Takaisin Tulosta

Progesteroni ja synnytys

Suomen Lääkärilehti
2009;64(40):3321-3324
Yleiskatsaus
Piia Vuorela

Ennen raskausviikon 37 täyttymistä tapahtuva synnytys määritellään ennenaikaiseksi. Vuonna 2007 syntyi Suomessa THL:n tilaston mukaan 58 008 lasta ja heistä 2 942 (5,1 %) ennen raskausviikkoa 37. Ennenaikaisuuteen on useita syitä ja siihen liittyy vastasyntyneiden huomattava sairastavuus (1,2). Mitä varhemmin lapsi syntyy, sitä suurempi on sairastavuus.

Puoli vuosisataa sitten todettiin, että estämällä progesteronin vaikutus voidaan käynnistää synnytys (3). Tämän perusteella ajateltiin, että ennenaikaista synnytystä voidaan ehkäistä äitien progesteronihoidolla. Seuranneiden hoitoyritysten jäätyä jo historiaan on progesteronihoito viime vuosina jälleen saanut uutta huomiota. Tässä katsauksessa kerrotaan progesteronin vaikutuksesta kohtulihakseen ja pohditaan progesteronin käyttöä ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä.

Progesteroni ylläpitää raskautta

Kuukautiskierron loppupuolella keltarauhaseksi muuttunut munarakkula jatkaa keltarauhashormonin, progesteronin, eritystä alkuraskauden ajan ylläpitäen raskautta. Seitsemännen raskausviikon jälkeen alkaa istukan merkitys progesteronin erittäjänä korostua ja keltarauhasen merkitys vähentyä (4).

Munasarjan ja keltarauhasen merkitys raskauden jatkumiselle on todistettu sekä eläin- että kliinisin kokein. MacDonald poisti naarashiirien munasarjat kolmantena hedelmöittymisen jälkeisenä päivänä ja totesi sitten, että päivittäinen progesteronihoito edesauttoi raskautta jatkumaan (5). Raskaana oleville naisille tehtiin yhdysvaltalais-suomalaisessa, vuonna 1973 julkaistussa tutkimuksessa, seitsemännen raskausviikon alkaessa laparotomia, jossa joko poistettiin keltarauhanen ja sidottiin munanjohtimet (n = 18) tai ainoastaan sidottiin munanjohtimet (n = 6). Naisista, joilta poistettiin keltarauhanen, osa (7/18) sai toimenpiteen jälkeen päivittäin progesteronipistoksen. Progesteronipistoksen saaneista tai heistä joilta keltarauhasta ei poistettu, kukaan ei saanut keskenmenoa. Sen sijaan keltarauhasensa ilman tätä progesteronikorvaushoitoa menettäneistä yhdestätoista naisesta seitsemän sai keskenmenon ja lopuilla neljälläkin oli uhkaava keskenmeno: kohtu supisteli ja kohdunsuu kypsyi (6).

Raskaus voidaan myös keskeyttää kumoamalla progesteronivaikutus. Progesteronin vastavaikuttajaa mifepristonia käytetäänkin lääkkeellisessä raskauden keskeytyksessä. Se sitoutuu progesteronireseptoreihin estäen progesteronin normaalit vaikutukset kohdun limakalvolla ja kohtulihaksessa. Raskaus voi keskeytyä jo mifepristonin vaikutuksesta, mutta yleensä on tarpeen yhdistää lääkitykseen kohdun supistuksia aikaansaava prostaglandiini, jonka tehoa kohtulihakseen se myös herkistää (7).

Pitoisuus synnytyksen käynnistyessä

Useilla nisäkäslajeilla (mm. lampailla, lehmillä, hiirillä, kaniineilla, sioilla ja vuohilla) synnytystä edeltää emän veren progesteronipitoisuuden pieneneminen. Ihmisellä ja kehittyneemmillä kädellisillä näin ei kuitenkaan käy: progesteronin pitoisuus veressä säilyy ennallaan tai jopa suurenee, ollen loppuraskaudessa 10 000-24 000 ng/l (8,9,10). Täten äidin veren progesteronipitoisuus ei voi olla määräävä tekijä synnytyksen käynnistymiselle.

