Julkaisuvuodet 1966–2005 kattavassa meta-analyysissä selvitettiin aktivoituneen proteiini C:n vaikutusta vaikeassa sepsiksessä ja septisessä shokissa «Martí-Carvajal A, Salanti G, Cardona AF. Human recombinant activated protein C for severe sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004388»1. Hakulähteinä käytettiin Coch-rane, MEDLINE, EMBASE, LILACS, sepsiksen tutkijoita ja organisaatioita. 1 084 referenssistä 41 potentiaalista, 6 katsausta, 4 ei-satunnaistettua, 1 havainnoiva, 21 arvioitiin olevan seconda-ry referenssi, 1 FDA:n lausunto ja 2 menossa olevaa. Mukana 4 RCT:tä, joista 1 lapsilla. Yksi faasi II työ Pohjois-Amerikassa, muut laajasti monikansallisia. Tutkimukset arvioitiin laadullisesti. Kaikki faasi III työt keskeytettiin ennenaikaisesti, yksi merkitsevän kuolleisuuden laskun ja kaksi puuttuvan tehon ja haittavaikutusten vuoksi.

Julkaisuvuodet 1966–2005 kattavassa meta-analyysissä selvitettiin aktivoituneen proteiini C:n vaikutusta vaikeassa sepsiksessä ja septisessä shokissa «Martí-Carvajal A, Salanti G, Cardona AF. Human recombinant activated protein C for severe sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004388»1. Hakulähteinä käytettiin Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS, sepsiksen tutkijoita ja organisaatioita. 1 084 referenssistä 41 potentiaalista, 6 katsausta, 4 ei-satunnaistettua, 1 havainnoiva, 21 arvioitiin olevan seconda-ry referenssi, 1 FDA:n lausunto ja 2 menossa olevaa. Mukana 4 RCT:tä, joista 1 lapsilla. Yksi faasi II työ Pohjois-Amerikassa, muut laajasti monikansallisia. Tutkimukset arvioitiin laadullisesti. Kaikki faasi III työt keskeytettiin ennenaikaisesti, yksi merkitsevän kuolleisuuden laskun ja kaksi puuttuvan tehon ja haittavaikutusten vuoksi.

APACHE II pisteytys oli kahdessa työssä käytettävissä. Merkitsevää hyötyä lumeen verrattuna ei todettu ryhmissä APACHEII <25 277/1589 (17.4 %) ja 265/1575 (16; 8 %) RR 1.04 (95 % luottamusväli 0.89–1.21) eikä APACHEII =>25 176/577 (30.5 %) ja 215/561 (38.38 %) RR 0.95 (95 % luottamusväli 0.75–1.21).

Kolme tai yli elinvauriota vähensi kuolleisuutta tutkimuslääkettä saaneilla PROWESS-tutkimuksessa112/364 (30.8 %) ja 114/476 (39.8 %) RR 0.77 (95 % luottamusväli 0.63–0.94), mutta ei potilailla, joilla oli alle kolme elinvauriota 96/485 (19.8 %) ja 145/364 (23.9 %) RR 0.84 (95 % luottamusväli 0.66–1.07). Aikuispotilailla todettiin hoitoryhmässä 28 vrk aikana lisääntynyt vakavien vuotojen riski 86/2 257 (3.8 %) ja 48/2174 (2.2 %) RR 1.68 (95 % luottamusväli 1.19–2.38)

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Australiassa, Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa 164 keskuksessa 11 maassa vuonna 1998–2000 tehdyssä, lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF ym. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709»2 toisen väliana-lyysin jälkeiseen keskeytykseen mennessä satunnaistettiin 1 728 vaikeaa sepsistä sairastavaa potilasta saamaan jatkuvana infuusiona 4 vuorokauden ajan 24 ug/kg/t drotrecogin alfaa (n=871) tai lumelääkettä (n=857).

Mukaanottoperuste: vaikea sepsis, jossa elintoimintahäiriö kehittynyt < 24 tuntia. Poissulkuperuste: ikä alle 18 vuotta, paino yli 135 kg, lisääntynyt vuoto- tai hyytymisalttius, vaikea perussairaus. Tutkimuksen keskeytti 38 (2 %). Potilaita seurattiin 28 vuorokautta.

720 potilaan jälkeen annettiin amendmentti, jolla tarkennettiin mukaanottokriteereitä, septinen shokki jäi pois primaarianalyyseistä ja lumelääke 0.9 NaCl vaihdettiin 0.1 % albumiiniksi sokkouttamisen varmistamiseksi «FDA Briefing Document. Anti-infective drugs advisory committee. Drotrecogin alfa (activates) [recombinant human activated protein C (rhAPC)] XIGRIS™ BLA # 125029/0 September 12, 2001. http://www»3.

