Piilota sisällysluettelo
Tulostuksen esikatselu   Tekstikoko: A A Lähetä kollegalle Lataa PDF

MS-tauti

Käypä hoito
3.1.2011
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä

SUOSITUS ON PÄIVITETTÄVÄNÄ

Suosituksen tulostettava versio (pdf) «»1

Tiivistelmä suomeksi «MS-tauti»1 ja lyhyt yhteenveto englanniksi «Multiple sclerosis»2

Potilaalle suomeksi «MS-tauti»3

Patientinformation på svenska «MS (multipel skleros)»4

Keskeinen sanoma

  • Multippeliskleroosin eli MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin uusittujen kriteereiden mukaisesti.
  • Hoito aloitetaan viipymättä, kun näiden kriteerien mukainen MS-diagnoosi varmistuu.
  • Sellainen kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO, clinically isolated syndrome, CIS), jossa magneettikuvaus (MK) on osoittanut demyelinaatiomuutoksia ja on todettu MS-taudille tyypillinen immunologinen poikkeavuus selkäydinnesteessä, viittaa suureen riskiin sairastua MS-tautiin. Näihin tapauksiin ei kuitenkaan toistaiseksi suositella immunomoduloivaa lääkehoitoa.
  • Jotta MS-taudin diagnoosi ja hoidon aloitus eivät viivästyisi, suositellaan KEO-potilaille, joilla on suuri riski sairastua MS-tautiin, seurantaa MK:lla 3–6 kuukauden välein vuoden ajan ensimmäisen kuvauksen jälkeen.
  • McDonaldin kriteereiden mukaisesti todetun aaltomaisen MS-taudin ensisijaiseksi lääkehoidoksi suositellaan beetainterferonia tai glatirameeriasetaattia.
  • Aktiivisen aaltomaisen (tiheästi relapsoivan) MS-taudin toissijaiseksi lääkehoidoksi – jos beetainterferoni tai glatirameeriasetaatti osoittautuvat tehottomiksi – suositellaan natalitsumabia. Kolmannen linjan vaihtoehtoina ovat mitoksantroni ja atsatiopriini, jos edellisiin hoitoihin ei ilmaannu vastetta.
  • Aaltomaisen MS-taudin siirryttyä sekundaarisesti etenevään vaiheeseen ensisijainen hoito on lääkitys beetainterferoni 1b:llä, jos pahenemisvaiheita vielä esiintyy. Lääkitystä beetainterferoni 1a:lla ja glatirameeriasetaatilla voidaan myös jatkaa vielä etenevässä vaiheessa, jos tauti on aktiivinen ja hoitovaste on todettavissa.
  • Aktiiviseen sekundaarisesti etenevään MS-tautiin voidaan kokeilla mitoksantronia tai atsatiopriinia, ellei immunomoduloivaan hoitoon ilmaantuu vastetta.
  • Primaaristi etenevään MS-tautiin ei ole taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa.
  • Beetainterferonilla hoidetuilta potilailta tulee määrittää hoidon biologiseen aktiivisuuteen vaikuttavat neutraloivat vasta-aineet joko MxA-proteiinin tai MxA-mRNA:n induktiolla 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. MxA-proteiinin tai mRNA:n tuotannon vähäisyys tai puuttuminen pitää varmistaa 3–6 kuukauden kuluttua otettavalla uusintanäytteellä.
  • Hoito beetainterferonilla lopetetaan, jos MxA-proteiinin tai mRNA:n tuotannon todetaan puuttuvan 12 tai 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta ja löydös varmistuu 3–6 kuukauden kuluttua tehdyssä uusintamäärityksessä. Jos MxA-proteiinin tai -mRNA:n tuotanto todetaan toistetusti vähäiseksi mutta ei puuttuvaksi, lääkitystä jatketaan ja löydös tarkistetaan, kunnes vaste on hyvä tai puuttuu toistuvasti.
  • Yli 24 kuukautta beetainterferonilla hoidetuilta potilailta määritys tehdään kertaalleen ja vähäinen tai puuttuva vaste varmistetaan tarvittaessa 3–6 kuukauden kuluttua tehdyllä uusintamäärityksellä.
  • Glatirameeriasetaatti on ensisijainen lääke korvaamaan beetainterferonin, jos beetainterferonihoito on keskeytetty neutraloivien vasta-aineiden kehittymisen takia.
  • Akuuttien pahenemisvaiheiden ensisijainen hoito on laskimoon tai suun kautta annettava suuriannoksinen kortikosteroidi.
  • MS-tautia sairastavan ammatilliseen ja lääkinnälliseen kuntoutukseen kuuluvat hyvä informointi sairaudesta, riittävä ja oikea-aikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen kuntoutus havaittujen tarpeiden mukaisesti.
  • Laskimoahtaumien esiintymisestä tai laajennushoidosta MS-taudin missään vaiheessa ei ole riittävää näyttöä. Hoitoihin ei tule ryhtyä tämänhetkisen tiedon valossa, vaan on odotettava lisätutkimusten valmistumista.

Tavoitteet ja kohderyhmät

  • Suosituksessa keskitytään MS-taudin diagnostiikkaan, akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon, taudinkulkua muuntavaan hoitoon ja kuntoutukseen.
  • Oireenmukaista lääkehoitoa ei käsitellä.
  • Suositus on tarkoitettu MS-tautia hoitaville
    • neurologian erikoislääkäreille
    • neurologiaan erikoistuville lääkäreille ja
    • muille MS-potilaiden parissa toimiville.

MS-tauti: määritelmä ja oireet

  • MS-tauti on hajapesäkkeinen keskushermoston sairaus, jonka oireet aiheutuvat joko suoranaisesta hermokudoksen vauriosta (demyelinaatio ja aksonivaurio) tai kemiallisten tulehduksenvälittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94»1.
  • Tautiin liittyy tulehduspesäkkeiden ja demyelinaation kehittyminen valkeaan aineeseen.
  • Suurimmalla osalla potilaista tauti alkaa monosymptomaattisena kliinisesti eriytyneenä oireyhtymänä (KEO, clinically isolated syndrome, CIS), jolloin ensimmäisen pahenemisvaiheen oireisto paikantuu vain yhdelle hermoston alueelle, tavallisimmin
  • MS-tauti voi alkaa myös polysymptomaattisena KEO:na, jolloin oireisto voi paikantua usealle keskushermoston alueelle.
  • Tavallisimmat ensioireet ovat
  • Muita mahdollisia ensioireita ovat
    • liikeratojen vaurion aiheuttama lihasheikkous ja spastisuus
    • kävelyhäiriöt
    • huimaus ja tasapainohäiriöt
    • kaksoiskuvat
    • raajakoordinaation häiriöt ja ataksia
    • virtsarakon ja suolen toimintahäiriöt
    • poikkeava uupumus
    • ylempien aivotoimintojen häiriöt.
  • Terveyskeskus- tai työterveyslääkärin tulee osata epäillä MS-taudin mahdollisuutta oireiden perusteella. Oireet ovat moninaisia ja vaihtelevia, ja ne riippuvat siitä, millä hermoston alueella myeliinivaurio on tapahtunut. Yleisimpiä oireita ovat:
    • näköhäiriöt (näön hämärtyminen, kaksoiskuvat)
    • yhden tai useamman raajan heikkous tai hallintavaikeudet
    • tuntohäiriöt, puutuminen ja epätavalliset tuntemukset
    • liiallinen lihasjänteys eli spastisuus
    • koordinaation ja tasapainon säilyttämisvaikeudet
    • häiriöt virtsarakon toiminnassa
    • kivut, erityisesti hermovauriokivut eli neuropaattiset kivut
    • poikkeuksellinen uupumus
    • häiriöt kognitiivisissa toiminnoissa
    • heikentynyt lämmönsieto.
  • MS-taudin aktiivisuus ilmenee uutena oirejaksona eli pahenemisvaiheena, toimintakyvyn tasaisena heikkenemisenä tai MK:ssa todettuna gadoliniumtehosteisena leesiona.