Vaikutus kohtulihakseen

Progesteroni relaksoi kohtulihasta kokeellisessa asetelmassa, jossa lihaksen supistuminen aikaansaatiin oksitosiinilla (11), kohtulihasta synnytyksenkin aikana supistavalla hormonilla. Samankaltainen tulos saatiin asetelmassa, jossa seurattiin lihaksen spontaania supistelua (12). Progesteronin onkin todettu estävän oksitosiinin sitoutumista reseptoriinsa (13). Lisäksi se vaikuttaa kohtulihaksen supistumiselle tärkeisiin solujen välisiin liitoksiin estäen niiden muodostumista (14).

Progesteronireseptorit

Progesteronireseptoreita on kahta päätyyppiä, reseptorit A (PR-A) ja B (PR-B). Nämä ovat saman geenin tuotteita. Reseptori A on PR-B:n lyhyempi muoto. Niiden toimintaa säätelevistä ns. aktivaatiotekijöistä osa sijaitsee molemmille yhteisellä geenialueella ja osa taas vain PR-B:tä koodaavalla alueella. Reseptori B välittää progesteronin vaikutukset ja PR-A estää niitä (8).

Reseptorien A ja B ilmentyminen kohtulihaksen alaosasta otetuissa näytteissä vaihtelee synnytyksen aikana. Niiden yhteismäärä on pienimmillään avautumisvaiheen alussa ja suurenee synnytyksen edetessä (15). Reseptori A:ta ei juuri ilmene kohtulihaksessa ennen synnytystä, mutta synnytyksen käynnistyttyä sitä ilmentyy voimakkaasti ja reseptorien A/B-suhde kasvaa (8,16). Synnytyksessä, joka ei etene, PR-A:n lähetti-RNA:ta ei ole kohtulihaksen alaosassa todettavissa (16) (kuvio 1). Lisäksi progesteronireseptorin toimintaa muokkaavien tekijöiden, ns. koaktivaattorien ja korepressorien, ilmentyminen kohtulihaksen yläosassa muuttuu synnytyksen käynnistyttyä (17). Synnytykseen näyttää siis liittyvän progesteronireseptorien ilmentymisessä ja säätelyssä sellaisia muutoksia, jotka vähentävät kohdun herkkyyttä progesteronille ja edesauttavat kohdun supistelua. Ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla ja heidän äideillään on myös todettu esiintyvän PR-geenin polymorfiaa (18).

Progesteronivaikutuksen vähenemisen on lisäksi todettu nivoutuvan estrogeenivaikutuksen voimistumiseen. Progesteronireseptorien A/B-suhteen kasvaessa estrogeenireseptori-alfan ilmentyminen lisääntyy, ja estrogeeni aikaansaa kohtulihaksen supistelua (8). Eläinkoehavaintoihin pohjautuen on myös esitetty, että progesteronin metabolia muuttuisi synnytystä edeltäen siten, että kohdussa olevien entsyymien johdosta se inaktivoituisi kohtulihaksessa paikallisesti (19).

Kliininen lääkehoito

Progesteronihoidossa on käytetty joko emättimeen annosteltua luonnollista progesteronia (puikko, kapseli tai geeli) tai 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia lihakseen pistettävinä injektioina.

17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatti on synteettinen valmiste, joka on Suomessa saatavissa erikoisluvalla. Toisin kuin luonnollisen progesteronin, 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaatin ei ole kokeellisessa asetelmassa todettu relaksoivan kohtulihasta. Sen sijaan suurilla pitoisuuksilla annosteltuna se yllättäen jopa lisäsi lihaksen supistelua (12). 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattiin on myös liitetty pieni, kuitenkin tilastollisesti ei merkitsevä keskenmenon riski, ja Yhdysvaltojen viranomaiset ovat kehottaneet varovaisuuteen lääkkeen käytössä (20,21).

Luonnollinen progesteroni

Emättimeen annostellun luonnollisen progesteronin tehoa ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on selvitetty kolmessa satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa (taulukko «Taulukko 1»1). Näistä kahdessa, progesteronihoidon hyötyä osoittavassa tutkimuksessa, aineistot ovat verrattain pienet (22,23) ja niistä toisessa tutkimuspopulaatio on heterogeeninen (22). Toisessa työssä ei ryhmien välillä todettu eroja vastasyntyneiden voinnissa (mm. aivoverenvuodot, RDS-tauti, neontaalikuolleisuus) (23) ja toisessa työssä ei vastasyntyneiden vointia huomioitu lainkaan (22). Toisessa työssä progesteronihoidon todettiin ehkäisevän ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla oli todettu lyhentynyt (<=15 mm) kohdunkaula emättimen kaikututkimuksessa raskausviikoilla 20-25 tutkittuna (23). Tässä tutkimuksesta on kuitenkin kiinnitetty huomiota siihen, että siinä tehtiin tutkimuspopulaation (n = 250) löytämiseksi kaikututkimus emättimen kautta lisätutkimuksena 24 620 naiselle, jotka olivat saapuneet vatsan päältä tehtävään sikiön rakennekaikututkimukseen. Tästä on laskettu, että mikäli progesteronihoidolla voitaisiin tutkimustuloksen mukaisesti todella ehkäistä ennenaikainen synnytys, tulisi yhden ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi tehdä emättimen kaikututkimus 650 naiselle (24).