28 vuorokauden kuolleisuus lääkkeen aloittamisesta oli hoitoryhmässä 216/871 (25 %) ja kont-rolliryhmässä 268/857 (31 %), riskiero -6 % (95 %:n luottamusväli -11 % – -2 %), NNT 15 (9–45).

Potilasryhmässä, jonka APACHE II -pisteet olivat vähintään 25, kuolleisuudet olivat 128/414 (31 %) ja 176/403 (44 %) riskiero 13 % (95 %:n luottamusväli -19 % – -6 %), NNT 8 (5 – 16). APACHE II < 25 ryhmässä vastaavat luvut olivat 82/436 (19 %) ja 83/437 (19 %) riskiero 0 % (95 %:n luottamusväli -5 % – +5 %).

Alkuperäisen protokollan mukaan hoidetuilla ei todettu merkitsevää vaikutusta 28 vrk kuolleisuuteen 102/360 (28 %) vs 109/360 (30 %), riskiero -2 % (95 %:n luottamusväli -9 % – +5 %). Amendmentin jälkeen saatiin hoitovaste 108/490 (22 %) vs 150/480 (31 %), riskiero -9 % (95 %:n luottamusväli -15 % – -4 %) NNT 11 (7–27).

Potilasryhmässä APACHE II < 25 riskiero amendmenttia ennen ja jälkeen oli +7 ja -5 %, ryhmässä APACHE II vähintään 25 vastaavat luvut olivat -10 ja -15 %.

Vakavia vuotoja todettiin hoitoryhmässä 30/871 (3.4 %) ja kontrolliryhmässä 17/857 (2.0 %), riskiero 1.5 % (-0.1 % – + 3.0 %). Vuodoista infuusion aikana esiintyi 20/871 (1 %) vs 8/857 (2 %), riskiero 1 % (0 % – + 3 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvalloissa ja Kanadassa 40 keskuksessa 90-luvun lopulla tehdyssä lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa II-vaiheen tutkimuksessa «Bernard GR, Ely EW, Wright TJ ym. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C for coagulopathy in severe sepsis. Crit Care Med 2001;29:2051-9»4 satunnaistettiin 135 vaikeaa sepsistä sairastavaa potilasta saamaan 48 tai 96 t ajan aktivoitunutta proteiini C:tä tai lumetta jatkuvana infuusiona: APC 48 t 12, 18, 24 tai 30 ug/kg/t (n=11, 11, 12 ja 12) tai lume (n=26) ja APC 96 t 12, 18 ja 24 ug/kg/t (n=14, 15 ja 15) tai lumelääke (n=15). Annostusta kevennettiin 25–75 %, mikäli APTT >= 95. Mukaan otettiin yli 18-vuotiaat potilaat, joilla oli vaikea sepsis alle 24 tuntia elintoi-mintahäiriön alusta ja joille lääkitys voitiin aloittaa 36 tunnin kuluessa. Vuotoalttius tai vaikea perussairaus olivat poissulkukirteereitä. Analyysiä varten ryhmiä yhdistettiin: APC kaikki, APC matala annos (12–18 ug/kg/t), APC korkea annos (24–30 ug/kg/t) ja lume. Tutkimuksen keskeytti 4 (3 %). Ensisijaisia lopputulosmuuttujia olivat tutkimuslääkkeen turvallisuus ja vaikutus hyytymishäiriöön.

28 vuorokauden kuolleisuus oli APC-ryhmässä 26/90 (29 %) ja lumeryhmässä 14/41 (34 %), riskiero -5 % (-23 % – +12 %). Vastaavasti kuolleisuus oli matalan annoksen APC-ryhmässä 18/51 (35 %) ja korkean annoksen APC-ryhmässä 8/39 (21 %), riskiero 1 % (95 % luottamus-väli -18 % – +21 %) ja -14 % (95 % luottamusväli -33 % – +6 %), lumeryhmä referenssinä.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Avoin single-arm -tutkimus tarkoituksena vahvistaa keskeytetyn PRPOWESS-tutkimuksen tuloksia käytännössä samalla protokollalla. Tutkimukseen otettiin 25 maassa, 361 keskuksessa 2 434 vaikeaa sepsistä sairastavaa potilasta, joista kuitenkaan 56 ei täyttänyt kriteereitä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli maksan- ja munuaisten vajaatoiminta tai vuototaipumus, mm trombosytopenia alle 30 E9/L. Lopuille aloitettiin 48 tunnin kuluessa ensimmäisen elinvaurion synnystä aktivoitunut drotrecogin alfa 24 ug/kg/t infuusiona 96 tunnin ajan. (n=2378). «Vincent JL, Bernard GR, Beale R ym. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for earl»5. 3 potilasta jäi pois seurannasta. Tuloksia verrattiin PROWESS tutkimuksen hoito- (n=871) ja lumeryhmiin (n=857). Keski-ikä oli 59 v, miehiä 58 %, kuten vertailuaineistossa, pääosin Yhdysvaltojen ulkopuolelta (Euroopasta) eroten PROWESS-tutkimuksesta. Kirurgisia potilaita oli 41 % hoitoryhmässä ja 31 % verrokeissa, APACHE II pistemäärän keskiarvo oli 22 ja 25.