Epidemiologia Suomessa

Alatyypit

Diagnoosi

Taulukko 1. McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti.
Kliiniset oireet ja löydöksetMagneettikuvauslöydökset (MK)-t ja laboratoriotutkimukset
1. Kaksi erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset kahdesta erillisestä leesiosta 
2. Kaksi erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset yhdestä leesiosta
  1. Barkhofin MK-kriteereiden mukainen hajapesäkkeisyyden osoitus tai
  2. vähintään kaksi MS-tautiin sopivaa leesiota MK:ssa ja positiivinen selkäydinnestelöydös tai
  3. uusi oirejakso, joka viittaa uuteen leesioon
3. Yksi erillinen oirejakso ja kliiniset löydökset kahdesta erillisestä leesiosta
  1. ajallisen disseminaation osoitus MK:lla (uusi T2-leesio vähintään kuukauden kuluttua oireiden alkamisesta tai gadoliniumtehosteinen leesio vähintään kolmen kuukauden kuluttua tehdyssä kuvauksessa) tai
  2. uusi oirejakso
4. Yksi erillinen oirejakso ja yksi kliinisesti eriytyneen oireyhtymän löydös (KEO)
  1. kohtien 2a tai 2b mukaisesti osoitettu hajapesäkkeisyys sekä
  2. kohdan 3a mukaisesti osoitettu ajallinen disseminaatio tai uusi oirejakso

Erotusdiagnostiikkaa – demyelinoivat autoimmuunitaudit

  • MS-taudin erotusdiagnostiikassa tulee huomioida joukko muita sairauksia, kuten eräät tulehdukselliset systeemisairaudet, infektiot, myeliinisairaudet ja joukko harvinaisempia hermoston sairauksia (ks. sähköinen tausta-aineisto «MS-taudin erotusdiagnostiikkaa»2). Vaihtoehtoista syytä oireistolle on syytä etsiä etenkin, jos taudille tyypillisiä muutoksia ei havaita MK:ssa eikä selkäydinnestetutkimuksessa.
  • Hermoston autoimmuunisairauksista tulee huomioida:
    • Akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti (ADEM) «Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M, Hietaharju A (toim). Kliininen neuroimmunologia. Yliopistopaino 2006, Helsinki»34
      • Puhkeaa usein melko nopeasti virusinfektion tai rokotuksen jälkeen.
      • Aiheuttaa yksittäisen tai monipesäkkeisen tulehduksen keskushermoston valkean aineen ja aivojen syvien osien harmaan aineen alueelle.
      • Oireet vaihtelevat lievistä yleisoireista rajuun, tajuttomuuteen johtavaan taudinkuvaan. Potilaalla voi esiintyä toispuoli- ja aivohermohalvauksia sekä epileptisiä kohtauksia.
      • MK:ssa todetaan laajat monipesäkkeiset valkean aineen muutokset. ADEM-muutokset vähenevät normaalisti seurantakuvauksissa mutta MS-muutokset pysyvät tai lisääntyvät. Selkäydinnesteessä todetaan lievä pleosytoosi ja albumiinipitoisuuden kasvu merkkinä veri-aivoesteen vauriosta mutta ei MS-taudille tyypillistä oligoklonaalisuutta.
    • Neuromyelitis optica (NMO, Devicin tauti) «Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M, Hietaharju A (toim). Kliininen neuroimmunologia. Yliopistopaino 2006, Helsinki»34
      • Monofaasinen tai relapsoiva taudinkuva, johon kuuluu tois- tai molemminpuolinen näköhermon tulehdus ja samanaikainen myeliitti usean selkäydinsegmentin alueella.
      • Histopatologinen kuva on erilainen kuin MS-taudissa: oligodendrosyyttien kato ja aksonivaurio on huomattavan runsasta ja lisäksi kehittyy nekroottisia muutoksia valkean ja harmaan aineen alueelle.
      • Noin 70 %:lla potilaista todetaan akvaporiinivasta-aineita. Tyypillisiä piirteitä ovat myös selkäydinnesteen pleosytoosi ja puuttuva oligoklonaalisuus.
    • Balón konsentrinen skleroosi «Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M, Hietaharju A (toim). Kliininen neuroimmunologia. Yliopistopaino 2006, Helsinki»34
      • Raju taudinkuva, johon voi kuulua toispuoli- tai neliraajahalvauksia ja kognitiivisten toimintojen heikentymistä ja joskus näköhermotulehdus. Tauti saattaa johtaa kuolemaan.
      • MK:ssa todetaan taudille tyypillisissä pesäkkeissä sipulimaisesti vaihtelevia demyelinaatio- ja nekroosimuutoksia.
      • Selkäydinnesteessä ei ole oligoklonaalisuutta toisin kuin MS-taudissa.

Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito

Hoidon toteutus

Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä

Aaltomaisen MS-taudin hoito taudinkulkua muuntavilla lääkkeillä

Beetainterferonin kliininen teho

Taulukko 2. Eri beetainterferonivalmisteiden ominaisuuksia.
I.m. β-IFN 1aS.c. β-IFN 1bS.c. β-IFN 1a
Tyyppirekombinantti 1arekombinantti 1brekombinantti 1a
Tuottava solunisäkässolu (chinese hamster ovary cell)E. colinisäkässolu (chinese hamster ovary cell)
Glykosylaatiokylläeikyllä
Aminohapporakenne verrattuna luonnolliseen beetainterferoniinsama aminohappojärjestyskahden aminohapon ero: 1-metioniini puuttuu, 19-kysteiini muutettu seriiniksisama aminohappojärjestys
Viikoittainen annos (µg)30750–1 00066–132
Antoreittilihakseenihon alleihon alle
Antotaajuuskerran viikossajoka toinen päiväkolme kertaa viikossa
Taulukko 3. Alkuperäistulokset beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin tehosta.
Arvioitu muuttujaS.c. β-IFN 1b vs lume «Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study G»38, «Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Stu»39I.m. β-IFN 1a vs lume «Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1»41S.c. β-IFN 1a 22 µg × 3/vk vs lume «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »43, «PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon B1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504»119S.c. β-IFN 1a 44 µg × 3/vk vs lume «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »43, «PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon B1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504»119Glatirameeri-asetaatti vs lume «Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-control»54, «Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 »55
  1. * Aktiivisten muutosten lukumäärä
  2. NS = ero ei merkitsevä
Vuosittaisia pahenemis-vaiheita0.84 vs 1.27 p = 0.0001 0.61 vs 0.90 p = 0.002 1.82 vs 2.56 p = 0.005 1.73 vs 2.56 p = 0.005 1.19 vs 1.68 p = 0.007
Pahenemis-vaiheettomia potilaita (%)31.3 vs 16.1 p = 0.007 38 vs 26 p = 0.03 27 vs 16 p < 0.005 32 vs16 p < 0.005 33.5 vs 27.0 p = 0.098
Aika 1. pahenemis-vaiheeseen (vrk)264 vs 147 p = 0.028 331 vs 253 p = 0.34 228 vs 135 p < 0.05 288 vs 135 p < 0.05 287 vs 198 p = 0.097
Toimintakyvyn heikkeneminen (%:lla potilaista)
  1. 20 vs 28
  2. NS
21.9 vs 34.9 p = 0.03 30 vs 39 p = 0.04 27 vs 39 p = 0.01420.8 vs 28.8 p = 0.037
Muutos MK:n T2-muutosten kokonaismäärässä–9.3 % vs +15 % p = 0.002 –13.2 % vs –6.5 % p = 0.36 –1.2 % vs +10.9 % p < 0.0001 –3.8 % vs +10.9 % p < 0.0001 1.75 ml vs 3.05 ml p = 0.006
Aktiivisia MK-muutoksia–80 % p = 0.0082 0.80 vs 1.65 p = 0.05 –67 % p < 0.0001 –78 % p < 0.0001
  1. 26.0 vs 38.81 *
  2. –29 %;
p = 0.003