Luonnollista progesteronia lumelääkkeeseen verranneista töistä suurimmassa ei progesteronihoidon todettu ehkäisevän ennenaikaista synnytystä. Tässä tutkimuksessa progesteronimäärä oli muita tutkimuksia pienempi, 90 mg, mutta kirjoittajat toteavat käytetyn geelivalmisteen vastaavan 600 mg puikon lääkemäärää. Ensisijaisen lopputulosmuuttujan (synnytys ennen raskausviikkoa 32) lisäksi tutkimuksessa tarkasteltiin toissijaisina lopputulosmuuttujina synnytystä ennen raskausviikkoja 25, 28 tai 37. Näissäkään muuttujissa ei todettu eroja progesteroni- ja lumeryhmien välillä eikä liioin vastasyntyneiden voinnissa (mm. Apgar pisteet, aivoverenvuodot, RDS-tauti, neontaalikuolleisuus) (25).

17-alfa-hydroksiprogesteroni-kaproaatti

Cochrane-katsauksen mukaan 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoitoon liittyy pienentynyt riski sekä synnyttää ennen 37. raskausviikkoa että synnyttää alle 2 500 g:n painoinen lapsi. Lupaavalta vaikuttavan tuloksen lisäksi katsauksen tekijät muistuttavat, että tietoa hoidon mahdollisista haitoista ei juuri ole raportoitu eikä syntyneiden lasten pitkäaikaisterveydestä ole tietoa (26). Yhdessä työssä on tutkittu 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia raskausaikanaan saaneiden äitien lasten terveyttä ja kehitystä leikki-iässä (mediaani 48 kk), eikä eroja altistuneiden (n = 194) ja altistumattomien (n = 84) välillä todettu (27). Cochrane-katsauksessa kiinnitetään edelleen huomiota näytön puutteeseen siitä, että 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoito ei kuitenkaan pienentäisi perinataalikuolleisuutta tai parantaisi vastasyntyneiden vointia (26), mikä raskauden keston pidentämisen tarkoitus loppujen lopuksi on.

Huomionarvoista myös on, että päivitettyyn Cochrane-katsaukseen mukaan otetuista töistä suurimmassa (n = 463), ja siten meta-analyysin progesteronihoidon hyötyä osoittavaan tulokseen eniten vaikuttaneessa työssä, on olennainen puute (28). Tämän 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoidon tehoa selvittäneen lumekontrolloidun tapaus-verrokkitutkimuksen satunnaistaminen oli epäonnistunut: verrokkiryhmään valikoitui naisia, joilla oli enemmän aiempia ennenaikaisia synnytyksiä kuin hoitoryhmään valikoituneilla. Ero ryhmien välillä oli merkitsevä. Kun aiempi ennenaikainen synnytys kiistatta on merkittävä riskitekijä uudelle ennenaikaiselle synnytykselle (1,2,29,30,31), oli tässä tutkimuksessa verrokkiryhmällä jo lähtökohtaisesti suurempi riski saada tutkimuksen päätetapahtuma. Kirjoittajien tulkintaan, että hoitoryhmän verrokkeja pitempi raskaudenkesto olisi 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattihoidon ansiota, on täten vaikea luottaa. Työtä onkin kritisoitu (32,33).

Pohjois-Amerikan gynekologijärjestö (American College of Obstetricians and Gynecologists) suosittaa progesteronihoidon käyttöä naisille, joilla on ollut aiempi ennenaikainen synnytys. (34). Hoidon asema ei kuitenkaan Yhdysvalloissakaan ole vakiintunut; hoidon käyttäjät käyttävät sitä laveasti erilaisin indikaatioin, ja käyttämättä jättävien joukko kaipaa lisää tietoa paitsi hoidon tehosta myös sen mahdollisista haitoista (35,36).

