Takaisin

Pakkovirtsankarkailun hoito antikolinergisillä lääkkeillä ja mirabegronilla

Näytönastekatsaukset
Seija Ala-Nissilä ja Ilkka Perttilä
25.10.2016

Näytön aste: B

Antikolinergien ja beeta-3-agonistin (mirabegroni) teho on samankaltainen

Suomessa rakon yliaktiivisuuden hoidossa käytössä olevat antikolinergiset lääkkeet eli antimuskariinit ovat (aakkosjärjestyksessä) darifenasiini, fesoterodiini, oksibutyniini, solifenasiini, trospiumkloridi ja tolterodiini. Oksibutyniini on saatavilla sekä tablettina että laastarina, muut pelkästään tabletteina. Tablettimuotoinen mirabegroni on beeta-3-adrenergisen reseptorin agonisti.

Cochrane-katsaukseen «Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G ym. Which anticholi...»1, jossa verrattiin eri antikolinergisiä lääkkeitä, otettiin 86 tutkimusta (70 parallel ja 16 cross-over). Tutkittavia oli yhteensä 31 249 aikuista (22 996 naista), joilla ei ollut neurogeenista syytä yliaktiivisen rakon oireisiin. Eri tutkimuksissa osallistujien keskimääräinen ikä vaihteli 31 vuodesta 75 vuoteen (vaihteluväli 17–78 vuotta). Suomessa myynnissä olevista lääkkeistä olivat mukana solifenasiini, fesoterodiini, tolterodiini, darifenasiini, oksibutyniini, trospium, joita verrattiin toisiinsa sekä saman lääkkeen eri annosvaihtoehtoja. Tutkimusten kesto oli yleensä 12 viikkoa.

Tolterodiini aiheutti vähemmän suun kuivumista kuin oksibutyniini. Tolterodiinin annos on tavallisimmin 2 mg kahdesti vuorokaudessa, mutta se aiheutti enemmän suun kuivumista kuin 1 mg kahdesti. Molempien lääkkeiden pitkävaikutteinen muoto aiheutti suun kuivumista vähemmän kuin lyhytvaikutteinen.

Solifenasiini oli tehokkaampi ja aiheutti vähemmän suun kuivumista kuin tolterodiini. Solifenasiinin annoksen nostaminen 5 mg:sta 10 mg:aan lisäsi tehoa, mutta myös suun kuivumista.

Fesoterodiini oli tehokkaampi kuin pitkävaikutteinen tolterodiini, mutta hoidon keskeytyksiä haittavaikutusten takia oli enemmän. Vähän tai ei lainkaan raportoitiin vaikutusta elämänlaatuun, hoidon kustannuksia tai pitkäaikaisvaikutuksia. Muista antikolinergeistä ei ollut riittävää tutkimustietoa keskinäiseen vertailuun.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Katsauksessa esitettiin 12 osa-analyysia eri lääkeaineiden tai annosten vertailusta, joista oli hankala tulkita yhtenäistä johtopäätöstä. Katsauksen tarkoitus olikin verrata eri lääkeaineita ja antaa suositus niiden käytöstä. Huomioitavaa on, että 30 tutkimusta 86:sta oli lääkefirmojen sponsoroimia.

Toisessa Cochrane-katsauksessa «Rai BP, Cody JD, Alhasso A ym. Anticholinergic dru...»2 verrattiin antikolinergejä (solifenasiini, darifenasiini, tolterodiini, oksibutyniini, trospium) yliaktiivisen rakon ei-lääkkeellisiin hoitomuotoihin (lantionpohjan lihasvoimistelu, rakkokoulutus, sähköstimulaatio). Mukaan otettiin 23 tutkimusta (22 parallel ja 1 cross-over), ja niissä oli 3 685 osallistujaa. 15 tutkimuksessa oli vain naisia, muissa naisia ja miehiä, mutta näiden osuutta ei katsauksessa ollut laskettu erikseen. Seuranta-aika vaihteli 2 viikosta 52 viikkoon.