Haittavaikutukset

Taulukko 4. Immunomoduloivien hoitojen yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys yli 10 %).
BeetainterferoniGlatirameeriasetaatti
Injektiokohdan reaktiot (40–85 %:lla)Injektiokohdan reaktiot (66 %:lla)
  1. Flunssan kaltaiset oireet: kuume, vilunväristykset, päänsärky, lihassärky, sairauden tunne ja hikoilu noin puolella potilaista
  2. Yleisiä hoidon alkuvaiheessa, mutta pääosin ohimeneviä ja lieviä
  1. Injektion jälkeinen reaktio: rintakipu, punoitus, hengenahdistus, sydämentykytys
  2. Tutkimuksessa reaktio esiintyi vähintään kerran 15 %:lla glatirameeriasetaattia saaneista
  3. Pääosa reaktioista oli lyhytkestoisia ja ohimeneviä
Depressio, ahdistuneisuusFlunssan kaltaisia oireita, melko harvoin
Valkosolujen väheneminenPäänsärky, kipu
Maksan toimintahäiriötAhdistuneisuus, depressio
Hypertensio, sydämentykytysPyörryttäminen
Pahoinvointi, hikoiluUmmetus, ripuli, pahoinvointi
HengenahdistusIhottuma, hikoilu
VoimattomuusVoimattomuus
Lihasjäykkyys 

Neutraloivat vasta-aineet ja beetainterferonihoito

Glatirameeriasetaatin kliininen teho

Haittavaikutukset

Natalitsumabin kliininen teho

Haittavaikutukset

Taulukko 5. Alkuperäistutkimukset natalitsumabin sekä sen ja beetainterferoni 1a:n ja yhdistelmän tehosta.
Arvioitu muuttujaNatalitsumabi (n = 627) vs lume (n = 315) 1vuosi «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »65Natalitsumabi (n = 627) vs lume (n = 315) 2 vuotta «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »65Natalitsumabi + β-IFN 1a (n = 589) vs β-IFN 1a (n = 582) 1 vuosi «Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 »66Natalitsumabi + β-IFN 1a (n = 589) vs β-IFN 1a (n = 582) 2 vuotta «Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 »66
Toimintakyvyn pysyvä heikkeneminen (kumulatiivinen todennäköisyys, %)Ei arviota vuoden kuluttua hoidon alusta
  1. 17  vs 29 
  2. p < 0.001
Ei arviota vuoden kuluttua hoidon alusta
  1. 23  vs 29 
  2. p = 0.02
Vuosittaisiarelapseja(keskiarvo)
  1. 0.27 vs 0.78
  2. p < 0.001
  1. 0.23 vs 0.73
  2. p < 0.001
  1. 0.38 vs 0.81
  2. p < 0.001
  1. 0.34 vs 0.75
  2. p = 0.001
Uusia tai suurenevia T2-muutosten (keskiarvo ± SD)
  1. 1.2 ± 4.7 vs 6.1 ± 9.0
  2. p < 0.001
  1. 1.9 ± 9.2 vs
  2. 11.0 ±15.7
  3. p < 0.001
  1. 0.5 ± 1.2 vs
  2. 2.4 ± 4.1
  3. p < 0.001
  1. 0.9 ± 2.1 vs 5.4 ± 8.7
  2. p = 0.001
Gadoliniumilla tehostuvia muutoksia (keskiarvo± SD)
  1. 0.1 ± 1.3 vs 1.3 ±3.2
  2. p < 0.001
  1. 0.1 ±1.4 vs 1.2 ± 3.9
  2. p < 0.001
  1. 0.1 ± 0.4 vs 0.8 ± 2.5
  2. p < 0.001
  1. 0.1 ± 0.6 vs 0.9 ± 3.2
  2. p = 0.001

Immunoglobuliinin kliininen teho

IVIG-hoito ja synnytyksenjälkeiset pahenemisvaiheet

Aaltomaisen MS-taudin hoito taudinkulkua muuntavilla lääkkeillä

Hoidon aloitus

  • Taudinkulkua muuntavien lääkkeiden tehoerot käyvät ilmi taulukoista «Alkuperäistulokset beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin tehosta. »3 ja «Alkuperäistutkimukset natalitsumabin sekä sen ja beetainterferoni 1a:n ja yhdistelmän tehosta.»5.
  • Edellytyksenä hoidolle on neurologian erikoislääkärin toteama McDonaldin uusittujen kriteereiden mukainen aaltomainen MS-tauti.
  • Beetainterferoni-, glatirameeriasetaatti- ja natalitsumabihoitojen aloitusta ja seurantaa valvoo MS-taudin hoitoon perehtynyt neurologian erikoislääkäri.
  • Kokonaishoitovastuu säilyy kuitenkin perusterveydenhuollossa.
  • Ennen hoitoa lääkäri ja potilas käyvät yhdessä läpi hoitopäätökseen oleellisesti vaikuttavat asiat niin perusteellisesti, että potilas pystyy osallistumaan hoitopäätöksen tekemiseen.
  • Ennen hoitoa suoritetaan myös kliininen neurologinen tutkimus ja toimintakyvyn testaus, johon kuuluu vähintään arvio kävelymatkan pituudesta ilman apuvälineitä.
  • Toimintakyvyn osalta haitan tulee olla Expanded Disability Status Scale (EDSS) -asteikolla arvioituna alle 7.0, mikä tarkoittaa, että potilas kykenee kävelemään vähintään noin 20 metriä yhtäjaksoisesti ilman apuvälineitä tai apuvälineitä käyttäen.
  • Lisäksi määritetään mahdollisten haittavaikutusten seuraamiseksi verenkuva ja maksaentsyymit ja tarvittaessa tehdään raskaustesti.
  • Sairaanhoitaja opettaa lääkevalmisteen käsittelyn ja injektiotekniikan.
  • Hoidon aloituksessa käytetään beetainterferoni 1a:ta, 1b:tä tai glatirameeriasetaattia.
  • Interferoni- tai glatirameeriasetaattihoitoa ei aloiteta, jos potilaalla on
    • vaikea yleissairaus
    • munuaisvaurio tai
    • hän on raskaana tai
    • suunnittelee raskautta.
  • Interferonihoitoa ei myöskään voida aloittaa, jos potilaalla on
    • pitkälle kehittynyt maksasairaus
    • lääkehoidolla huonosti hallittu epilepsia tai
    • hoitamaton vakava masennustila.
  • Hoidolle ei ole ikärajoituksia, mutta sen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla kontrolloiduissa tutkimuksissa. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.
  • Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia.
  • Myös natalitsumabia voidaan käyttää ensilinjan hoitona poikkeuksellisen aktiivisessa MS-taudissa (vuoden aikana kaksi pahenemisvaihetta, jotka ovat heikentäneet merkittävästi toimintakykyä). Hoidon kesto harkitaan potilaskohtaisesti.
  • Natalitsumabihoidon toteutuksessa seurataan erityistä ohjelmaa kyseiseen hoitoon perehdytyksen saaneen neurologin valvonnassa hoidon erityisvaatimukset täyttävässä keskuksessa. Tähän sisältyy ennen jokaista lääkkeenantokertaa tehtävä tarkka turvallisuusarvio (kliininen neurologinentutkimus, kognitiiviset oireet ja potilaan oma arvio).