Infektio ennenaikaisen synnytyksen taustalla

Ennenaikaisen synnytyksen taustalla pidetään yleisesti infektiota. Mitä ennenaikaisempi synnytys on, sitä todennäköisemmin taustalta löytyy infektio (1). Elovitz ja Mrinalini arvelivatkin synnytyksen viivyttämisen progesteronihoidon avulla saattavan olla jopa haitaksi. He päätyivät tekemään tutkimuksen, jossa hiirille aiheutettiin kokeellisesti kohtutulehdus ja annettiin joko 17-alfahydroksiprogesteronikaproaattia, medroksiprogesteroniasetaattia tai suolaliuosta. Kohtutulehdus aiheutti ennenaikaisen synnytyksen, jota sekä 17-alfahydroksiprogesteronikaproaatti että medroksiprogesteroniasetaatti - jälkimmäinen tehokkaammin - siirsivät vähintään 24 tunnilla. 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattiryhmässä eläviä poikasia syntyi vähemmän ja hiiriemojen sairastavuus ja kuolleisuus oli huomattava: yli puolet joko kuolivat tai täytyi huonovointisina lopettaa 24 tunnin kuluessa. Tutkijat pohtivat, että tämä ero kahden progestiinin välillä saattaisi johtua niiden mahdollisesti erilaisesta vaikutuksesta immuunivasteeseen (37).

Mainittakoon, että edellä esitellyssä Meis:n ym. tutkimuksessa todettiin 17-alfa-hydroksiprogesteronikaproaattia saavassa hoitoryhmässä hieman enemmän sikiökuolemia kuin verrokkiryhmässä (2 % vs. 1,3 %). Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (28). Sikiökuolema on kuitenkin tapahtumana onneksi niin harvinainen, että tarvittaisiin huomattavasti suurempi aineisto, jotta tilastollinen teho hoidon vaikutuksesta siihen tulisi luotettavasti esiin.

Lopuksi

Progesteronin merkitys raskauden jatkumiselle on kiistaton. Progesteronihoito ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on ajatuksena vanha, ja se on viime vuosina noussut enenevän mielenkiinnon kohteeksi.

Steroidivaikutuksen mekanismia synnytyksen käynnistymisessä ei vielä perusteellisesti tunneta. Näyttö progesteronihoidon tehosta ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssä on tällä haavaa ristiriitaista. Asia selkiytynee tulevaisuudessa, sillä kansainvälisiä tutkimuksia aiheesta on käynnissä toistakymmentä (38). Hoidon hyötyä arvioitaessa tulee ennen kaikkea kiinnittää huomiota siihen, parantaako se syntyvien lasten ennustetta.

Kiitän kirjastonhoitaja Raili Alannetta avusta kirjallisuuden hankkimisessa.

Kuva 1.

Taulukko 1. Päivittäin emättimeen annostellun luonnollisen progesteronin teho ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyssäkolmen kaksoissokkoutetun tapaus-verrokkitutkimuksen mukaan.

Kuvio 1. Progesteronireseptorien A (PR-A) ja B (PR-B) ilmentyminen kohtulihaksessa synnytyksen käynnistyttyä. Ennen synnytystä tai synnytyksessä, joka ei etene, progesteronivaikutuksen estävää PR-A:ta ei ilmene. Synnytyksen käynnistyttyä PR-A:n ilmeneminen, PR-A:n ja PR-B:n yhteismäärä ja PR-A/PR-B suhde kasvavat.

Piia Vuorela
LT, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri
HUS, Naistensairaala, Kätilöopiston sairaala
piia.vuorela@fimnet.fi

