Klonidiinin vaikutus ADHD:n ydinoireisiin

Näytönastekatsaukset
25.8.2011
Päivi Olsén

Näytön aste = B

Klonidiini ilmeisesti vähentää ADHD:n ydinoireita lapsilla ja nuorilla lyhytaikaisessa hoidossa.

Yhdysvaltalaisessa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa [B1028] satunnaistettiin 236 DSM-IV:n ADHD-kriteerit täyttävää 6–17-vuotiasta lasta saamaan joko lumetta taikka pitkävaikutteista klonidiinia 0.2 mg/vrk tai 0.4 mg/vrk. Otoskoko oli arvioitu ja tutkimus toteutettiin kaksoissokkona ja intention-to-treat-periaatteella. Seulonta- ja washout-periodien jälkeen klonidiini aloitettiin annoksella 0.1 mg/vrk, jonka jälkeen päiväannosta nostettiin viikoittain 0.1 mg. Toisin sanoen 0.2 mg/vrk ryhmä oli tutkimusannoksella viikolta kaksi alkaen ja 0.4 mg/vrk ryhmä viikolta neljä alkaen. Klonidiiniryhmä 0.4 mg/vrk sai klonidiinia tällä annoksella kaksi viikkoa. Tämän jälkeen päiväannosta laskettiin tahdilla 0.1 mg/viikko kahdeksannen tutkimusviikon loppuun, jolloin tutkimus lopetettiin. Klonidiiniryhmä 0.2 mg/vrk ehti saada suunniteltua annosta kuuden viikon ajan, jonka jälkeen annosta laskettiin edellä mainitulla tavalla. Tutkimukseen mukaan otettujen lasten ADHD-RS-IV:n kokonaispisteiden tuli olla yli 25/54 ja heidän tuli olla fyysisesti terveitä, olla kykeneväisiä nielemään tabletteja, olla älykkyydeltään normaaleja ja painon tuli olla yli 5 persentiilin iänmukaisesta arvosta. Tutkittavilla sai olla nykimisoireita tai diagnosoitu uhmakkuushäiriö. ADHD ja mahdolliset psykiatriset liitännäissairaudet diagnosoitiin Kiddie-Sads-Present and Lifetime-version kyselyllä. Tutkimukseen ei otettu mukaan, jos oli raskaana, imetti tai jos fertiili-ikäinen ei käyttänyt ehkäisyä. Tutkimukseen ei myöskään otettu, jos oli jokin merkittävä sairaus tai poikkeavuus, jonka arveltiin vaikuttavan klonidiinin antamisen turvallisuuteen tai jos oli todettu kliinisesti merkityksellinen EKG-poikkeama. Lapsia, joilla oli tai oli ollut psykiatrinen diagnoosi, joka vaati psykotrooppista lääkitystä, tai lapsia, joilla oli vaikea DSM IV akselin I tai II:n psykiatrinen häiriö, joka olisi voinut vaikuttaa klonidiinin turvallisuuteen tai tehokkuuteen, ei otettu mukaan tutkimukseen. Käytöshäiriödiagnoosi, pyörtymiset ja epileptiset kohtaukset johtivat poissulkuun tutkimuksesta, samoin kuin myös aiempi tai tiedetty huumeiden käyttö tai tieto klonidiinin epäsopivuudesta. Tutkittavat eivät olleet saaneet käyttää tutkimuslääkettä 30 päivään eikä lääkeseula saanut olla positiivinen millekään muulle kuin ADHD:n hoitoon käytetyille lääkkeille. Poikia aineistossa oli 72 %, kaukaasialaisia 59 %.

Ensisijaisena vastemuuttujana oli ADHD-RS-IV:n kokonaispisteiden vähenemä, jonka arvioi tutkija. Toissijaisia vastemuuttujia olivat ADHD-RS-IV:n pisteiden muutos tarkkaamattomuus- ja hyperaktiivisuus/impulsiivisuusosioissa, Clinical Global Impression of Severity ja Improvement (CGI-S ja CGI-I), Conners Parent Rating Scale-Revised: Long Form (CPRS-R) ja Parent Global Assessment Scale (PGA). Tutkimuksessa sen loppuun saakka pysyi lumeryhmästä 53 %, 0.2 mg/vrk lääkeryhmästä 69 % ja 0.4 mg/vrk lääkeryhmästä 60 %. Lumeryhmästä 32 % lopetti vaikutuksen puuttumisen vuoksi, ja lääkeryhmistä vastaavasti 9 % ja 11 %.