Annokset

  • Hoito aloitetaan antamalla
  • Natalitsumabia annetaan 300 mg suoneen neljän viikon välein noudattaen valmisteen käyttöön liittyvää turvallisuusseurannan erillisohjetta. Aivojen MK tulee tehdä alle kolme kuukautta ennen hoidon aloittamista hoitoon liittyvän multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) -riskin takia.

Hoidon seuranta

  • Kliiniseen seurantaan tulee kuulua taudin aktiivisuuden etenemisen, pahenemisvaiheiden lukumäärän ja potilaan toimintakyvyn säännöllinen määritys esimerkiksi Expanded Disability Status Scale (EDSS) -luokituksen avulla.
  • Beetainterferonihoitoa seurataan lisäksi laboratoriokokein (perusverenkuva, ALAT) 6 viikon sekä 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen ainakin vuoden välein.
  • Vuoden kestäneen hoidon jälkeen määritetään seerumin tyreotropiinipitoisuus.
  • MxA-proteiinin pitoisuus määritetään 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Vasteen vähäisyys tai puuttuminen varmistetaan 3–6 kuukauden kuluttua uusintatestillä. Kun MxA-vasteen puuttuminen on todettu kahdesti, hoito tulee lopettaa «Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J»50.
  • Natalitsumabihoidossa määritetään vasta-aineet 3–6 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Hoito lopetetaan, jos vasta-aineita ilmaantuu.

Annosten ja valmisteiden muutokset ja vaihto

  • Jos pahenemisvaiheet eivät vähene tai selvästi lievene vuoden kestäneen hoidon aikana tai sairaus etenee poikkeuksellisen nopeasti, tulee hoitoa muuttaa.
  • Jos hoito aloitettiin beetainterferonilla, sen annosta voidaan lisätä tai vaihtaa lääke ensisijaisesti glatirameeriasetaatiksi tai siirtyä natalitsumabiin.
  • Glatirameeriasetaatti on ensisijainen vaihtoehto myös, jos beetainterferoni aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia, kuten maksaentsyymiarvojen suurenemista, tai MxA-vaste puuttuu. Jos hoito on aloitettu glatirameeriasetaatilla ilman riittävää vastetta, kokeillaan beetainterferoni 1a:ta tai 1b:tä.
  • Beetainterferonin ja glatirameeriasetaatin yhdistelmän tehosta ei ole näyttöä.
  • Jos vaste beetainterferoniin tai glatirameeriasetaattiin jää huonoksi (2–3 pahenemisvaihetta vuodessa hoidosta ja beetainterferonia käytettäessä neutraloivien vasta-aineiden puuttumisesta huolimatta) tai potilas ei pysty näitä lääkkeitä käyttämään vaikeiden haittavaikutusten takia, voidaan siirtyä ensisijaisesti natalitsumabiin.
  • Mitoksantronia tai atsatiopriinia voidaan harkita, jos tauti on aktiivinen eikä edellä mainittuihin hoitoihin ilmaannu vastetta tai taudinkulku on siirtymässä sekundaarisesti eteneväksi.
  • Beetainterferonista tai glatirameeriasetaatista voidaan siirtyä natalitsumabiin ilman taukoa, ellei potilaalla ole neutropeniaa tai infektiota.
  • Jos potilas on käyttänyt immunosuppressiivista lääkitystä, esimerkiksi atsatiopriinia, voidaan natalitsumabin käyttö aloittaa aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua lääkityksen lopettamisesta.
  • Mitoksantronista natalitsumabiin siirryttäessä tulee pitää vähintään kuuden kuukauden lääketauko, jotta immuunijärjestelmä ehtii toipua.
  • Multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) -riskin takia natalitsumabia ei suositella käytettäväksi yhtä aikaa muiden immunomoduloivien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa.

Immunomoduloivan hoidon lopetus

  • Beetainterferonihoito tulee lopettaa, jos:
    • sairaus etenee hoidon tehostamisesta huolimatta poikkeuksellisen nopeasti riittävän pitkän seurannan aikana tai pahenemisvaiheiden määrä ei vähene hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna tai ilmaantuu vaikeita pahenemisvaiheita
    • potilaalle kehittyy vakava masennustila tai hänellä esiintyy itsetuhoisia ajatuksia
    • potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana
    • hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia tai
    • kahdessa peräkkäisessä määrityksessä todetaan MxA-vasteen puuttuminen, joka viittaa neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen.
  • Glatirameeriasetaattihoito tulee lopettaa, jos:
    • sairaus etenee hoidon tehostamisesta huolimatta poikkeuksellisen nopeasti riittävän pitkän seurannan aikana tai pahenemisvaiheiden määrä ei vähene hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna tai ilmaantuu vaikeita pahenemisvaiheita
    • hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia tai
    • raskaustestin tulos on positiivinen.
  • Natalitsumabihoito tulee lopettaa, jos:
    • kehittyy allerginen reaktio
    • kehittyy neutraloivia vasta-aineita
    • epäillään multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) mahdollisuutta tai
    • potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana.
  • Immunomoduloiva hoito tulee lopettaa, mikäli tauti muuttuu sekundaarisesti eteneväksi eikä ole enää immunologisesti aktiivinen eli pahenemisvaiheita ei esiinny.

Sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoito taudinkulkua muuntavilla lääkkeillä

Beetainterferonin ja glatirameeriasetaatin kliininen teho

Immunosuppressiivinen hoito

Mitoksantronin ja atsatiopriinin kliininen teho

Immunosuppressiivisen hoidon toteutus

Lääkekorvaukset

  • Peruskorvausoikeuden edellytykset sekä aaltomaisessa että siihen läheisesti rinnastettavassa MS-taudissa:
    • hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana on esiintynyt vähintään kaksi neurologisina toimintahäiriöinä ilmennyttä pahenemisvaihetta tai
    • todetaan yksi pahenemisvaihe ja McDonaldin kriteereiden mukaisesti MK:ssa uusi gadoliniumilla tehostuva leesio yli kolmen kuukauden jälkeen edellisestä kuvauksesta ja
    • toimintakyky on Expanded Disability Status Scale (EDSS) -asteikolla alle 7.0 (potilas kykenee kävelemään vähintään noin 20 metriä yhtäjaksoisesti ilman apuvälineitä tai apuvälineitä käyttäen).
  • Beetainterferonit ja glatirameeriasetaatti ovat edellä mainituin edellytyksin peruskorvattavia, kun korvattavuushakemuksen on tehnyt neurologian erikoislääkäri.
  • Natalitsumabi ei toistaiseksi ole korvattava. Natalitsumabihoidon kulut kohdistuvat sairaalan lääkebudjettiin.

