Heart Protection Study (HPS) -tutkimukseen «Collins R, Armitage J, Parish S ym. MRC/BHF Heart ...»1 osallistui 5 963 diabeetikkoa ja 14 573 ei-diabeetikkoa. Tutkimukseen otettiin 40–80-vuotiaita miehiä ja naisia, joilla oli kardiovaskulaarinen sairaus tai diabetes tai molemmat, ja joiden kokonaiskolesteroliarvo ennen hoitoa oli vähintään 3,5 mmol/l. Diabeetikoilta ei siis vaadittu todettua kardiovaskulaarisairautta. Diabeetikoista 10 % oli tyyppiä 1. Keskimääräinen ikä oli 62 vuotta, miehiä oli 70 %. 19 % oli sairastanut sydäninfarktin, muilla perusteilla sepelvaltimotauti oli 14 %:lla, muu verisuonisairaus oli 18 %:lla. 49 %:lla ei ollut mitään sydän- tai verisuonitautia. Tutkimus oli kaksoissokkoutettu ja satunnaistettu; hoitointerventiona oli simvastatiini 40 mg/vrk tai lumelääke. Tutkimuksen kesto oli 5 vuotta.
Lumelääkeryhmässä merkittäviä ensimmäisiä verisuonitautitapahtumia ("major vascular events", käsittäen sepelvaltimotautitapahtumat (sydäninfarkti tai sepelvaltimotautikuolema), aivohalvaukset sekä revaskularisaatiotoimenpiteet) oli yhtä paljon diabeetikoilla (25,1 %) kuin muilla (25,2 %), vaikka diabeetikoista puolella ei ollut aiempaa verisuonitautia, kun taas ei-diabeetikoista 98 % oli verisuonisairaus.
Simvastatiiniryhmässä diabeetikoista sai tapahtuman 20,2 % ja ei-diabeetikoista 19,6 %, joten hoidon hyöty oli molemmilla sama (riskisuhde 0,76, 95 %:n luottamusväli 0,78–0,81, P < 0,0001; heterogeenisyystestin P = 0,6). Kaikkien 3 tautitapahtumatyypin osalta hyöty simvastatiinista oli oleellisesti yhtä suuri, tilastollisesti merkitsevä ja samanlainen diabeetikoilla ja muilla. Lumelääkeryhmässä tautitapahtuman vaara oli erittäin suuri diabeetikoilla, joilla oli ennestään sepelvaltimotauti (37,8 %) tai muu valtimotauti (32,9 %) (ei-diabeetikoilla vastaavat luvut 25,7 % ja 24,4 %). Niillä diabeetikoilla, joilla ei ollut alun perin verisuonisairautta, tapahtuman riski lumeryhmässä oli pienempi (13,5 %), mikä kuitenkin 5 vuoden lukuna täyttää suuren riskin kriteerin.
Suhteellinen hyöty simvastatiinista oli sama riippumatta perussairaudesta. Tyypin 1 diabeetikoiden saama hyöty simvastatiinista oli yhtä suuri kuin tyypissä 2, joskin alaryhmän pienuuden vuoksi luottamusväli oli laaja. Simvastatiinista saatu hyöty oli samanlainen kaikilla lipidien lähtöarvoilla, eikä heterogeenisyyttä todettu muissakaan alaryhmäanalyyseissa (ikä, sukupuoli, kreatiniini, verenpainetauti, painoindeksi, vyötärönympärys, diabeteksen kesto ja glykohemoglobiiniarvo).
5 vuoden simvastatiinihoito esti diabeetikoilla 85 verisuonitautitapahtumaa ja 49 ensimmäistä tapahtumaa 1 000 hoidettua kohti, ei-diabeetikoilla vastaavasti 93 ja 56 tapahtumaa. Ensimmäisiä tapahtumia tuhatta hoidettua kohti estyi diabeetikoilla ilman aiempaa verisuonitautia 44, ei-diabeetikoilla (siis valtimotauti ilman diabetesta) 62 ja valtimotautisilla diabeetikoilla 66.
Tutkimuksessa Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) «Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR ym. Prevention of c...»2 oli mukana 19 342 iältään 40–79-vuotiasta verenpainetautipotilasta, joilla oli ainakin 3 muuta verisuonitautien vaaratekijää. 10 305 potilasta osallistui tutkimuksen lipidiosaan, jossa he saivat satunnaistetusti ja sokkoutetusti atorvastatiinia 10 mg/vrk tai lumelääkettä. Aikaisempaa sepelvaltimo- tai aivoverisuonisairautta ei saanut olla.
Tutkimus keskeytettiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 3,3 vuotta, koska sydänkuoleman tai infarktin vaarasuhde atorvastatiinin hyväksi oli 0,64 (95 % luottamusväli 0,50–0,83, P = 0,0005). Neljännes potilaista (N = 2 532) oli diabeetikoita. Heistä ensisijaisia päätetapahtumia oli lumelääkeryhmässä 3,6 %:lla ja atorvastatiiniryhmässä 3,0 %:lla, eikä vaarasuhde ollut tilastollisesti merkitsevä (0,84, 95 % luottamusväli 0,55–1,29), minkä tulkittiin johtuvan pienehköstä otoskoosta ja lyhyestä seuranta-ajasta.
Verisuonitautitapahtumia ja -toimenpiteitä oli yhteensä diabeetikoiden lumelääkeryhmässä 11,9 %:lla ja atorvastatiiniryhmässä 9,2 %:lla (0,77, 95 % luottamusväli 0,61–0,96, P = 0,036), mikä oli oleellisesti samansuuruinen suhteellinen hyöty kuin ei-diabeetikoilla «Sever PS, Poulter NR, Dahlöf B ym. Reduction in ca...»5.
