konturek PC. Physiological, immunohistochemical and molecular aspects of gastric adaptation to stress, aspirin and H. pylori-derived gastrotoxins. J Physiol Pharmacol 1997;48:3-42
Konturek JW, Fischer H, Konturek PC ym. Heat shock protein 70 (HSP70) in gastric adaptation to aspirin in Helicobacter pylori infection. J Physiol Pharmacol 2001;52:153-64
Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996;6:489-504
Soll AH, Weinstein WM, Kurata J, McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1991;114:307-19
Caruso I, Bianchi Borro G. Gastroscopic evaluation of anti-inflammatory agents. Br Med J 1980;280:75-8
Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12:10-3
Paulus HE. FDA arthritis advisory committee meeting: serious gastroinestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; drug-containing renal and biliary stones; diclofenac and carprofen approved. Arthritis Rheum 1988;31:1450-1
Griffin MR. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med 1998;104:23-9S
Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987;28:527-32
Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72
Langman MJ, Well J, Wainwright P ym. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non- steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-8
Paimela H, Paimela L, Myllykangas-Luosujärvi R, Kivilaakso E. Current features of peptic ulcer in Finland. Incidence of surgery, hospital admissions and mortality for the disease during the past twenty-five years. Scand J Gastroenterol 2002;37:399-403
Oksala N, Paimela H, Paimela L, Luosujärvi R, Kivilaakso E. Ulkustaudin epidemiologia tänään. Kirurgisen hoidon ilmaantuvuus, sairaalahoitojaksot sekä kuolleisuusluvut Suomessa. Suomen Lääkäril 2003;58:265-9
Kulber DA, Hartunian S, Schiller D, Morgenstern L. The current spectrum of peptic ulcer disease in the older age groups. Am Surg 1990;56:737-41
Smedley FH, Taube M, Leach R, Wastell C. Non-steroidal anti-inflammatory drug ingestion: retrospective study of 272 bleeding or perforated peptic ulcers. Postgrad Med J 1989;65:892-5
Smalley WE, Griffin MR, Fought RL, Ray WA. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med 1996;11:461-9
Wallace JL. Selective COX-2 inhibitors: is the water becoming muddy? Trends Pharmacol Sci 1999;20:4-6
Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94
Steering committee of the Phycisian Health study Research group. Final report on the aspirin component of the ongoing physician health study. N Engl J Med 1989;321:129-35
SALT collaborative group. Swedish aspirin low-dose trial (SALT) of 75mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991;338:1345-9
Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final result. Circulation 1991;84:527-39
Chan FKL, Ching JY, Hung LC ym. Clopidogrel versus aspirin and esomepratszole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238-44
Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L ym. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719-26
Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;115:787-96
Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9
Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M, Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63
Hansen J, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-30
Battistella M, Mamdani MM, Juurlink DN, Rabeneck L, Laupacis A. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005;165:189-92
Lanas A, Garcia-Rodriquez LA, Arrouya MT ym. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2-inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55:1731-8
Udd M, Miettinen P, Palmu A ym. Analysis of risk factors and their combinations in acute gastroduodenal ulcer bleeding: a case-control study. Scand J Gastroenterol 2007;42:1395-403
Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L ym. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1998;338:727-34
Hudson N, Balsitis M, Filipowicz F, Hawkey CJ. Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1993;34:748-51
Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L ym. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatoryu drugs: HELP NSAIDs study. Lancet 1998;352:1016-21
Chan FK, Graham DY. Rewiew article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastroinetestinal complications-review and recommendation based on risk assessment. Aliment Phamacol Ther 2004;19:1051-61
Silverstein FE, Graham DY, Senior JR ym. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1995;123:241-9
Simon LS, Hatourn HT, Bittman RM, Archambault WT, Polisson RF. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications: regression analysis of the MUCOSA trial. Fam Med 1996;28:204-10
Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, Mc Gowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD002296
Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003;52:600-8
Chan FK, Wong VW, Suen BY ym. Combination of cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a oroton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;396:1621-6
Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 2008;134:937-44
Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN ym. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2002;325:624-7
Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C ym. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht Consensus Report. Gut 2007;56:772-81
Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993;104:1832-47
Scheiman JM. NSAIDS, gastrointestinal injury, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:279-98
Kwo PY, Tremaine WJ. Nonsteoidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy: case discussion and review of the literature. Mayo Clin Proc 1995;70:55-61
Morris AJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy. Gastrointerest Endosc Clin N Am 1999;9:125-33
Smale S, Tibble J, Sigthorsson G, Bjarnason I. Epidemiology and differential diagnosis of NSAID-induced injury to the mucosa of the small intestine. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:723-38
Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Alimentary Pharmacol Ther 2006;24:751-67
Adebayo D, Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy more important than NSAID gastropathy? Prostgrad Med J 2006;82:186-91
Hawkey CJ. NSAIDs, coxibs, and the intestine. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:72-5
Aabakken L. Small-bowel side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:383-8.