Kuntoutus

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä

MS-tauti, historiatiedot «MS-tauti, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»4

Puheenjohtaja:

Irina Elovaara, professori, ylilääkäri; Tampereen yliopisto, lääketieteen laitos, neurologian yksikkö, TAYS:n neurologian ja kuntoutuksen vastuualue

Jäsenet:

Sari Atula, LT, neurologian erikoislääkäri, kokoava kirjoittaja; HYKS:n neurologian klinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Juha-Pekka Erälinna, LT, neurologian erikoislääkäri; Turun yliopisto, virusoppi

Markus Färkkilä, dosentti, vastaava ylilääkäri, neurologian erikoislääkäri; HYKS:n neurologian klinikka

Tuula Pirttilä, professori, ylilääkäri; Kuopion yliopisto, neurologian yksikkö ja KYS:n neurologian klinikka

Anne Remes, dosentti, neurologian erikoislääkäri, apulaisopettaja; Oulun yliopisto ja OYS:n neurologian klinikka

Juhani Ruutiainen, neurologian dosentti, kuntoutusjohtaja, vastaava ylilääkäri; Maskun neurologinen kuntoutuskeskus ja MS-liiton avokuntoutus

Tiina Varis, LT, Käypä hoito -toimittaja; Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Asiantuntija:

Mauri Reunanen LKT, neurologian ja kliinisen neuroimmunologian professori; Neurologian klinikka, Oulun yliopisto

Sidonnaisuudet

Sari Atula: Ulkomaan kongressimatka lääkealan yritysten rahoittamana (Bayer, Merck-Serono). Toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijana (Sanofi-Aventis).

Irina Elovaara: Osallistunut kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana (Bayer, Biogen Idec, Sanofi-Aventis, Merck-Serono). Toiminut kouluttajana lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Bayer, Biogen Idec, Sanofi-Aventis, Merck-Serono). Juha-Pekka Erälinna: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin lääkealan yritysten kustantamana (Biogen Idec, Bayer-Schering, Merck Serono, Sanofi-Aventis). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämiin koulutustilaisuuksiin kutsuttuna luennoitsijana (Biogen Idec, Bayer-Schering, Merck-Serono, Sanofi-Aventis). Tehnyt lääketutkimusta korvausta vastaan (Biogen Idec, BioMS, Bayer-Schering, GSK, Janssen Cilag, Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay). Toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijana (Bayer-Schering, Biogen Idec, Merck-Serono).

Markus Färkkilä: Luennoitsijana ja asiantuntijana lääkealan yritysten tukemissa koulutustilaisuuksissa (Biogen-Idec, Sanofi-Aventis, Merck-Serono, MSD, Bayer, GSK). Osallistunut ulkomaisiin kongresseihin lääkealan yritysten kustantamana (GSK, Bayer). Tehnyt kliinistä lääketutkimusta (Sanofi-Aventis, Novartis, Biogen Idec, Bayer, Merck Serono, Colusid).

Tuula Pirttilä: Osallistunut ulkomaiseen kongressiin lääkealan yritysten kustantamana (Biogen, Janssen-Cilaq). Osallistunut lääkealan yritysten järjestämiin koulutustilaisuuksiin kutsuttuna luennoitsijana (Bayer-Schering, Biogen). Tehnyt lääketutkimusta korvausta vastaan (Biogen, Merck-Serono, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis).

Anne Remes: Osallistunut lääkealan yrityksen koulutuksen suunnitteluun ja toiminut luennoitsijana (MerckSerono). Toiminut lääkealan yritysten asiantuntijana (Lundbeck, Biogen Idec) Ulkomaan kongressimatka lääkealan yritysten kustantamana (Novartis, Biogen Idec).

Juhani Ruutiainen: Toistuvia luentoja lääkealan yrityksien koulutuksissa (Bayer Schering Pharma, Biogen Idec Finland oy, Sanofi-Aventis oy). Ulkomaan kongressimatkoja lääkealan yrityksien rahoittamana (Bayer Schering Pharma, Biogen Idec Finland oy, Merck oy). Toiminut lääkealan yrityksen asiantuntijana (Bayer Schering Pharma). Suomen MS-liitto ry:n kuntoutusjohtaja ja vastaava ylilääkäri.

Tiina Varis: Omistaa Sabora Pharma Oy:n osakkeita.