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) -tutkimuksessa «Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN ym. Prima...»3 2 838 iältään 40–75-vuotiasta tyypin 2 diabeetikkoa sai satunnaistetusti ja sokkoutetusti atorvastatiinia 10 mg/vrk tai lumelääkettä. Heillä ei saanut olla aiemmin todettua sydän- tai verisuonitautia ja LDL-kolesteroliarvon tuli olla korkeintaan 4,14 mmol/l. Tutkittavilla piti kuitenkin olla vähintään 1 seuraavista vaaratekijöistä: verenpainetauti, retinopatia, mikro- tai makroalbuminuria tai tupakointi. Ensisijainen päätepiste oli ensimmäinen akuutti sepelvaltimotautitapahtuma, sepelvaltimoiden revaskularisaatio tai aivohalvaus.
Tutkimus keskeytettiin 2 vuotta suunniteltua aikaisemmin seuranta-ajan mediaanin ollessa 3,9 vuotta. Päätepistetapahtuman sai lumelääkeryhmässä 9,0 % ja atorvastatiiniryhmässä 5,8 % tutkittavista (vaarasuhde 0,63, 95 % luottamusväli 0,48–0,83, P = 0,001). Ensisijaisen päätepisteen eri komponentit vähenivät yhtä paljon. Kokonaiskuolleisuuden väheneminen oli tilastollisesti merkittävän rajoilla (5,8 vs. 4,3 %, P = 0,059). Lipidien lähtöarvoilla ei ollut vaikutusta hoidosta saatuun hyötyyn.
14 tutkimuksen meta-analyysi «Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborato...»4, käsitti 18 686 diabeetikkoa, jotka oli satunnaistettu lume- tai statiinihoitoon. Diabeetikoista verisuonitautitapahtuman keskimäärin 4,3 vuoden seurannassa sai verrokkiryhmissä 19,2 % ja statiiniryhmissä 15,6 %, ei-diabeetikoilla vastaavasti 17,4 ja 13,7 %. Laskettuna LDL-kolesterolin 1 mmol/l suuruista vähenemää kohti diabeetikoiden vaarasuhde oli 0,79 (99 % luottamusväli 0,72–0,86), mikä oli sama kuin ei-diabeetikoilla. Vastaavat luvut sepelvaltimotautitapahtumien suhteen olivat diabeetikoilla 10,5 vs. 8,3 %, ei-diabeetikoilla 9,6 vs. 7,2 %. Diabeetikoilla, joilla ei ollut etukäteen sydän- tai verisuonisairautta, vakavien sepelvaltimotautitapahtumien ilmaantuvuus oli 11,8 vs. 9,2 % (vaarasuhde 0,73, 99 % luottamusväli 0,66–0,82).
Statiinihoidon hyöty ei riippunut LDL-kolesterolin lähtöarvosta, mutta oli sitä suurempi, mitä enemmän LDL-kolesteroli aleni.
Kaikkiaan yli 170 000 henkilöä käsittäneessä meta-analyysissa «Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Coll...»6, johon oli koottu sekä statiinia lumeeseen että 2 eri tehoista statiinihoitoa verranneet satunnaistetut tutkimukset, 1 mmol/l alhaisempaan LDL-kolesteroliarvoon liittyi noin viidennestä pienempi vakavien valtimotautitapahtumien riski diabeteksesta riippumatta. Vuotuinen tapahtumien ilmaantuvuus verrokki- vs. aktiiviryhmässä oli tyypin 1 diabeetikoilla 6,0 % vs. 4,5 %, tyypin 2 diabeetikoilla 5,1 % vs. 4,2 % ja ei-diabeetikoilla 4,0 % vs. 3,2 %.
Kommentit: Näyttö siitä, että yli 40-vuotiaat diabeetikot hyötyvät statiinihoidosta, on kiistaton. Hyöty on sekä tilastollisesti merkitsevä että käytännössä merkityksellinen riippumatta siitä, onko diabeetikolla jo todettu aterotromboottista verisuonisairautta vai ei. Metodisista syistä näyttö on vankempi tyypin 2 kuin tyypin 1 diabeteksessa, mutta HPS:n tulos ja laajin meta-analyysi viittaavat vahvasti siihen, että yli 40-vuotiaat tyypin 1 diabeetikot hyötyvät yhtä lailla. Tyypin 1 diabeteksessa mikroalbuminuria on perustellusti valittu suuren riskin merkkiominaisuudeksi, mutta luonnollisesti muutkin samanaikaiset vaaratekijät on otettava huomioon. Tavoitteeksi valittu alle 2,5 mmol/l raja-arvo on tietysti jossain määrin mielivaltainen, mutta sekä eurooppalainen «Perk J, De Backer G, Gohlke H ym. European Guideli...»7 että yhdysvaltalainen hoitosuositus «American Diabetes Association. Standards of medica...»8 ovat sen suhteen yksimielisiä. Sitä vastoin sepelvaltimo- tai muuta aterotromboottista tautia sairastavalla tavoite on tätäkin alhaisempi (ks. näytönastekatsaus «Diabetesta sairastavilla , joilla on sepelvaltimotauti, aivovaltimotauti tai perifeerinen valtimotauti (mukaan lukien aortan ateroskleroottinen aneurysma), on järkevää pyrkiä pienempään LDL-kolesteroliarvoon kuin 1,8 mmol/l ja käyttää statiinia kolesteroliarvoista riippumatta, ellei statiinille ole vasta-aihetta. LDL-arvolle ei käytännössä ole alarajaa.»B (B)).