Etosuksimidi tai valproaatti lapsuusiän poissaoloepilepsiassa

Näytönastekatsaukset
5.6.2007
Leena Vainionpää

Näytön aste = C

Etosuksimidilla ja valproaatilla saattaa olla yhtä hyvä teho poissaolokohtauksiin lapsuusiän poissaoloepilepsiassa.

Cochrane-katsaukseen haettiin satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset, joissa yhtä lääkettä, etosuksimidi, valproaatti tai lamotrigiini, oli verrattu lumelääkkeeseen tai toiseen lääkkeeseen lapsuus- tai nuoruusiän poissaoloepilepsiassa «Posner EB, Mohamed K, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003032»1 (abstrakti «»1, katsaus «Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents»2). Potilasmäärät olivat 29 aiemmin hoitamatonta potilasta lamotrigiinityössä ja yhteensä 93 potilasta töissä, joissa verrattiin etosuksimidia ja valproaattia. Lähteenä mm. Cochrane Epilepsy Group trials register (maaliskuu 2003), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 1, 2003), MEDLINE (tammikuu 1966 – maaliskuu 2003) ja EMBASE (1988 – maaliskuu 2003). Katsauksessa löytyi yksi satunnaistettu työ, jossa lamotrigiinia verrattiin ns. vasterikastetussa tutkimuksessa lumelääkkeeseen «Frank LM, Enlow T, Holmes GL ym. Lamictal (lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in children. Epilepsia 1999;40:973-9»2 ja kolme tutkimusta, joissa etosuksimidia ja valproaattia oli verrattu toisiinsa «Callaghan N, O´Hare J, O´Driscoll D, O´Neill B, Daly M. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of typical absence seizures (petit mal). Dev Med Child Neurol 1982;24:83»3, «Martinovic Z. Comparison of ethosuximide with sodium valproate as monotherapies of absence seizures. Advances in Epileptology: XIVth Epilepsy International Symposium, edited by Maurice Parsonage ym. R»4, «Sato S, White BG, Penry JK, Dreifuss FE, Sackellares JC, Kupferberg HJ. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982;32:157-63»5. Tutkimuksia, joissa valproaattia tai etosuksimidia olisi verrattu lumelääkkeeseen, ei löytynyt. Tutkimusten laatu arvioitiin tutkimusasetelman, satunnaistamistavan, sokkouttamisen, potilaiden analysoinnissa pysymisen, hoidon keston ja lopputulos mittareiden mukaan sekä potilaista olevan datan ja tulosten perusteella. Katsauksessa valittiin lopputulokseksi kohtausvapaus, 50 % tai suurempi kohtausten väheneminen, EEG normalisoituminen ja/tai purkaukseton EEG hyperventillaatiotestissä sekä haittavaikutusten esiintyminen. Löydetyissä neljässä työssä tutkimusasetelmat, potilaat ja seuranta-ajat vaihtelivat niin paljon, ettei meta-analyysiä voitu tehdä. Tulokset on ilmaistu suhteellisina riskeinä (RR) ja 95 % luottamusväleinä. Missään näistä tutkimuksista ei saatu eroa valproaatin ja etosuksimidin välille.

Seuraavat 3 tutkimusta sisältyvät Cochrane-katsaukseen: Irlannissa vuonna 1982 tehdyssä Callaghanin ym. avoimessa prospektiivisessa tutkimuksessa «Callaghan N, O´Hare J, O´Driscoll D, O´Neill B, Daly M. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of typical absence seizures (petit mal). Dev Med Child Neurol 1982;24:83»3 satunnaistettiin 28 uutta aiemmin hoitamatonta poissaoloepilepsiapotilasta, iältään 4 – 15 vuotta, saamaan joko etosuksimidia tai valproaattia. Poissaolokohtaukset todettiin 6 tunnin EEG-rekisteröinnillä. Potilailta tutkittiin 6 kuukauden kuluttua EEG ja sen jälkeen kuuden kuukauden välein. Seuranta-aika oli 18 kuukaudesta 4 vuoteen. Täydellinen kohtausvapaus saavutettiin 6/15 potilaalla valproaattiryhmästä ja 8/14 etosuksimidiryhmästä, RR 0.70 (95 % luottamusväli 0.32 – 1.51). Riskiero 17 % (95 % luottamusväli -0.19 – 0.53) 50 % tai suurempi kohtausten väheneminen saavutettiin 12/15 valproaattiryhmässä ja 11/14 etosuksimidiryhmässä, RR 1.02 (95 % luottamusväli 0.70 – 1.48). Riskiero -0.01 (95 % luottamusväli -0.31 – 0.28). Mitään eroa potilasryhmien välille ei saatu. Yhdelle potilaalle kehittyi akuutti pankreatiitti ja yhdelle vaikea obesiteetti valproaattiryhmässä. Yhdellä potilaalla esiintyi uneliaisuutta etosuksimidin aikana isolla annoksella.