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Kirjallisuutta

  1. Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94
  2. Rinne UK, Panelius M, Kivalo E ym. Distribution of multiple sclerosis in Finland, with special reference to some geological factors. Acta Neurol Scand 1966;42:385-99 «PMID: 5919814»PubMed
  3. Wikström J. Studies on the clustering of multiple sclerosis in Finland II: microepidemiology in one high-risk county with special reference to familial cases. Acta Neurol Scand 1975;51:173-83 «PMID: 1146497»PubMed
  4. Kinnunen E, Wikström J, Porras J ym. The epidemiology of multiple sclerosis in Finland: increase of prevalence and stability of foci in high-risk areas. Acta Neurol Scand 1983;67:255-62 «PMID: 6880604»PubMed
  5. Sumelahti ML, Tienari PJ, Wikström J ym. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979-1993. Neuroepidemiology 2000;19:67-75 «PMID: 10686531»PubMed
  6. Schumacker GA, Beebe G, Kibler RF ym. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-68 «PMID: 14313512»PubMed
  7. McDonald WI, Compston A, Edan G ym. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-7 «PMID: 11456302»PubMed
  8. Polman CH, Reingold SC, Edan G ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840-6 «PMID: 16283615»PubMed
  9. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M ym. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999;53:448-56 «PMID: 10449103»PubMed
  10. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 «PMID: 8274173»PubMed
  11. The 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1997;49:1404-13 «PMID: 9371930»PubMed
  12. Paty DW, Oger JJ, Kastrukoff LF ym. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5 «PMID: 3340277»PubMed
  13. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE ym. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain 1993;116 ( Pt 1):135-46 «PMID: 8453454»PubMed
  14. O'Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP ym. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain 1998;121 ( Pt 3):495-503 «PMID: 9549525»PubMed
  15. Awad IA, Spetzler RF, Hodak JA ym. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly. I. Correlation with age and cerebrovascular risk factors. Stroke 1986;17:1084-9 «PMID: 3810705»PubMed
  16. Barkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059-69 «PMID: 9397021»PubMed
  17. Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in patients with suspected multiple sclerosis and negative brain MRI. Brain 1996;119 ( Pt 3):709-14 «PMID: 8673484»PubMed
  18. Lycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis. Eur Radiol 2000;10:368-76 «PMID: 10663771»PubMed
  19. Tintoré M, Rovira A, Brieva L ym. Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMS. Mult Scler 2001;7:359-63 «PMID: 11795456»PubMed
  20. Tintoré M, Rovira A, Rio J ym. Is optic neuritis more benign than other first attacks in multiple sclerosis? Ann Neurol 2005;57:210-5 «PMID: 15668965»PubMed
  21. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA ym. Application of the new McDonald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol 2002;52:47-53 «PMID: 12112046»PubMed
  22. Söderström M, Ya-Ping J, Hillert J ym. Optic neuritis: prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF, and HLA findings. Neurology 1998;50:708-14 «PMID: 9521261»PubMed
  23. Nilsson P, Larsson EM, Maly-Sundgren P ym. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol 2005;252:396-402 «PMID: 15778816»PubMed
  24. Beck RW, Trobe JD, Moke PS ym. High- and low-risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis: experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol 2003;121:944-9 «PMID: 12860795»PubMed
  25. Beck RW, Smith CH, Gal RL ym. Neurologic impairment 10 years after optic neuritis. Arch Neurol 2004;61:1386-9 «PMID: 15364684»PubMed
  26. Ghezzi A, Martinelli V, Torri V ym. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role of paraclinical tests. J Neurol 1999;246:770-5 «PMID: 10525973»PubMed
  27. Jacobs LD, Kaba SE, Miller CM ym. Correlation of clinical, magnetic resonance imaging, and cerebrospinal fluid findings in optic neuritis. Ann Neurol 1997;41:392-8 «PMID: 9066361»PubMed
  28. Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI ym. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;346:158-64 «PMID: 11796849»PubMed
  29. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain 1990;113 ( Pt 5):1269-89 «PMID: 2245296»PubMed
  30. Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 «PMID: 6839458»PubMed
  31. Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 «PMID: 2764482»PubMed
  32. Cole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value of CSF oligoclonal banding for MS 5 years after optic neuritis. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1998;51:885-7 «PMID: 9748050»PubMed
  33. Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 «PMID: 8057110»PubMed
  34. Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M, Hietaharju A (toim). Kliininen neuroimmunologia. Yliopistopaino 2006, Helsinki
  35. Elovaara I, Pirttilä T. Kortikosteroidit multippeliskleroosin ja optikusneuriitin hoidossa. Duodecim 2000;116:1547-54
  36. Burton JM, O'Connor PW, Hohol M ym. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD006921 «PMID: 19588409»PubMed
  37. Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr ym. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992;326:581-8 «PMID: 1734247»PubMed
  38. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:655-61 «PMID: 8469318»PubMed
  39. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:662-7 «PMID: 8469319»PubMed
  40. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-85 «PMID: 7617182»PubMed
  41. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1996;39:285-94 «PMID: 8602746»PubMed
  42. Simon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998;43:79-87 «PMID: 9450771»PubMed
  43. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197-206 «PMID: 10443885»PubMed
  44. Giovannoni G, Barbarash O, Casset-Semanaz F ym. Immunogenicity and tolerability of an investigational formulation of interferon-beta1a: 24- and 48-week interim analyses of a 2-year, single-arm, historically controlled, phase IIIb study in adults with multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:1128-45 «PMID: 17692727»PubMed
  45. Freedman MS and PRISMS Study Group. PRISMS 4-year results: evidence of clinical dose effect of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2351
  46. Clanet M, Kappos L, Hartung HP ym. Interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis: four-year extension of the European IFNbeta-1a Dose-Comparison Study. Mult Scler 2004;10:139-44 «PMID: 15124757»PubMed
  47. Schwid SR, Panitch HS. Full results of the Evidence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE) study: a multicenter, randomized, assessor-blinded comparison of low-dose weekly versus high-dose, high-frequency interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:2031-48 «PMID: 18035202»PubMed
  48. Durelli L, Verdun E, Barbero P ym. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453-60 «PMID: 11988242»PubMed
  49. Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duodecim 2008;124:1615-22
  50. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817-27 «PMID: 16241970»PubMed
  51. Vallittu AM, Halminen M, Peltoniemi J ym. Neutralizing antibodies reduce MxA protein induction in interferon-beta-1a-treated MS patients. Neurology 2002;58:1786-90 «PMID: 12084878»PubMed
  52. Sominanda A, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Neutralizing antibodies against interferon beta: fluctuation is modest and titre dependent. Eur J Neurol 2009;16:21-6 «PMID: 18727672»PubMed
  53. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B ym. Neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007;68:977-84 «PMID: 17389300»PubMed
  54. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76 «PMID: 7617181»PubMed
  55. Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 «PMID: 9566406»PubMed
  56. Comi G, Filippi M. The effect of glatiramer acetate (Copaxone) on disease activity as measured by cerebral MRI in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RMS): a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study extended by open-label treatment. For the Copaxone MRI study group. Neurology 1999;52:A289(Suppl)
  57. Mikol DD, Barkhof F, Chang P ym. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008;7:903-14 «PMID: 18789766»PubMed
  58. Comi G. The BEYOND Trial: Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose. Presented at Charcot Symposium, November 2007
  59. Pachner AR, Cadavid D, Wolansky L ym. Effect of anti-IFN{beta} antibodies on MRI lesions of MS patients in the BECOME study. Neurology 2009;73:1485-92 «PMID: 19884576»PubMed
  60. Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. Arch Dermatol 1999;135:1277-8 «PMID: 10522686»PubMed
  61. Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 «PMID: 2011253»PubMed
  62. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998;50:701-8 «PMID: 9521260»PubMed
  63. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000;6:255-66 «PMID: 10962546»PubMed
  64. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA ym. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-23 «PMID: 12510038»PubMed
  65. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 «PMID: 16510744»PubMed
  66. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 «PMID: 16510745»PubMed
  67. Phillips JT, O'Connor PW, Havrdova E ym. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology 2006;67:1717-8 «PMID: 17101921»PubMed
  68. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C ym. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924-33 «PMID: 16510746»PubMed