Davies NM, Saleh JY, Skjodt NM. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Sci 2000;3:137-55
Laine L, Connors LG, Reicin A ym. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003;124:288-92
Mielants H, De Vos M, Cuvelier C, Veus EM. The role of gut inflammation in the pathogeneses of spondyloarthropathies. Acta Clin Belg 1996;51:340-9
Aldoori WH, Giovanucci EL, Rimm EB, Wing AL, Willett WC. Use of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a prospective study and the risk of symptomatic diverticular disease in men. Arch Fam Med 1998;7:255-60
Goh H, Bourne R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perforated diverticular disease: a case-control study. Ann R Coll Surg Engl 2002;84:93-6
Kaufmann HJ, Taubin HL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs activate quiescent inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1987;107:513-6
Evans JM, McMahon AD, Murray FE, McDevitt DG, MacDonald TM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut 1997;40:619-22
Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP, Gleim G. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. Am J Gastroenterol 2000;95:1949-54
Lengeling RW, Mitros FA, Brennan JA, Schulze KS. Ulcerative ileitis encountered at ileo-colonoscopy: likely role of nonsteroidal agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:160-9
Sopena F, Lanas A, Sainz R. Esophageal motility and intraesophageal pH patterns in patients with esophagitis and chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. J Clin Gastroenterol 1998;27:316-20
EMEA. EMEA recommends strengthening warnings and contraindications for etoricoxib-containing medicines used in the treatment of rheumatoid arthritis and anchylosing spondylihis. Doc. Ref. EMEA/CHMP/33363/2008. Luettavissa: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/33363608en.pdf
Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure. Drugs 2003;63:525-34
EMEA. European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref. EMEA/62838/2005. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf
EMEA. European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs. Doc. Ref. EMEA/413136/2006. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/41313606.pdf
Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC ym. Cyclooxygenase inhibitors and the atniplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17
Quellet M, Riendeau D, Percival MD. A high level of cyclooxygenase-2 inhibitor selectivity is associated with a reduced interference of platelet cyclooxygenase-1 inactivation by aspirin. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:14583-8
Cheng HF, Harris RC. Cyclooxygenases, the kidney, and hypertension. Hypertension 2004;43:525-30
Caspi D, Lubart E, Graff E, Habot B, Yaron M, Segal R. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103-8
Segal R, Lubart E, Leibovitz A, Iaina A, Caspi D. Renal effects of low dose aspirin in elderly patients. Isr Med Assoc J 2006;8:679-82
Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD002765
Lapeyre-Mestre M, de Castro AM, Bareille MP ym. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Phamacol 2006;20:391-5
Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxisity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Alimetary Pharmacol Ther 2004;20:373-80
Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007;11:563-75
Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22
Pasanen M, Pelkonen O. Tulehduskipulääke ja maksavaurio. Duodecim 2003;47:495-501
Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-5
O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidalanti-inflammatory drugs. QJM 2003;96:787-91
Merlani G, Fox M, Ochen HP ym. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:321-6
Morgan GJ Jr, Kaine J, DeLapp R, Palmer R. Treatment of elderly patients with nabumetone or diclofenac: gastrointestinal safety profile. J Clin Gastroenterol 2001;32:310-4
Staerkel P, Horsmans Y. Meloxicam-induced liver toxicity. Acta Gastroenterol Belg 1999;62:255-6
Andrade RJ, Lucena MI, García-Cortés M ym. Chronic hepatitis C, ibuprofen, and liver damage. Am J Gastroeterol 2002;97:1854-5
Tyagi P, Sharma BC, Sarin SK. Cholestatic liver injury due to ibuprofen. Indian J Gastroeterol 2005;24:77-8
Nachimuthu S, Volfinzon L, Gopal L. Acute hepatocellular and cholestatic injury in a patient taking celecoxib. Postgrad Med J 2001;77:548-50