ADHD-RS-IV:n kokonaispisteiden vähenemä oli molemmissa lääkeryhmissä merkitsevästi lumeryhmää suurempi (p < 0.0001). Merkitsevä ero tuli esille viikolla yksi 0.2 mg/vrk lääkeryhmässä ja viikolla kaksi 0.4 mg/vrk lääkeryhmässä ja pysyi merkitsevänä tutkimuksen loppuun saakka. Effect size (ES) 0.2 mg/vrk ryhmälle oli 0.713 (95 % Cl 0.38–1.04) ja 0.4 mg/vrk ryhmälle 0.766 (95 % Cl 0.44–1.09). Lääkeryhmien positiivinen vaikutus lumeeseen verrattuna tuli merkitsevästi esille myös tarkkaamattomuus- ja hyperaktiivisuus/impulsiivisuusosioissa. Merkittävät positiiviset erot lumeeseen verrattuna tulivat esille myös toissijaisten muuttujien analyyseissä. Tutkimuksen lopetti haittavaikutusten vuoksi lumeryhmässä 1 %, 0.2 mg/vrk lääkeryhmässä 7 % ja 0.4 mg/vrk lääkeryhmässä 19 %. Yleisimpiä keskeytysten syitä olivat uneliaisuus ja väsymys. 0.4 mg/vrk ryhmässä 1 % lopetti pidentyneen QT-ajan vuoksi. Sinusbradykardiaa (syke < 55 6–11-vuotiailla ja < 50 12–17-vuotiailla) todettiin 5 % lume-, 6 % 0.2 mg/vrk- ja 21 % 0.4 mg/vrk-ryhmissä. Laboratorioarvoissa ei todettu merkitseviä eroja.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Potilasotantaa ei kuvattu, aineisto valikoitunut, erittäin lyhyt hoitoaika, iso keskeyttäneiden määrä, haittavaikutuksia lääkeryhmissä paljon, lääketehtaan rahoittama tutkimus.

Yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa [B1029] tutkittiin metyylifenidaatin ja kloniidin itsenäistä ja yhteistä vaikutusta ADHD-oireisiin lumeeseen verrattuna. Tutkimus oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu tutkimus, jonka analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti. Otoskoko oli laskettu, mutta sen jälkeen tutkimusasetelmaa kuitenkin muutettiin. Tutkimukseen otettiin 7–12-vuotiaita koululaisia (etninen tausta sai olla mikä vain), joilla täyttyivät DSM-IV:n ADHD -kriteerit (mikä tyyppi vain). Strukturoitu psykiatrinen haastattelu Diagnostic Interview Schedule for Children tehtiin vielä ADHD-diagnoosin tarkentamiseksi ja muiden psykiatristen diagnoosien selvittämiseksi. Opettaja arvioi Disruptive Behavior Disorders Rating Scale:n mukaisesti, oliko ADHD-oireita riittävästi. Myös vanhemman arvio tarvittiin riittävästä ADHD-oireiden määrästä, se arvioitiin Iowa Conners Parent Rating Scalen avulla. Tutkijan arviossa oirevakavuuden tuli olla Child Global Assessment Scalessa (CGAS) < 71 ja oireiden ilmeisiä niin koulussa kuin kotonakin. Tutkimukseen ei otettu mukaan, jos lapsella oli nykimisoireita, voimakas masennus, laaja-alainen kehityshäiriö, autismi, psykoosi, kehitysvammaisuus, anoreksia, bulimia tai kardiovaskulaarinen tai muu somaattinen sairaus, joka olisi ollut riski metyylifenidaatin tai klonidiinin antamiselle. Myös munuaisten vajaatoiminta ja raskaus johtivat tutkimuksesta poissulkuun, samoin kuin myös suvussa esiintyvä pitkä QT-aika, kardiomyopatia tai lähisukulaisen äkkikuolema alle 46 vuoden iässä. Tutkittavat eivät saaneet saada psykotrooppista lääkitystä ADHD:hen tai psykiatriseen sairauteen. Aiempi metyylifenidaatin tai klonidiinin käyttö kuitenkin sallittiin, mutta ne tuli lopettaa ennen tutkimusta. Psykososiaalisia interventioita ei saanut tutkimuksen aikana muuttaa. Tutkittavat satunnaistettiin joko metyylifenidaatti-, klonidiini-, yhdistettyyn metyylifenidaatti/klonidiini- tai lumeryhmään. Tutkimus koostui kahdeksan viikon annostitrausjaksosta (4 viikkoa klonidiinille ja sitten 4 viikkoa metyylifenidaatille) ja kahdeksan viikon ylläpitojaksosta. Lääkeannokset titrattiin yksilöllisesti sellaiseen optimaaliseen annokseen, jolloin koulukäyttäytymisessä ei enää nähty paranemista ja haittavaikutuksia oli hyväksyttävä määrä. Tutkija päätteli opettajan arvion perusteella optimaalisen annoksen, maksimaaliset sallitut annokset olivat 60 mg/vrk metyylifenidaatille ja 0.6 mg/vrk klonidiinille. Metyylifenidaatti oli lyhytvaikutteista ja annosteltiin maksimissaan kolme kertaa päivässä, klonidiini oli myös lyhytvaikutteista ja annosteltiin myös kolmesti päivässä, mutta neljäskin annos sallittiin optimaalisen vaikutuksen saamiseksi. Tutkittavat saivat palkkioksi pienen lahjan, vanhemmat ja opettaja rahapalkkion.

Ensisijaisena vastemuuttujana oli pistemäärän muutos kyselyssä opettajille (Conners Abbreviated Symptoms Questionnaire for Teachers = ASQ -Teacher). Muutokset CGAS:ssa ja muissa kyselyissä (Iowa Conners Teacher Rating Scale, Conners Abbreviated Symptom Questionnaire for Parents = ASQ-Parent, Conners Continuous Performance Task, Wechsler Individual Achievement Test) olivat toissijaisia vastemuuttujia. Myös lääkeannos katsottiin vastemuuttujaksi. 122 koululaista satunnaistettiin edellä mainittuihin neljään ryhmään, joissa kaikissa suurin osa (75–77.4 %) oli yhdistettyä ADHD-tyyppiä. Suurin osa tutkittavista (80.4 %) oli poikia, keskimääräinen ikä oli 9.5 vuotta. Suurin osa tutkittavista oli kaukaasialaisia. Keskimäärin saavutetut lääkeannokset olivat klonidiinille 0.24 ± 0.11 mg/vrk, metyylifenidaatille 30.2 ± 18.9 mg/vrk ja klonidiini/metyylifenidaattiryhmälle 0.23 ± 13 mg/vrk ja 25.4 ± 18.2 mg/vrk. Tutkittavista 36 % lopetti tutkimuksen kesken; 38 % metyylifenidaattiryhmästä, 16 % klonidiiniryhmästä ja 25 % metyylifenidaatti/klonidiiniryhmästä. Yhdistetyn lääkityksen ryhmässä todettiin yksi vakava haittavaikutus, joka oli korjatun QT-ajan piteneminen/vasemman kammion hypertrofia EKG:ssä. Tutkittavalla ei kuitenkaan ollut tästä subjektiivisia oireita ja sydämen kaikututkimus oli normaali.