  69. Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol 2009;8:28-31 «PMID: 19081511»PubMed
  70. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403 «PMID: 17761550»PubMed
  71. Achiron A, Gabbay U, Gilad R ym. Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology 1998;50:398-402 «PMID: 9484361»PubMed
  72. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S ym. Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1997;349:589-93 «PMID: 9057729»PubMed
  73. Sorensen PS, Wanscher B, Jensen CV ym. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1273-81 «PMID: 9595974»PubMed
  74. Lewanska M, Siger-Zajdel M, Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS: clinical and MRI assessment. Eur J Neurol 2002;9:565-72 «PMID: 12453070»PubMed
  75. Fazekas F, Lublin FD, Li D ym. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial. Neurology 2008;71:265-71 «PMID: 18645164»PubMed
  76. Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F ym. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:1149-56
  77. Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M ym. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler 2007;13:1107-17 «PMID: 17623736»PubMed
  78. Gold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug Insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology--therapeutic considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:36-44 «PMID: 17205073»PubMed
  79. Achiron A, Rotstein Z, Noy S ym. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol 1996;243:25-8 «PMID: 8869383»PubMed
  80. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:900-8 «PMID: 17881400»PubMed
  81. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C ym. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006;67:944-53 «PMID: 17000959»PubMed
  82. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet 1998;352:1491-7 «PMID: 9820296»PubMed
  83. Miller DH, Molyneux PD, Barker GJ ym. Effect of interferon-beta1b on magnetic resonance imaging outcomes in secondary progressive multiple sclerosis: results of a European multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European Study Group on Interferon-beta1b in secondary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46:850-9 «PMID: 10589537»PubMed
  84. Molyneux PD, Kappos L, Polman C ym. The effect of interferon beta-1b treatment on MRI measures of cerebral atrophy in secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on Interferon beta-1b in secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2000;123 ( Pt 11):2256-63 «PMID: 11050025»PubMed
  85. Panitch H, Miller A, Paty D ym. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004;63:1788-95 «PMID: 15557491»PubMed
  86. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Neurology 2001;56:1496-504 «PMID: 11402106»PubMed
  87. Li DK, Zhao GJ, Paty DW ym. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: MRI results. Neurology 2001;56:1505-13 «PMID: 11402107»PubMed
  88. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS ym. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002;59:679-87 «PMID: 12221157»PubMed
  89. Andersen O, Elovaara I, Färkkilä M ym. Multicentre, randomised, double blind, placebo controlled, phase III study of weekly, low dose, subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:706-10 «PMID: 15090564»PubMed
  90. Hartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25 «PMID: 12504397»PubMed
  91. Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 «PMID: 9050955»PubMed
  92. van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:210-6 «PMID: 11851027»PubMed
  93. Bastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A controlled trial of mitoxantrone in multiple sclerosis: serial MRI evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994;21:266-70 «PMID: 8000984»PubMed
  94. Ellison GW, Myers LW, Mickey MR ym. A placebo-controlled, randomized, double-masked, variable dosage, clinical trial of azathioprine with and without methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1018-26 «PMID: 2668784»PubMed
  95. Goodkin DE, Bailly RC, Teetzen ML ym. The efficacy of azathioprine in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1991;41:20-5 «PMID: 1985289»PubMed
  96. Mertin J, Rudge P, Kremer M ym. Double-blind controlled trial of immunosuppression in the treatment of multiple sclerosis: final report. Lancet 1982;2:351-4 «PMID: 6124759»PubMed
  97. Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Lancet 1988;2:179-83 «PMID: 2899660»PubMed
  98. Minderhoud JM, Prange AJ, Luyckx GJ. A long-term double-blind controlled study on the effect of azathioprine in the treatment of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 1988;90:25-8 «PMID: 3359729»PubMed
  99. Milanese C, La Mantia L, Salmaggi A ym. A double blind study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis: final report. J Neurol 1993;240:295-8 «PMID: 8326334»PubMed
  100. Patzold U, Hecker H, Pocklington P. Azathioprine in treatment of multiple sclerosis. Final results of a 41/2-year controlled study of its effectiveness covering 115 patients. J Neurol Sci 1982;54:377-94 «PMID: 7047686»PubMed
  101. Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of interferon beta products and azathioprine in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:1723-8 «PMID: 18074075»PubMed
  102. Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 «PMID: 12297576»PubMed
  103. Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 «PMID: 12356214»PubMed
  104. Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 «PMID: 15327049»PubMed
  105. Ala-Kauhaluoma M, Laurila H. MS-tautia sairastavat suomalaiset – työssä selviytyminen ja kuntoutus. Suomen MS-liiton raporttisarja n:o 13, 2008
  106. Ruutiainen J, Wikström J, Sivenius J: Etenevät neurologiset sairaudet. Kirjassa Kuntoutus (Rissanen P, Kallanranta T, Suikkanen A) 2.p. Kustannus oy Duodecim; Jyväskylä, 235-250, 2008
  107. Rietberg MB, Brooks D, Uitdehaag BM ym. Exercise therapy for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003980 «PMID: 15674920»PubMed
  108. Khan F, Turner-Stokes L, Ng L ym. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006036 «PMID: 17443610»PubMed
  109. Thomas PW, Thomas S, Hillier C ym. Psychological interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004431 «PMID: 16437487»PubMed
  110. Wade D. Adverse effects of rehabilitation - an opportunity to increase quality and effectiveness of rehabilitation. Clin Rehabil 2009;23:387-93 «PMID: 19420025»PubMed
  111. Khan F, Ng L, Turner-Stokes L. Effectiveness of vocational rehabilitation intervention on the return to work and employment of persons with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007256 «PMID: 19160331»PubMed
  112. Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 «PMID: 19582536»PubMed
  113. Rantamäki M, Ilmanen I, Rintala K ym. MS-potilaan hoito ja kuntoutus Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiirissä. 2001. ISBN 952-452-014-1
  114. Mohr DC, Hart SL, Julian L ym. Telephone-administered psychotherapy for depression. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1007-14 «PMID: 16143732»PubMed
  115. Bombardier CH, Cunniffe M, Wadhwani R ym. The efficacy of telephone counseling for health promotion in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:1849-56 «PMID: 18929012»PubMed
  116. O'Hara L, Cadbury H, De SL ym. Evaluation of the effectiveness of professionally guided self-care for people with multiple sclerosis living in the community: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2002;16:119-28 «PMID: 11911510»PubMed
  117. Stuifbergen AK, Becker H, Blozis S ym. A randomized clinical trial of a wellness intervention for women with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:467-76 «PMID: 12690582»PubMed
  118. Kari A, Puukka P. Vaikeavammaisen kuntoutussuunnitelma – velvollisuus vai mahdollisuus. Kansaneläkelaitos. Sosiaali- ja terveysturvan katsauksia. 2001;44. Gummerus kirjapaino Oy. Jyväskylä
  119. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon B1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504
  120. Benedict RH, Shapiro A, Priore R ym. Neuropsychological counseling improves social behavior in cognitively-impaired multiple sclerosis patients. Mult Scler 2000;6:391-6 «PMID: 11212135»PubMed
  121. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1991;337:441-6 «PMID: 1671468»PubMed
  122. Cattaneo D, Jonsdottir J, Zocchi M ym. Effects of balance exercises on people with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2007;21:771-81 «PMID: 17875557»PubMed
  123. Cavazzuti M, Merelli E, Tassone G ym. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment. A retrospective study. Eur Neurol 1997;38:284-90 «PMID: 9434087»PubMed
  124. Chiaravalloti ND, DeLuca J, Moore NB ym. Treating learning impairments improves memory performance in multiple sclerosis: a randomized clinical trial. Mult Scler 2005;11:58-68 «PMID: 15732268»PubMed
  125. Comi G, Filippi M, Barkhof F ym. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576-82 «PMID: 11377645»PubMed
  126. Comi G. Early glatiramer acetate treatment in delaying conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in subject presenting with a clinically isolated syndrome. Presented at AAN 2008; April 16, 2008, Chicago IL, USA
  127. Craig J, Young CA, Ennis M ym. A randomised controlled trial comparing rehabilitation against standard therapy in multiple sclerosis patients receiving intravenous steroid treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1225-30 «PMID: 12933923»PubMed
  128. Currier RD, Haerer AF, Meydrech EF. Low dose oral methotrexate treatment of multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1217-8 «PMID: 8229034»PubMed
  129. Dettmers C, Sulzmann M, Ruchay-Plössl A ym. Endurance exercise improves walking distance in MS patients with fatigue. Acta Neurol Scand 2009;120:251-7 «PMID: 19178385»PubMed