Tutkimuslääkkeen vaikutus 28 vrk kuolleisuuteen vastasi PROWESS-tutkimuksen tuloksia 599/2 378 (25 %), PROWESS-lumeryhmässä 268/857 (31 %) riskiero -6 % (95 %:n luottamusväli -10 % – -3 %) NNT 17 (10–40) ja PROWESS-hoitoryhmässä 216/871 (25 %) riskiero 0 % (95 %:n luottamusväli -3–4 %).

Vakavia vuotoja esiintyi lääkkeen aikana 85/2378 (4 %), PROWESS lumeryhmässä 8/857 (1 %) riskiero 3 % (95 %:n luottamusväli 2–4 %) NNH 38 (28–60) ja PROWESS hoitoryhmässä 20/871 (2 %) riskiero 1 % (95 %:n luottamusväli 0–3 %).

Vuotoja esiintyi koko 28 vrk seurannan aikana 155/2378 (7 %) kun vastaavat PROWESS lume- ja hoito ryhmät olivat 17/857 (2 %) riskiero 5 % (95 %:n luottamusväli 3–6 %) NNH 22 (17–32) ja 30/871 (3 %) riskiero 3 % (95 %:n luottamusväli 2–5 %), NNH 33 (22–66).

Alaryhmässä APACHE II < 25 joita oli 63.7 % ei todettu vaikutusta kuolleisuuteen verrattuna PROWESS lumeryhmään 285/1513 (19 %) ja 83/437 (19 %) riskiero 0 % (95 %:n luottamusväli -4 – +4 %). Ne, joilla lääkeinfuusio aloitettiin 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä elintoimintahäiriöstä (47.5 %) oli kuolleisuus pienempi kuin niillä, joilla lääkitys aloitettiin myöhemmin: 259/1129 (23 %) vs 342/1247 (27 %) riskiero -4 % (95 %:n luottamusväli -1 – -8 %), NNT 22 (13–100). Monimuuttuja-analyysissä, jossa huomioitiin sairauden vaikeusaste (APACHE II) ja elinvauriot oli aikaisemmassa ryhmässä 28 vrk kuolleisuuden suhteen OR 0.782 (0.643–0.951), mutta kun myös ikä huomioitiin, ei ero ollut enää tilastollisesti merkitsevä.

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

FDA:n edellyttämä kontrolloitu kaksoisokkoutettu monikeskustutkimus aktivoidun proteiini C:n tehosta on vaikeaa sepsistä sairastavilla alhaisen kuoleman riskin potilailla. Toiseen välianalyy-siin mennessä satunnaistettiin 34 maassa ja 516 keskuksessa yhteensä 2 640 potilasta saa-maan drotrecogin alfa 24 ug/kg/t infuusiona 96 tunnin ajan. (n=1 297) tai vastaavasti 0.9 % NaCl (n=1 316) «Abraham E, Laterre PF, Garg R ym. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005;353:1332-41»6. Mukaanottoperuste oli vaikeaa sepsistä sairastavat potilaat, joiden kuoleman riski arvioidaan matalaksi (<25 APACHE II pistemäärän, alle 2 elinvaurion tai pelkästään tutkijan arvion perusteella). Hoidon tuli alkaa 48 tunnin kuluessa ensimmäisestä elinhäiriöstä. Vuotoalttius tai huono ennuste olivat poissulkukriteerit. Tutkimuksen keskeytti 27 (1 %), Tilan edetessä saivat 39 ja 47 lume- ja hoitoryhmässä avoimesti drotrecogin alfaa. Kaikkia potilaita seurattiin 28 vrk ja sen jälkeen sairaalasta poistumiseen tai 90 vrk ajan. Miehiä oli 57.5 %, keski-ikä 58.7 v, APACHE II 18.

28 vrk kuolleisuudessa ei todettu merkitsevää eroa hoito- ja lumeryhmien välillä (18.5 % vs 17.0 %, p 0.34, RR 1.08 (95 %:n luottamusväli 0.92–1.28). Pienessä potilasalaryhmässä (321) APACHE II > 24 28 vrk kuolleisuus oli hoitoryhmässä numeerisesti korkeampi 29.5 % ja 24.7 % RR 1.19 (95 %:n luottamusväli 0.83–1.71).