  • Tutkimuksen laatu: Kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen aineistoon: hyvä
  • Kommentti: Ilmeisesti ei sokkoutusta, seuranta hyvä, vaikka 17 % riskieroa voisi pitää kliinisesti merkittävänä, otoskoko on pieni ja ero syntynyt yhden potilaan erolla.

Jugoslaviassa Martinovic´n prospektiivisessa avoimessa (ei kerrota) tutkimuksessa «Martinovic Z. Comparison of ethosuximide with sodium valproate as monotherapies of absence seizures. Advances in Epileptology: XIVth Epilepsy International Symposium, edited by Maurice Parsonage ym. R»4 vuonna 1983 satunnaistettiin 20 aiemmin hoitamatonta ”simple” poissaoloepilepsiaa sairastavaa potilasta saamaan joko etosuksimidia tai valproaattia. Potilaat kuitenkin jaettiin kahteen homogeeniseen ryhmään satunnaistamisen yhteydessä tai jälkeen, homogeenisuutta ei tarkemmin selitetä. Poissaolokohtaukset todennettiin EEG rekisteröinnin aikana. Potilaiden ikä oli 5 – 8 vuotta ja seuranta-aika oli 1 – 2 vuotta. Etosuksimidin vrk-annos oli 15 – 28 mg/kg ja valproaatin 25 – 36 mg/kg. Täydellinen kohtausvapaus saatiin valproaattiryhmässä 7/10 ja etosuksimidiryhmässä 8/10, RR 0.88 (95 % luottamusväli 0.53 – 1.46). Riskiero 10 % (95 % luottamusväli –0.28 – 0.48). 50 % tai suurempi kohtausten väheneminen saavutettiin kaikilla potilailla. Eroa lääkkeiden välille ei tullut, mutta luottamusvälit ovat laajat. Tässä tutkimuksessa kuusi lisäpotilasta ei kooperoinut ja heidät poistettiin lopullisesta analyysistä. Yhdelle potilaalle etosuksimidiryhmässä ilmaantui yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia etosuksimidiryhmässä, jotka jäivät pois valproaatti lisälääkityksellä. Yhdelle potilaalle lisättiin etosuximidi, joka valproaattiryhmässä ei ollut tullut kohtausvapaaksi Kolmella potilaalla oli "complex" poissaolokohtauksia, joista 2:ssa oli myoklonista ja yhdessä akineettista komponenttia, näille potilaille klonatsepaamin lisääminen vähensi kohtauksia 50 %:lla. Haittavaikutukset olivat lieviä. Ohimenevää väsymistä oli 2 ja pahoinvointia 2 toisella potilaalla etosuksimidiryhmässä. Ohimenevää pahoinvointia esiintyi 3 ja oksentamista 2 valproaattia saaneella potilaalla.

  • Tutkimuksen laatu: Kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen aineistoon: Hyvä
  • Kommentti: Vanha tutkimus, pieni aineisto, ilmeisesti ei sokkoutettu. Satunnaistamisen jälkeen potilaat ilmeisesti jaettiin kahteen homogeeniseen ryhmään.