  130. Edan G, Miller D, Clanet M ym. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112-8 «PMID: 9048709»PubMed
  131. Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P ym. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008;15:893-908 «PMID: 18796075»PubMed
  132. Freedman MS, Kappos L, Polman CH ym. Impact of early interferon beta-1b treatment on disease evolution over 5 years in patients with a first event suggestive of multiple sclerosis. Poster N:o 901, European Committee for Treatment and Research of Multiple Sclerosis, Montreal 2008
  133. Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC ym. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1997;42:236-44 «PMID: 9266735»PubMed
  134. Ge Y, Grossman RI, Udupa JK ym. Glatiramer acetate (Copaxone) treatment in relapsing-remitting MS: quantitative MR assessment. Neurology 2000;54:813-7 «PMID: 10690968»PubMed
  135. Giovannelli M, Borriello G, Castri P ym. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007;21:331-7 «PMID: 17613573»PubMed
  136. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S ym. Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:30-40 «PMID: 7818255»PubMed
  137. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S ym. Low-dose oral methotrexate in chronic progressive multiple sclerosis: analyses of serial MRIs. Neurology 1996;47:1153-7 «PMID: 8909421»PubMed
  138. Hauser SL, Dawson DM, Lehrich JR ym. Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis. A randomized, three-arm study of high-dose intravenous cyclophosphamide, plasma exchange, and ACTH. N Engl J Med 1983;308:173-80 «PMID: 6294517»PubMed
  139. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH ym. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898-904 «PMID: 11006365»PubMed
  140. Jønsson A, Korfitzen EM, Heltberg A ym. Effects of neuropsychological treatment in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1993;88:394-400 «PMID: 8116338»PubMed
  141. Kappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97 «PMID: 17679016»PubMed
  142. Kappos L, Patzold U, Dommasch D ym. Cyclosporine versus azathioprine in the long-term treatment of multiple sclerosis--results of the German multicenter study. Ann Neurol 1988;23:56-63 «PMID: 3278672»PubMed
  143. Kappos L, Polman C, Pozzilli C ym. Final analysis of the European multicenter trial on IFNbeta-1b in secondary-progressive MS. Neurology 2001;57:1969-75 «PMID: 11739811»PubMed
  144. Kappos L, Polman CH, Freedman MS ym. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-9 «PMID: 16914693»PubMed
  145. Kappos L, Weinshenker B, Pozzilli C ym. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: a combined analysis of the two trials. Neurology 2004;63:1779-87 «PMID: 15557490»PubMed
  146. Khan F, Pallant JF, Brand C ym. Effectiveness of rehabilitation intervention in persons with multiple sclerosis: a randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1230-5 «PMID: 18535027»PubMed
  147. Krapf H, Morrissey SP, Zenker O ym. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology 2005;65:690-5 «PMID: 16157900»PubMed
  148. La Mantia L, Milanese C, Mascoli N ym. Cyclophosphamide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD002819 «PMID: 17253481»PubMed
  149. Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 «PMID: 18420778»PubMed
  150. Likosky WH, Fireman B, Elmore R ym. Intense immunosuppression in chronic progressive multiple sclerosis: the Kaiser study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1055-60 «PMID: 1783915»PubMed
  151. Lincoln NB, Dent A, Harding J ym. Evaluation of cognitive assessment and cognitive intervention for people with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:93-8 «PMID: 11784832»PubMed
  152. Lord SE, Wade DT, Halligan PW. A comparison of two physiotherapy treatment approaches to improve walking in multiple sclerosis: a pilot randomized controlled study. Clin Rehabil 1998;12:477-86 «PMID: 9869251»PubMed
  153. Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD002127 «PMID: 16235298»PubMed
  154. McClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis--a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn 2008;27:231-7 «PMID: 17705160»PubMed
  155. McClurg D, Ashe RG, Marshall K ym. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn 2006;25:337-48 «PMID: 16637070»PubMed
  156. McCullagh R, Fitzgerald AP, Murphy RP ym. Long-term benefits of exercising on quality of life and fatigue in multiple sclerosis patients with mild disability: a pilot study. Clin Rehabil 2008;22:206-14 «PMID: 18285430»PubMed
  157. Mostert S, Kesselring J. Effects of a short-term exercise training program on aerobic fitness, fatigue, health perception and activity level of subjects with multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:161-8 «PMID: 11990874»PubMed
  158. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. The Multiple Sclerosis Study Group. Ann Neurol 1990;27:591-605 «PMID: 2193613»PubMed
  159. Mutluay FK, Demir R, Ozyilmaz S ym. Breathing-enhanced upper extremity exercises for patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007;21:595-602 «PMID: 17702701»PubMed
  160. Noseworthy JH, Hopkins MB, Vandervoort MK ym. An open-trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of progressive MS. Neurology 1993;43:1401-6 «PMID: 8327145»PubMed
  161. Noseworthy JH, O'Brien P, Erickson BJ ym. The Mayo Clinic-Canadian Cooperative trial of sulfasalazine in active multiple sclerosis. Neurology 1998;51:1342-52 «PMID: 9818858»PubMed
  162. Oken BS, Kishiyama S, Zajdel D ym. Randomized controlled trial of yoga and exercise in multiple sclerosis. Neurology 2004;62:2058-64 «PMID: 15184614»PubMed
  163. Patti F, Ciancio MR, Cacopardo M ym. Effects of a short outpatient rehabilitation treatment on disability of multiple sclerosis patients--a randomised controlled trial. J Neurol 2003;250:861-6 «PMID: 12883930»PubMed
  164. Patti F, Ciancio MR, Reggio E ym. The impact of outpatient rehabilitation on quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1027-33 «PMID: 12195449»PubMed
  165. Petajan JH, Gappmaier E, White AT ym. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:432-41 «PMID: 8619521»PubMed
  166. Rampello A, Franceschini M, Piepoli M ym. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther 2007;87:545-55 «PMID: 17405806»PubMed
  167. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-504 «PMID: 9820297»PubMed
  168. Rodriguez M, Karnes WE, Bartleson JD ym. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination. Neurology 1993;43:1100-4 «PMID: 8170550»PubMed
  169. Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J ym. Effects of a 6-month exercise program on patients with multiple sclerosis: a randomized study. Neurology 2004;63:2034-8 «PMID: 15596746»PubMed
  170. Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J. Long-term exercise improves functional impairment but not quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2005;252:839-45 «PMID: 15765197»PubMed
  171. Schulz KH, Gold SM, Witte J ym. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2004;225:11-8 «PMID: 15465080»PubMed
  172. Schwartz CE. Teaching coping skills enhances quality of life more than peer support: results of a randomized trial with multiple sclerosis patients. Health Psychol 1999;18:211-20 «PMID: 10357502»PubMed
  173. Solari A, Filippini G, Gasco P ym. Physical rehabilitation has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Neurology 1999;52:57-62 «PMID: 9921849»PubMed
  174. Solari A, Motta A, Mendozzi L ym. Computer-aided retraining of memory and attention in people with multiple sclerosis: a randomized, double-blind controlled trial. J Neurol Sci 2004;222:99-104 «PMID: 15240203»PubMed
  175. Steck AJ, Regli F, Ochsner F ym. Cyclosporine versus azathioprine in the treatment of multiple sclerosis: 12-month clinical and immunological evaluation. Eur Neurol 1990;30:224-8 «PMID: 2209678»PubMed
  176. Storr LK, Sørensen PS, Ravnborg M. The efficacy of multidisciplinary rehabilitation in stable multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006;12:235-42 «PMID: 16629429»PubMed
  177. Surakka J, Romberg A, Ruutiainen J ym. Effects of aerobic and strength exercise on motor fatigue in men and women with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2004;18:737-46 «PMID: 15573829»PubMed
  178. Tesar N, Baumhackl U, Kopp M ym. Effects of psychological group therapy in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2003;107:394-9 «PMID: 12757470»PubMed
  179. Vahtera T, Haaranen M, Viramo-Koskela AL ym. Pelvic floor rehabilitation is effective in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 1997;11:211-9 «PMID: 9360033»PubMed
  180. van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:210-6 «PMID: 11851027»PubMed
  181. van den Berg M, Dawes H, Wade DT ym. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:531-3 «PMID: 16543538»PubMed
  182. Weiner HL, Dau PC, Khatri BO ym. Double-blind study of true vs. sham plasma exchange in patients treated with immunosuppression for acute attacks of multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1143-9 «PMID: 2549450»PubMed
  183. Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ ym. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993;43:910-8 «PMID: 8388090»PubMed
  184. Weinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM ym. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46:878-86 «PMID: 10589540»PubMed
  185. Wiles CM, Newcombe RG, Fuller KJ ym. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:174-9 «PMID: 11160464»PubMed
  186. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A ym. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991;338:1051-5 «PMID: 1681364»PubMed