Post hoc -analyysissä potilaat, joilla oli alle 30 vrk leikkauksesta (993) oli 28 vrk kuolleisuus hoitoryhmässä korkeampi kuin lumeryhmässä 20.4 % ja 16.4 % ja näistä joilla oli vain 1 elinhäiriö (635) 20.7 % ja 14.1 % p 0.03.

Vakavia vuotoja todettiin 6 vrk kuluessa hoidon alusta lumeryhmässä 15/1293 (1 %) ja hoito-ryhmässä 31/1317 (2 %), riskiero 1 % (95 %:n luottamusväli 0–2 %), NNH 84 (45–531). Keskushermostovuotoja oli 3 ja 4 kpl (0.2 % ja 0.3 %).

• Tutkimuksen laatu: tasokas
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Lääketehtaan sponsoroimista vaikean sepsiksen lääketutkimuksista muodostetusta tietokannasta selvitettiin aktivoituneen proteiini C:n tehoa ja turvallisuutta kirurgisilla potilailla «Payen D, Sablotzki A, Barie PS ym. International integrated database for the evaluation of se-vere sepsis and drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surg»7. Vuosina 1996–2003 valmistuneessa viidessä tutkimuksessa oli potilaita 28 maasta, joista puolet Euroopasta. Mukaan otettiin faasi II, III (PROWESS) ja IIIb (ENHANCE) aktivoitunut proteiini C -tutkimukset, sekä kaksi faasi II secretory fosfolipaasi A2 tutkimusta. Randomoitu PROWESS-tutkimus tuotti sekä hoito- että lumeryhmän potilaita, avoin ENHANCE vain hoitoryhmän, ja muista satunnaistetuista käytettiin vain lumeryhmän potilaita. Mukaanottokriteerit olivat pitkälti yhtenevät – vaikean sepsiksen kaksi ensimmäistä vuorokautta. Ainoastaan aktivoitunut proteiini C -tutkimuksissa suljettiin pois lisääntyneen vuototaipumuksen omaavat potilaat. Kirurgisiksi luettiin potilaat, joille oli tehty kirurginen toimenpide 30 vrk sisällä. Tietokannan potilasmäärä oli 4 459, joista 3:n seuranta puutteellinen. 1 659 kirurgisesta potilaasta sai hoitoryhmässä drotrecogin alfaa 24 ug/kg/t infuusiona 96 tunnin ajan (n=1 231) tai lumehoitoa (n=428). Ei-kirurgisilla vastaavat luvut olivat 1995 ja 805. Kirurgisilla potilailla infektiofokus oli vatsan alue 52 %, he olivat vanhempia (62 v vs 58 v.) ja heillä oli enemmän elintoimintahäiriöitä, mutta matalampi APACHE II pistemäärä (22.1 vs 23.9). Kirurgisilla potilailla hoito viivästyi yli 24 ensimmäisestä elinvauriosta 41.7 %:lla verrattuna 31.8 % muilla potilailla.

Hoitoryhmässä kirurgisilla potilailla 28 vrk kuolleisuus oli 26.3 % ja lumehoidetuilla 30.4 % (korjattu odds ratio 0.92 (95 % luottamusväli 0.70–1.20). Siinä kirurgisten potilaiden alaryhmässä, joilla APACHE II -pisteytys oli vähintään 25, vastaavat luvut olivat 36.5 % ja 47.2 % (korjattu odds ratio 0.66 (95 % luottamusväli 0.45–0.97).

Potilailla, joilla oli vain yksi elinvaurio (n=259) 28 vrk kuolleisuus oli 16.9 % vs 21.4 %, korjattu odds ratio 0.95 (95 % luottamusväli 0.46–1.97). Potilailla, joilla oli monielinvaurio (n=1 380) 28 vrk kuolleisuus oli 28.1 % vs 32.4 %, korjattu odds ratio 0.93 (95 % luottamusväli 0.69–1.25).

Vaikeita haittavaikutuksia infuusion aikana oli hoitoryhmässä 92/1 230 (7.7 %) ja lumeryhmässä 27/428 (6.3 %), korjattu odds ratio 1.41 (95 % luottamusväli 0.89–2.25). Vuotoja näistä oli 60/1 230 (5 %) ja 2/428 (1 %), riskiero 4 % (95 %:n luottamusväli 3–6 %). Henkeä uhkaavia vuotoja oli 22/1230 (2 %) vs 27/1995 (1 %), riskiero 0 % (95 %:n luottamusväli 0–2 %).

• Tutkimuksen laatu: kelvollinen
• Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä