Depotmuotoinen pramipeksoli
Depotmuotoisen pramipeksolin tehoa edenneessä Parkinsonin taudissa on tutkittu satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Schapira AH, Barone P, Hauser RA ym. Extended-rele...»1. Tässä tutkimuksessa depotvalmisteen tehoa verrattiin standardivalmisteeseen ja lumeeseen potilailla, joilla oli motorisia tilanvaihteluita ja levodopalääkitys käytössä ennestään. Pramipeksolin vuorokausiannos titrattiin yksilöllisesti välillä 0,375–4,5 mg/vrk. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin muutosta UPDRS-ADL osiossa (II) ja motorisessa osiossa (III) verraten tulosta tutkimuksen alkaessa sekä 18 ja 33 viikon kohdalla. Lisäksi verrattiin päivittäisen off-ajan pituutta ryhmien välillä. Analyysissa 18 viikon kohdalla oli mukana 507 potilasta, joista depotmuotoista pramipeksolia sai 164 potilasta, standardimuotoa 175 potilasta ja lumetta 178 potilasta.
UPDRS-pisteet II ja III paranivat keskimäärin 11,0 depotmuotoista ja 12,8 standardimuotoista pramipeksolia saavilla verrattuna 6,1 pisteen nousuun lumeryhmässä (p = 0,0001 ja p < 0,0001, vastaavasti). Off-aika väheni depotmuotoista pramipeksolia saavilla keskimäärin 2,1 tuntia/vrk ja standardivalmistetta saavilla keskimäärin 2,5 tuntia/vrk verrattuna 1,4 tunnin vähenemään lumeryhmässä (p = 0,0199 ja p < 0,0001, vastaavasti).
Myöhemmässä analyysissa 33 viikon kohdalla oli mukana 249 potilasta. UPDRS II- ja III-osioiden pisteissä ja off-ajan pituudessa todettiin ≤ 10,1 % muutos verrattuna 18 viikon tilanteeseen. Siedettävyys depot- ja standardivalmisteella oli yhtä hyvä.
Depotmuotoisen pramipeksolin tehoa on verrattu rotigotiiniin ja lumeeseen eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa «Poewe WH, Rascol O, Quinn N ym. Efficacy of pramip...»2. Myös tässä tutkimuksessa depotmuotoinen pramipeksoli osoittautui tehokkaaksi motoristen komplikaatioiden hoidossa. Tutkimus on esitelty jäljempänä rotigotiinin kohdalla.
Depotmuotoinen ropiniroli
Depotmuotoista (kerran vuorokaudessa annosteltavaa) ropinirolia verrattiin «Pahwa R, Stacy MA, Factor SA ym. Ropinirole 24-hou...»3 lumelääkitykseen 24 viikon kestoisessa yhdysvaltalaistutkimuksessa potilailla, joilla oli levodopalääkitys ja motorisia komplikaatioita (annosvasteen hiipuminen, tilanvaihteluita). Ropinirolia sai 202 potilasta, annos oli keskimäärin 18,8 mg/vrk. Lumetta sai 191 potilasta. Tehon arviointi perustui ensisijaisesti päivittäisen off-ajan kestoon (potilaspäiväkirja).
6 kuukauden hoitojakson jälkeen päivittäisen off-ajan todettiin ropiniroliryhmässä lyhentyneen tilastollisesti merkitsevästi lumeryhmään verrattuna (ropiniroli: 2,1 tuntia vs lume: 0,3 tuntia; 95 % luottamusväli -2,23 – -1,09; p > 0,001). Toissijaisissa päätemuuttujissa merkittävää paranemista (p < 0,0001) ropinirolin eduksi todettiin päivittäisen on-ajan kestossa, on-ajan kestossa ilman haittaavaa dyskinesiaa, UPDRS:n motorisen osion pisteissä ja PDQ39:n liikuntakykyä ja päivittäisiä toimintoja mittaavassa osiossa. Haittavaikutusprofiili oli dopamiiniagonisteille tyypillinen.
Rotigotiini
Laastarina annosteltavan rotigotiinin tehoa edenneessä Parkinsonin taudissa on tutkittu kolmessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Poewe WH, Rascol O, Quinn N ym. Efficacy of pramip...»2, «LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R ym. Advanced Parkinso...»4, «Zhou CQ, Li SS, Chen ZM ym. Rotigotine transdermal...»5. Kahdessa tutkimuksista «Poewe WH, Rascol O, Quinn N ym. Efficacy of pramip...»2, «LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R ym. Advanced Parkinso...»4 oli mukana vain edennyttä Parkinsonin tautia sairastavia potilaita, joilla oli ennestään käytössä levodopa. Molemmissa tutkimuksissa tehoa mitattiin käyttämällä UPDRS:n ADL- ja motorista asteikkoa sekä mittaamalla potilaspäiväkirjojen perusteella on- ja off-aikoja. Lisäksi RECOVER-tutkimuksessa on satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimusasetelmassa tutkittu rotigotiinin tehoa potilailla, joilla osalla oli varhaisvaiheen, osalla edenneen vaiheen Parkinsonin tauti, mutta joilla kaikilla oli aamuisin motoriset oireet epätyydyttävästi hallinnassa «Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M ym. Rotigotine ...»6. Heistä 80 %:lla oli ennestään käytössä levodopa. Tehon mittarina tässä tutkimuksessa oli UPDRS:n ADL ja motorinen asteikko.
Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa «LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R ym. Advanced Parkinso...»4rotigotiiniannoksia oli kaksi (8 mg/24 tuntia: 120 potilasta ja 12 mg/24 tuntia: 111 potilasta). Lumeella hoidettiin 120 potilasta. Tehon mittarina käytettiin potilaspäiväkirjojen perusteella mitattua päivittäisen off-ajan kestoa ja niiden potilaiden määrää, joilla off-aika lyheni 30 % tai enemmän. Hoitoaika oli 24 viikkoa. Pienemmän rotigotiiniannoksen ryhmässä päivittäinen off-aika lyheni 1,8 tuntia (95 % luottamusväli -2,6 – -1,0; p > 0,001) ja suuremman annoksen ryhmässä 1,2 tuntia (95 % luottamusväli -2,0 – -0,4; p > 0,003) lumeryhmään verrattuna.
Potilasosuudet, joilla nähtiin 30 % tai suurempi off-ajan lyhenemä, olivat vastaavasti 56,6 %, 55,1 % ja lumeryhmässä 34,5 %. Näitä hyvän hoitovasteen saavuttaneita potilaita oli rotigotiini 8 mg/24 tunnin ryhmässä 22,2 % enemmän verrattuna lumeryhmän potilaisiin (95 % luottamusväli 9,68–34,69, p < 0,001) ja rotigotiini 12 mg/24 tunnin ryhmässä 20,6 % enemmän (95 % luottamusväli 7,94–33,25, p < 0,001). Pakkoliikkeetön on-aika yli kaksinkertaistui rotigotiinia saaneilla lumeryhmään verrattuna. Haittatapahtumat olivat dopamiiniagonisteille ominaisia. Laastarin paikalliset ihohaittavaikutukset (punoitus, kutina, ihottuma) olivat lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä.
Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa «Poewe WH, Rascol O, Quinn N ym. Efficacy of pramip...»2 rotigotiinin tehoa verrattiin pramipeksoliin ja lumeeseen. Rotigotiinia sai 201, pramipeksolia 200 ja lumetta 100 potilasta. Keskimääräinen ylläpitoannos oli rotigotiiniryhmässä 12,95 mg/24 tuntia ja pramipeksoliryhmässä 3,1 mg/vrk.