Ensisijaisessa vastemuuttujassa opettajan arvioimana metyylifenidaattia saavat tutkittavat selviytyivät merkitsevästi paremmin kuin tutkittavat, joilla ei ollut metyylifenidaattilääkitystä (klonidiini- ja lumeryhmät, p < 0.008). Niiden tutkittavien suoriutumisessa, jotka saivat klonidiinia (yhdistetty lääkeryhmä ja klonidiiniryhmä) ei ollut eroa tutkittaviin, jotka eivät saaneet klonidiinia (metyylifenidaatti- ja lumeryhmät). Merkittävää yhteisvaikutusta klonidiinin ja metyylifenidaatin välillä ei todettu. ES oli -0.49 metyylifenidatti–ei metyylifenidaattia asetelmassa, -0.24 kloniidiini–ei klonidiinia, -0.41 metyylifenidaatti–lumelääke, -0.17 klonidiini–lumeryhmä ja -0.73 yhdistetty lääkeryhmä–lumeryhmä asetelmissa. Toissijaisissa muuttujissa (ASQ-Parent-arviossa) tutkittavat, jotka saivat klonidiinia (yhdistetty- tai klonidiiniryhmä) suoriutuivat paremmin kuin tutkittavat, jotka eivät saaneet klonidiinia (p < 0.03), sen sijaan metyylifenidaatin vaikutus ei tässä arviossa ollut merkitsevä. Kun verrattiin CGAS- arviossa klonidiiniryhmää ei-klonidiinia saaneisiin ja metyylifenidaattia saaneita ei-metyylifenidaattia saaneisiin, molemmat lääkeryhmät suoriutuivat paremmin kuin lääkkeettömät ryhmät.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Aineiston otantaa ei kuvattu, aineisto valikoitunut, keskeyttäneiden määrä suuri, lyhyt hoitoaika.

Samasta tutkimuksesta on julkaistu toinen artikkeli [B1030], jossa on selvitetty lääkitysten haittavaikutuksia. Bradykardiaa todettiin merkitsevästi enemmän klonidiinia saaneilla kuin saamattomilla tutkittavilla (17.5 % ja 3.4 %, p = 0.02). Kohtalaisia tai vaikeita haittavaikutuksia oli myös enemmän klonidiinia saaneilla (79.4 % ja 49.2 %, p = 0.0006), mutta haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden määrissä ei ollut eroja. Väsyneisyyttä (p < 0.0001), uneliaisuutta (p < 0.0001) ja suun kuivumista (p < 0.01) esiintyi merkitsevästi enemmän klonidiiniryhmässä ja ahdistuneisuutta tai huolestuneisuutta metyylifenidaattiryhmässä (p < 0.03). Uneliaisuutta esiintyi varsinkin klonidiinin aloitusvaiheessa mutta se väheni seuranta-aikana.

Yhdysvaltalaisessa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa [R1] satunnaistettiin 136 lasta ja nuorta (7–14-vuotiasta), joilla oli DSM-IV:n kriteereillä diagnosoitu ADHD sekä DSM-IV:n kriteereillä diagnosoitu Touretten oireyhtymä, krooninen motorinen nykimishäiriö tai krooninen vokaalinen nykimishäiriö, saamaan 1) klonidiinia, 2) metyylifenidaattia, 3) klonidiinia ja metyylifenidaattia tai 4) lumelääkettä. Ei-lääkkeellinen muu hoito oli myös luvallista. Tutkittavien rekrytointia ei kuvattu tarkemmin. Ennen lääkityksen aloittamista tehtiin monipuoliset arviot ADHD:n ja nykimishäiriön vaikeusasteesta tutkimukseen soveltuvilla kyselyillä ja ne toistettiin 4, 8, 12 ja 16 viikon kohdalla. Primaarinen vastemuuttuja oli Conners Abbreviated Symptom Questionnaire for Teachers = ASQ:n opettajan kysely. Otoskoko oli laskettu riittävän voiman saavuttamiseksi.

Lumelääkehoitoon verrattuna klonidiini vähensi merkitsevästi ADHD:n oireita mitattuna ASQ-kyselyllä opettajille sekä vanhemmille (treatment effect = TE 3.3, (98.3 % luottamusväli -0.2–6.8), p = 0.02 opettajilla ja TE 4.7 (98.3 % luottamusväli 0.4–9.1), p = 0.009 vanhemmilla. Metyylifenidaatilla tulos oli samaa luokkaa, mutta lisäksi sen positiivinen vaikutus näkyi myös IOWA Connersin kyselyn tarkkaamattomuus/yliaktiivisuusosiossa ja luokkahuonekäyttäytymisessä, kun taas klonidiinilla näitä vaikutuksia ei tullut esille. Sekä klonidiinin (TE 9.0. 98.3 % luottamusväli 1.7–16.4) että metyylifenidaatin (TE 9.8, 98.3 % luottamusväli 2.5–17.1) suotuisa vaikutus näkyi myös C-GAS:ssa (Child Global Assesment Scale). Klonidiinin, metyylifenidaatin ja lumelääkkeen välillä ei ollut eroja nykimisoireiden määrän lisääntymisessä. Klonidiini ja metyylifenidaatti yhdessä vähensivät eniten nykimisoireita, klonidiini toiseksi eniten. Klonidiiniryhmässä 35 %:lla ilmeni kohtalaista tai vaikeaa väsymystä verrattuna 8 % metyylifenidaatti- ja 6 % lumeryhmissä. Yhdistelmähoitoryhmässä yhdellä lapsista todettiin EKG-muutos, joka johti lääkityksen lopettamiseen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Hoidon kesto 16 viikkoa, homogeeninen aineisto tertiääritason sairaaloista, kaikilla myös nykimishäiriö.

Yhdysvaltalaisessa tertiääritason Tourettekeskuksessa seurattiin 34 lasta, iältään 7–13 vuotta, joilla oli sekä ADHD että Touretten oireyhtymä [R2]. Tutkimus oli lumelääkekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa jokainen lapsi toimi omana kontrollinaan (crossover-asetelma) saaden kuuden viikon sykleissä despiramiinia, klonidiinia ja lumelääkettä satunnaisessa järjestyksessä, lääkehoitojaksojen välillä oli washout-jaksot. Vastetta tutkittiin neuropsykologisilla testeillä, vanhemmille ja opettajille suunnatuilla kyselyillä (The Child Behavior Checklist = CBCL; 6–11 vuotta ja 12–16 vuotta -lomakkeet) ja ADHD-oireiden esiintymistä arvioivilla lomakkeilla verrattuna aiempaan käytökseen.

Klonidiini vaikutti suotuisasti (p < 0.05) osalla pojista (< 12 vuotta) hermostuneisuuteen tai yliaktiivisuuteen CBCL:n (Child Behavior Checklist) mukaan opettajan arvioimana, mutta ei vanhempien arvioimaan hyperaktiivisuuteen. Yli 12-vuotiailla pojilla klonidiini vähensi epäsuosiota tovereiden joukossa (p < 0.05). Klonidiini ei merkitsevästi vähentänyt nykimisoireita. Klonidiiniryhmässä 28:lla 34 lapsesta oli haittavaikutuksia, kun lumelääkkeen aikana haittavaikutuksia raportoi 15/34 lasta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, lapset ja nuoret) 1

Kommentti: Tulokset ovat sovellettavissa vain lapsiin, joilla on sekä ADHD että Touretten oireyhtymä.

Kirjallisuutta

  1. Tourette´s Syndrome Study Group. Treatment of ADHD in children with tics: a randomized controlled trial. Neurology 2002;58:527-36
  2. Singer HS, Brown J, Quaskey S ym. The treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in Tourette's syndrome: a double-blind placebo-controlled study with clonidine and desipramine. Pediatrics 1995;95:74-81 «PMID: 7770313»PubMed
  3. Jain R, Segal S, Kollins SH ym. Clonidine extended-release tablets for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50:171-9 «PMID: 21241954»PubMed
  4. Palumbo DR, Sallee FR, Pelham WE Jr ym. Clonidine for attention-deficit/hyperactivity disorder: I. Efficacy and tolerability outcomes. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008;47:180-8 «PMID: 18182963»PubMed
  5. Daviss WB, Patel NC, Robb AS ym. Clonidine for attention-deficit/hyperactivity disorder: II. ECG changes and adverse events analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008;47:189-98 «PMID: 18182964»PubMed