Antikolinergisillä lääkkeillä todettiin parempi teho kuin rakkokoulutuksella 7 tutkimuksessa. Näiden yhdistäminen lisäsi hoidon vaikuttavuutta 3 pienessä tutkimuksessa, mutta 3 muussa tutkimuksessa sitä ei voitu todeta. 7 pienessä tutkimuksessa verrattiin lääkehoitoa sähköstimulaatiohoitoon, joissa selkeää eroa hoitojen välillä ei havaittu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimukset olivat pieniä ja metodologisesti heikkoja. Seuranta-aika vaihteli, ja osassa tutkimuksia se oli vain 2 viikkoa. Hieman saatiin viitteitä siitä, että antikolinergien ollessa tehottomia voitaisiin apua saada sähköstimulaatiohoidosta.

Katsaukseen, joka vertasi lumelääkettä antikolinergeihin «Nabi G, Cody JD, Ellis G ym. Anticholinergic drugs...»3, otettiin 61 tutkimusta. Osallistujia oli yhteensä 11 956, joista 7 822 antikolinergi- ja 4 134 lumeryhmässä (naisten ja miesten osuutta ei kaikissa tutkimuksissa ollut raportoitu). Tutkitut antikolinergiset lääkkeet olivat emepromiini, darifenasiini, oksibutyniini, propanteliini, propiveriini, solifenasiini, tolterodiini ja trospiumkloridi.

Lumelääkkeeseen verrattuna antikolinerginen lääkitys vähensi merkitsevästi pakkovirtsankarkailun oireita (RR 1,39, 95 % luottamusväli 1,28–1,51), vuorokaudessa tapahtuvien virtsankarkailukertojen määrää (WMD -0,54; 95 % luottamusväli -0,67–0,41) ja vuorokautisten virtsaamiskertojen määrää (WMD -0,69; 95 % luottamusväli -0,84–0,54). Suun kuivuminen oli 3 kertaa niin yleistä antikolinergi- kuin lumeryhmässä (RR 3,00; 95 % luottamusväli 2,70–3,34), mutta sen vuoksi keskeyttäneissä ei ollut ryhmien välillä merkitsevää eroa (RR 1,11; 95 %:n luottamusväli 0,91–1,36). Tutkimusten kesto oli korkeintaan 12 viikkoa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Antikolinerginen lääkitys vähensi viikossa virtsankarkailukertoja keskimäärin 4:llä ja virtsaamiskertoja 5:llä lumelääkkeeseen verrattuna. Tiedot antikolinergien tehon kestosta ja pitkän ajan käytön siedettävyydestä ovat vähäiset pitkäaikaisseurannan tulosten puuttumisen vuoksi.

Mirabegronin tehoa verrattiin lumelääkkeeseen yhteenvedossa 3 satunnaistetusta faasi-3:n työstä «Chapple C, Khullar V, Nitti VW ym. Efficacy of the...»4. Mirabegroniryhmässä oli 862 (naisia 694) ja lumelääkeryhmässä 878 henkilöä (naisia 724). Hoidon kesto oli 12 viikkoa.

Karkailukerrat vuorokaudessa vähenivät mirabegronilla lumelääkkeeseen verrattuna -0,40 (95 % luottamusväli -0,58 – -0,21). Vastaavasti virtsapakkoepisodit vähenivät -0,85 (95 % luottamusväli -1,16 – -0,55) ja virtsaamiskertojen määrä -0,68 (95 % luottamusväli 0,92 – -0,45). Kaikissa vertailuissa ero oli tilastollisesti merkitsevä eli p < 0,001.

Vuoden seurannassa verrattaessa mirabegronin 50 mg:n (n = 812, naisia 602) ja 100 mg:n annoksia (n = 820, naisia 608) tolterodiinin 4 mg:n annokseen (n = 812, naisia 600) ei todettu eroa tehokkuudessa, haittavaikutuksissa tai tutkimuksen keskeyttämisessä 12 kuukauden kuluessa «Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D ym. Randomized ...»5. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli mirabegronin turvallisuus ja siedettävyys verrattaessa 50 mg ja 100 mg annoksia. Toissijainen lopputulosmuuttuja oli tehon ja siedettävyyden vertailu tolterodiiniin.