Carrillo-Jimenez R, Nurnberger M. Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis: a case report. Arch Intern Med 2000;160:553-4
Maddrey WC, Maurath CJ, Verburg KM, Geis GS. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am J Ther 2000;7:153-8
Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liv Dis 2003;7:401-13
Weiss P, Mouallem M, Bruck R ym. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr Med Assoc J 1999;1:89-91
Sbeit W, Krivoy N, Shiller M ym. Nimesulide-induced acute hepatitis. Ann Pharmacother 2001;35:1049-52
Boelsterli UA. Mechanism of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48
Lacroix I, Lapeyre-Mestre M, Bagheri H ym. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver injury: a case-control study in primary care. Fundam Clin Pharmacol 2004;18:201-6
Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905
Walker AM, Bortnichak EA, Lanza L, Yood RA. The infrequency of liver function testing in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Fam Med 1995;4:24-9
Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995;22:820-7
Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, Ishak KG, Eaton RA. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993;104:569-74
Purcell P, Henry D, Melville G. Diclofenac hepatitis. Gut 1991;32:1381-5
Zimmerman HJ. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver. Arch Intern Med 1981;141:333-42
Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract, and oesophagus. Am J Med 1998;105:17S-21S
Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M (toim.) Meilahden akuuttihoito-opas. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1997
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-311
Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434-41
Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006;533:145-55
Kankaanranta H, Moilanen E, Nieminen MM. Leukotrieenit ja astma. Suom Lääkäril 1999;54:4097-104
Bianco S, Robuschi M, Petrigni G ym. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993;46 (Suppl 1):115-20
Andri L, Senna G, Betteli C ym. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann Allergy 1994;72:29-32
Kosnik M, Music E, Matjaz F, Suskovic S. Relative safety of meloxicam in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998;53:1231-3
Woessner KM, Simon RA, Stevenson DD. The safety of celecoxib in patients with aspirin-sensitive asthma. Arthritis Rheum 2002;46:2201-6
Gyllfors P, Bochenek G, Overholt J ym. Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1116-21
El Miedany Y, Youssef S, Ahmed I, El Gaafary M. Safety of etoricoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:105-9
Prieto A, De Barrio M, Martin E ym. Tolerability to nabumetone and meloxicam in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. J Allergy Clin Immunol 2007;119:960-4
Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Tolerance of nonsteroidal anti-inflammatory drug-sensitive patients to the highly specific cyclooxygenase 2 inhibitors rofecoxib and valdecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:34-8
Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Safety of etoricoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria and angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:154-8
Viola M, Quaratino D, Gaeta F ym. Celecoxib tolerability in patients with hypersensitivity (mainly cutaneous reactions) to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int Arch Allergy Immunol 2005;137:145-50
Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf 2006;29:687-96
Inomata N, Osuna H, Yamaguchi J ym. Safety of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and a basic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) in Japanese patients with NSAID-induced urticaria and/or angioedema: Comparison of meloxicam, etodolac and tiaramide. J Dermatol 2007;34:172-7
Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Perez CR. Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:201-4
King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD001992
Stika CS, Gross GA, Lequizamon G, ym. A prospective randomized safety trial of celecoxib for treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2002;187:653-60
Takahashi Y, Roman C, Chemtob S, Tse MM, Lin E, Heymann MA, Clyman RI. Cyclooxygenase-2 inhibitors constrict the fetal lamb ductus arteriosus both in vitro and in vivo. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000;278:R1496-505
Chan VS. A mechanistic perspective on the specificity and extent of COX-2 inhibition in pregnancy. Drug Saf 2004;27:421-6
Shafiq N, Malhotra S, Pandhi P. Comparison of nonselective cyclo-oxygenase (COX) inhibitor and selective COX-2 inhibitors on preimplantation loss, postimplantation loss and duration of gestation: an experimental study. Contraception 2004;69:71-5
Norman RJ, Wu R. The potential danger of COX-2 inhibitors. Fertil Steril 2004;81:493-4
Pall M, Friden BE, Brännström M. Induction of delayed follicular rupture in the human by the selective COX-2 inhibitor rofecoxib: a randomized double-blind study. Hum Reprod 2001;16:1323-8
Aspenberg P. Drugs and fracture repair. Acta Orthop 2005;76:741-8
Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and the bone healing process. Basic Clin Pharm Toxicol 2008;102:10-4
You JH, Lau W, Lee IY ym. Helicobacter pylori eradication prior to initiation of long-term non-steroidal anti-inflammatory drug therapy in Chinese patients - a cost-effectiveness analysis. Internat J Clin Pharmacol Therap 2006;44:140-53
Fries JF. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol 1991;28:6-10
Eccles M, Freemantle N, Mason J for the North of England non-steroidal non-steroidal anti-inflammatory drug guideline development group. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30
Isomäki H, Martio J. Tulehduskipulääkkeiden järkevä käyttö. Suom Lääkäril 1997;52:1927-32
Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalanski LA, Ryan SI. Treatment of knee osteoarthritis: Relationship of clinical features of joint inflammation to the response to a nonsteroidal anti-inflammatory drug or pure analgesic. J Rheumatol 1992;19:1950-4
Williams HJ, Ward JR, Egger MJ ym. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206
MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC ym. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333-7
Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-6
Evans JM, McMahon AD, McGilchrist MM ym. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ 1995;311:22-6
Martio J. Iholle annosteltavat tulehduskipulääkkeet - turvallisia kivunpoistajia vai kalliita lumelääkkeitä? Suom Lääkäril 1998;53:569-71
Paakkari P. Tulehduskipulääkkeiden turvallisuudesta. Tabu 1996;4:12-15
Wynne HA, Long A. Patients awareness of the adverse effects of non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs). Br J Clin Pharmacol 1996;42:253-6
Herxheimer A. Many NSAID users who bleed don't know when to stop. BMJ 1998;316:492
Kvien TK, Brors O, Staff PH ym. Improved cost-effectiveness ratio with a patient self-adjusted naproxen regimen in osteoarthritis treatment. Scand J Rheumatol 1991;20:280-7
Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, Sontag SJ. Risk factors for erosive reflux esophagitis; a case-control study. Am J Gastroenterol 2001;96:41-6
Bollini P, Garcia Rogdiguez L, Perez Gutthann S, Walker A. The impact of research quality and study design on epidemiologic estimates of the effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on upper gstrointestinal tract disease. Arch Intern Med 1992;152:1289-95
Brown TJ, Hooper L, Elliott RA ym. A comparison of the cost-effectiveness of five strategies for the prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: a systematic review with economic modelling. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv,xi-xiii,1-183
Chan FK, Hung LC, Suen BY ym. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10
Conn HO, Poynard T. Corticosteroid and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994;236:619-32
Cullen DJ, Hawkey GM, Greewood DC ym. Peptic ulcer bleeding in the elderly: relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1997;41:459-62
Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7
El-Serag HB, Sonnenberg A. Association of esophagitis and esophageal strictures with diseases treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1997;92:52-6
Fries JF, Williams CA, Bloch DA, Michel BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factor models. Am J Med 1991;91:213-22
Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and role of risk factors. Arch Intern Med 1994;154:311-6
Goggin PM, Collins DA, Jazrawi RP ym. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its effects on symptoms and nonsteroidal anti-inflammatory drug induced gastrointestinal damage in patients with rheumatoid arthritis. Gut 1993;34:1677-80
Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U. S. preventive services task force. Ann Intern Med 2002;136:161-72
Helin-Salmivaara A, Saarelainen S, Grönroos JM, Vesalainen R, Klaukka T, Huupponen R. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: a case-control study in a general population. Scand J Gastroenterol 2007;42:923-32
Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R ym. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006; 27:1657-63
Henry D, Lim LL, Garcia Rodrigues LA ym. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6
Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Steroids and risk of upper gastrointestinal complications. Am J Epidemiol 2001;153:1089-93
Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;331:1310-6
Hooper L, Brown TJ, Elliott RA, Payne C, Roberts C, Symmons D. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. Br Med J 2004;329;948-51
Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002;359:14-22
Johnson AG, Ngyen TV, Day RO. Do non-steroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure: a meta-analysis. Ann Intern Med 1994;121:289-300
Jones ST, Clague RB, Eldridge J, Jones DM. Serological evidence of infections with Helicobacter pylori may predict gastrointestinal intolerance to non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) treatment in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1991;30:16-20
Lai KC, Chu KM, Hui WM ym. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8
Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ ym. Stratifying therisk of NSAID-related upper gastroinetstinal clinical events: Results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology 2002;123:1006-12
Lanas A, Hirschowitz BI. Significant role of aspirin use in patients with esophagitis. J Clin Gastroenterol 1991;13:622-7
Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sainz R. Evidence of aspirin use in both upper and lower gastrointestian perforation. Gastroenterology 1997;112:683-9
Langman MJ, Morgan L, Worrall A. Use of anti-inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. BMJ 1985;290:347-9
Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31-40
McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296:1633-44
Nielsen G, Sörensen H, Mellemkjoer L ym. Risk of hospitalisation resulting from upper gastrointestinal bleeding among patients taking corticosteroids: a register-based cohort study. Am J Med 2001;111:541-5
Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS, Duque Oliart AD, Ris Romeu J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of hospitalization for acute renal failure. Arch Intern Med 1996;156:2433-9
Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114:735-40
Rostom A, Muir K, Dubé C ym. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:818-28
Scheiman JM, Patel PM, Henson EK, Nostrant TT. Effect of naproxen on gastroesophageal function: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 1995;90:754-7
Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB ym. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol 2005;95:1218-22
Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ ym. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2000;95:2218-24
Taha AS, Dahill S, Nakshabendi I, Lee FD, Sturrock RD, Russell RI. Oesophageal histology in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Clin Pathol 1994;47:705-8
Wang J, Mullins CD, Mamdani M, Rublee DA, Shaya FT. New diagnosis of hypertension among celecoxib and nonselective NSAID users: a population-based cohort study. Ann Pharmacother 2007:41;937-43
Weil J, Colin-Jones D, Langman M ym. Profylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-30
Vergara M, Catalan M, Gisbert JP, Calvet X. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1411-8
Voutilainen M, Mäntynen T, Färkkilä M, Juhola M, Sipponen P. Impact of non-steroidal anti-inflammatory drug and aspirin use on the prevalence of dyspepsia and uncomplicated peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol 2001;36:817-21
Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA 2006;296:1619-32
Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2008;133(6 Suppl):630S-69
Paakkari P. Iholta imeytyvät tulehduskipulääkkeet. Duodecim 2004;120:1485-9
Underwood M, Ashby D, Carnes D ym. Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people. Health Technol Assess 2008;12:iii-iv, ix-155