Kirjallisuutta

  1. Kurki T. Ennenaikaisen synnytyksen ehkäisyn mahdollisuudet. Suom Lääkäril 2008;11:1053-7.
  2. Csapo A. Progesterone block. Am J Anat 1956;98:273-91.
  3. Ylikorkala O, Kauppila A. Naistentaudit ja synnytykset. 2001;306.
  4. Macdonald GJ. Maintenance of pregnancy in ovariectomized rats with steroid analogs and the reproductive ability of the progeny. Biol Reprod 1982;27:261-7.
  5. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973;115:759-65.
  6. Raskauden keskeytys. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Gynekologiyhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007. Internetissä: www.kaypahoito.fi (päivitetty 4.9.2007).
  7. Mesiano S. Myometrial progesterone responsiveness and the control of human parturition. J Soc Gynecol Investig 2004;11:193-202.
  8. Boroditsky RS, Reyes FI, Winter JS , Faiman C. Maternal serum estrogen and progesterone concentrations preceding normal labor. Obstet Gynecol 1978;51:686-91.
  9. Tulchinsky D, Simmer HH. Sources of plasma 17alpha-hydroxyprogesterone in human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1972;35:799-808.
  10. Chanrachakul B, Pipkin FB, Warren AY, Arulkumaran S, Khan RN. Progesterone enhances the tocolytic effect of ritodrine in isolated pregnant human myometrium. Am J Obstet Gynecol 2005;192:458-63.
  11. Ruddock NK, Shi SQ, Jain S ym. Progesterone, but not 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate, inhibits human myometrial contractions. Am J Obstet Gynecol 2008;199:391.e1-7.
  12. Grazzini E, Guillon G, Mouillac B, Zingg HH. Inhibition of oxytocin receptor function by direct binding of progesterone. Nature 1998;392:509-12.
  13. Garfield RE, Kannan MS, Daniel EE. Gap junction formation in myometrium: control by estrogens, progesterone, and prostaglandins. Am J Physiol 1980;238:C81-9.
  14. 15 Winkler M, Kemp B, Classen-Linke I ym. Estrogen receptor alpha and progesterone receptor A and B concentration and localization in the lower uterine segment in term parturition. J Soc Gynecol Investig 2002;9:226-32.
  15. Pieber D, Allport VC, Hills F, Johnson M, Bennett PR. Interactions between progesterone receptor isoforms in myometrial cells in human labour. Mol Hum Reprod 2001;7:875-9.
  16. Condon JC, Jeyasuria P, Faust JM, Wilson JW, Mendelson CR. A decline in the levels of progesterone receptor coactivators in the pregnant uterus at term may antagonize progesterone receptor function and contribute to the initiation of parturition. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2003;100:9518-23.
  17. Ehn NL, Cooper ME, Orr K ym. Evaluation of fetal and maternal genetic variation in the progesterone receptor gene for contributions to preterm birth. Pediatr Res 2007;62:630-5.
  18. Astle S, Slater DM, Thornton S. The involvement of progesterone in the onset of human labour. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;108:177-81.
  19. Yemini M, Borenstein R, Dreazen E ym. Prevention of premature labor by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 1985;151:574-7.
  20. Food and Drug Administration. 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for prevention of preterm birth. Overview of FDA Background document. www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/briefing/2006-4227B1-02-01-FDA-Backgr ound.pdf.
  21. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003;188:419-24.
  22. Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH, Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007;357:462-9.
  23. Chandiramani M, Tribe R, Shennan A. Progesterone and preterm birth. N Engl J Med 2007;357:2306-7; author reply 2307.
  24. O'Brien JM, Adair CD, Lewis DF ym. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:687-96.
  25. Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;4: Art. No.: CD004947. DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub2
  26. Northen AT, Norman GS, Anderson K ym. Follow-up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstet Gynecol 2007;110:865-72.
  27. Meis PJ, Spong CY. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003;349:1087-8.
  28. Adams MM, Elam-Evans LD, Wilson HG, Gilbertz DA. Rates of and factors associated with recurrence of preterm delivery. JAMA 2000;283:1591-6.
  29. Bloom SL, Yost NP, McIntire DD, Leveno KJ. Recurrence of preterm birth in singleton and twin pregnancies. Obstet Gynecol 2001;98:379-85.
  30. Hakala TH , Ylikorkala O. Effective prenatal care decreases the incidence of low birthweight. Am J Perinatol 1989;6:222-5.
  31. Basaran A. Progesterone to prevent preterm delivery: Enigma or ready? Am J Obstet Gynecol 2007;197:686; author reply 687.
  32. Brancazio LR, Murtha AP, Heine RP. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003;349:1087-8; author reply 1087-8.
  33. Society for Maternal Fetal Medicine Publications Committee. ACOG Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no. 291, November 2003). Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol 2008;112:963-5.
  34. Ness A, Dias T, Damus K, Burd I, Berghella V. Impact of the recent randomized trials on the use of progesterone to prevent preterm birth: a 2005 follow-up survey. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1174-9.
  35. Henderson ZT, Power ML, Berghella V, Lackritz EM, Schulkin J. Attitudes and practices regarding use of progesterone to prevent preterm births. Am J Perinatol 2009;26:529-36.
  36. 37 Elovitz MA, Mrinalini C. The use of progestational agents for preterm birth: lessons from a mouse model. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1004-10.
  37. Thornton JG. Progesterone and preterm laborstill no definite answers. N Engl J Med 2007;357:499-501.