USA:ssa Virginian yliopistollisessa sairaalassa Sato ym. tekemässä tutkimuksessa «Sato S, White BG, Penry JK, Dreifuss FE, Sackellares JC, Kupferberg HJ. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982;32:157-63»5 vuonna 1982 verrattiin valproaatin ja etosuksimidin tehoa poissaolokohtauksiin. Potilaat (N = 45) olivat joko ennen poissaolokohtauslääkkeillä hoitamattomia (16 potilasta, joista ainoastaan 4 valproaattiryhmässä ja 4 etosuksimidiryhmässä eivät olleet saaneet muita epilepsialääkkeitä) tai eivät olleet aikaisemmalle hoidolle reagoineet (29 potilasta). Inkluusiokriteereinä olivat: 3 – 18-vuotiaat lapset tai nuoret, poissaolokohtaukset oli rekisteröity ainakin kerran ennen hoitoa EEG:ssä eikä heillä saanut olla etenevää neurologista sairautta. Joillakin oli myös muita epileptisiä kohtauksia. Tutkimuksessa ei kerrota, olivatko poissaolokohtaukset tyypillisiä vai atyyppisiä ja mitä epilepsiaa potilaat sairastivat. Sairaalaan tulleet potilaat randomisoitiin 1) valproaatti ja lume-etosuksimidi ryhmään, joka vaihdettiin etosuksimidi ja lumevalproaatti lääkkeeseen tai 2) toisin päin. Kukin hoitojakso kesti 6 viikkoa, paitsi jos ennen hoitamaton potilas tuli 100 % kohtauksettomaksi tai ennen hoitoresistentti 80 % kohtausvapaaksi, heitä hoidettiin 3 kuukautta samalla lääkkeellä. Teho mitattiin 12 tunnin EEG rekisteröinnissä esiintyvien 3Hz piikkihidasaaltopurkausten lukumääränä ja kestona. Tutkimus oli kaksoissokko cross-over tutkimus. Kohtausvapaiksi ennen hoitamattomista tuli 85.7 % valproaatti- ja 44.4 % etosuksimidiryhmässä, RR oli 1.93 (95 % luottamusväli 0.87 – 4.25). Riskiero oli 41 % (95 % luottamusväli 0 – 85 %). Tutkimuksessa ei saatu millään mittarilla eroa lääkkeiden välille, mutta luottamusvälit olivat laajat.

  • Tutkimuksen laatu: Heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen kohdeväestöön: heikko
  • Kommentti: Tutkimus on asetelmaltaan hyvin monimutkainen. Lisäksi runsas määrä muita epilepsialääkkeitä sekoittaa tutkimustulosta, joukossa vanhoja lääkkeitä, primidoni (3 potilasta), fenobarbitaali (15 potilasta), fenytoiini (17 potilasta) ja karbamatsepiinia (7) ja näiden kombinaatioita. Karbamatsepiini ja fenytoiini voivat lisätä kohtausherkkyyttä. Koska aineistossa loppujen lopuksi vain vähän uusia ennen hoitamattomia poissaoloepilepsiapotilaita ja ilmeisesti paljon muita epilepsioita, vaikea vetää johtopäätöksiä tähän päivään. Tutkimuksessa ei kerrota, olivat kohtaukset tyypillisiä. Sovellettavuus suomalaiseen kohdeväestöön tänä päivänä huono, potilaat saivat monenlaisia vanhoja lääkkeitä.

Kirjallisuutta

  1. Posner EB, Mohamed K, Marson AG. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003032
  2. Frank LM, Enlow T, Holmes GL ym. Lamictal (lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in children. Epilepsia 1999;40:973-9
  3. Callaghan N, O´Hare J, O´Driscoll D, O´Neill B, Daly M. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of typical absence seizures (petit mal). Dev Med Child Neurol 1982;24:830-6
  4. Martinovic Z. Comparison of ethosuximide with sodium valproate as monotherapies of absence seizures. Advances in Epileptology: XIVth Epilepsy International Symposium, edited by Maurice Parsonage ym. Raven Press, New York 1983
  5. Sato S, White BG, Penry JK, Dreifuss FE, Sackellares JC, Kupferberg HJ. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982;32:157-63