Absoluuttinen off-ajan muutos lähtötilanteesta verrattuna lumeeseen oli -1,58 tuntia (95 % luottamusväli -2,27 – -0,90; p < 0,0001) rotigotiinilla ja -1,94 tuntia (-2,63 – -1,25; p < 0,0001) pramipeksolilla. Potilasosuudet, joilla nähtiin 30 % tai suurempi off-ajan lyhenemä, olivat vastaavasti 67 % pramipeksolilla, 59,7 % rotigotiinilla ja 35 % lumeella.
Tällä mittarilla mitattuna teho oli merkitsevästi parempi lumeryhmään verrattuna sekä pramipeksolilla että rotigotiinilla (p < 0,0001).
RECOVER-tutkimuksessa «Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M ym. Rotigotine ...»6rotigotiiniryhmässä oli 190 ja lumeryhmässä 97 potilasta. UPDRS:n motorisella asteikolla mitattiin varhaisen aamun motorista oireistoa. Rotigotiiniannos titrattiin aloittaen 2 mg/24 tuntia ja lisäten viikoittain 2 mg/24 tuntia aina maksimiannokseen 16 mg/24 tuntia. Neljän viikon ylläpitovaiheen jälkeen mitattiin UPDRS:n motorisen asteikon pisteet varhaisen aamun motoristen oireiden arvioimiseksi.
Rotigotiiniryhmässä todettiin merkitsevä paraneminen UPDRS:n motorisessa osiossa (-3,55, 95 % luottamusväli -5,37 – -1,73; p = 0,0002).
Dopamiiniagonisti levodopahoidon lisänä
Meta-analyysissä «Talati R, Baker WL, Patel AA ym. Adding a dopamine...»7 selvitettiin levodopalla hoidetuilla potilailla ilmenevien tilanvaihteluiden hoitotulosta dopamiiniagonistin lisäyksen jälkeen. Tutkijat löysivät yhteensä 15 kelvollista tutkimusta vuosilta 1990–2007. 5 tutkimuksessa levodopahoitoon lisättiin ergot-tyyppinen ja muissa ei-ergot-tyyppinen dopamiiniagonisti. Tutkimuksissa oli hoidettu yhteensä 4 380 potilasta. Ensisijaiset tehokriteerit olivat UPDRS:n motorisen osion ja päivittäisten toimintojen (ADL) osion virhepisteiden korjautuminen, päivittäisen off-ajan väheneminen ja levodopa-annoksen pieneneminen lähtötilanteeseen nähden.
Lumelääkitykseen verrattuna dopamiiniagonistin käyttöönotto johti UPDRS:n motorisen osion pistemäärän vähenemiseen keskimäärin 5,56 pisteellä (95 % luottamusväli 6,82–4,31; p < 0,0001) ja ADL:n vähenemiseen 2,2 pisteellä (95 % luottamusväli 2,64–1,76, p < 0,0001). Vastaavasti off-aika lyheni 1,20 tuntia (95 % luottamusväli 1,78–0,62; p < 0,0001) ja levodopa-annos pieneni 128,5 mg/vrk (95 % luottamusväli 175,0–82,1; p < 0,0001). Haittavaikutuksia oli dopamiiniryhmässä merkitsevästi enemmän. Ei-ergot-tyyppisten agonistien haitat olivat vähäisempiä, mutta teho ei poikennut ergot-tyyppisten agonistien tehosta.
Tekijät toteavat, että dopamiiniagonistin käyttöönotto on hyödyksi tilanteissa, joissa levodopa yksinään ei riitä tasaiseen vaikutukseen.
Kommentit:
Kaikilla käytettävissä olevilla ei-ergot-tyyppisillä dopamiiniagonisteilla (pramipeksoli, ropiniroli, rotigotiini) on osoitettu voitavan kohentaa annosvasteen hiipumista levodopahoitoa saavilla potilailla. Agonistien välisistä mahdollisista tehoeroista ei ole tutkimusnäyttöä. Eroja saattaa sen sijaan olla haittavaikutuksissa, minkä takia vaihtoa toiseen agonistiin kannattaa kokeilla, mikäli yhden siedossa on ongelmia.