Virtsankarkailukerrat vähenivät keskimäärin 1,01, 1,24 ja 1,26 / 24 tuntia ja keskeyttämisiä tuli keskimäärin 22,8 %, 21,7 % ja 23,6 % mirabegroni 50 mg ja 100 mg sekä tolterodiini 4 mg ryhmissä. Haittavaikutusten takia hoidon keskeyttivät 6,4 %, 5,9 % ja 6,0 % edellä mainituissa ryhmissä.

Beeta-3-adrenergisen reseptorin agonistien turvallisuutta analysoitiin tuoreessa yhteenvetoartikkelissa «Rosa GM, Ferrero S, Nitti VW ym. Cardiovascular Sa...»6, johon otettiin 16 mirabegronitutkimusta. Näiden potilasmäärät vaihtelivat välillä 262–2 444, ja seuranta-aika oli yleisimmin 12 viikkoa (yhdessä tutkimuksessa 4 viikkoa ja yhdessä 1 vuosi). Verenpaineen nousua todettiin (keskimäärin < 1 mmHg) mirabegroniryhmässä 8,7 %:lla ja lumeryhmässä 8,5 %:lla. Vaikutus oli palautuva. QT-aika piteni 0,4 %:lla > 30 ms ja < 60 ms, keskimäärin enemmän naisilla 1 vuoden seurantatutkimuksessa. Sydämen syke nousi keskimäärin 1 lyönti/minuutti. Vuoden seurannassa 1,2 % raportoi haittavaikutuksena tiheälyöntisyyttä, ja 1:llä todettiin 3. asteen av-katkos.

Mirabegronihoidon jatkamista oli tarkoitus tutkia 354 naisen aineistossa (prospective case series) vuoden seuranta-aikana «Duckett J, Balachandran A. Tolerability and persis...»7. 6 viikon kuluttua välianalyysissä (n = 184) 85 naista oli lopettanut hoidon tehottomana, 19 ei ollut ottanut lääkettä, 23 ilmoitti haittavaikutuksista ja 31 oli jo hävinnyt seurannasta. Haittavaikutuksia 6 viikon kohdalla olivat muun muassa verenpaineen nousu 2 %, virtsatieinfektio 2 %, ihon kutina tai ihottuma 1,5 % ja palpitaatio 0,5 %.

Vain 25 % (n = 90) jatkoi hoitoa vuoden ajan. Näistä 90:stä 26 % kuvasi oireitaan erittäin paljon paremmiksi, 37 % paljon paremmiksi, 22 % hieman paremmiksi, 10 %:lla ei ollut muutosta ja 5 %:lla tilanne heikkeni.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Mirabegronin teho pakkokarkailuun on antikolinergien luokkaa, mutta haittavaikutukset ovat erilaisia ja kohdistuvat kardiovaskulaariseen systeemiin. Vaikutus verenpaineeseen, sykkeeseen ja QT-aikaan on kuitenkin varsin vähäinen eikä vaikuttaisi olevan kliinisesti merkittävä. QT-ajan todettiin naisilla olevan muutenkin keskimäärin pidempi kuin miehillä «Rosa GM, Ferrero S, Nitti VW ym. Cardiovascular Sa...»6. Tutkimuksiin otetuilla henkilöillä oli keskimääräistä populaatiota verrattava määrä liitännäissairauksia ja lääkityksiä näihin, mutta tutkimuksissa ei ollut mukana vakavia kardiovaskulaarisairauksia tai yli 80-vuotiaita henkilöitä. Mikäli lääkettä käytetään näissä potilasryhmissä, suositellaan verenpaineen ja sykkeen seurantaa. Suomessa käytössä olevat annosvaihtoehdot ovat 25 mg ja 50 mg. Tutkimuksissa oli mukana myös 100 mg:n annos, joka ei kuitenkaan tuonut lisätehoa, joten annoksen nostoa ei voida suositella.

Kirjallisuutta

  1. Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G ym. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005429 «PMID: 22258963»PubMed
  2. Rai BP, Cody JD, Alhasso A ym. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for non-neurogenic overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD003193 «PMID: 23235594»PubMed
  3. Nabi G, Cody JD, Ellis G ym. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003781 «PMID: 17054185»PubMed
  4. Chapple C, Khullar V, Nitti VW ym. Efficacy of the ß3-adrenoceptor agonist mirabegron for the treatment of overactive bladder by severity of incontinence at baseline: a post hoc analysis of pooled data from three randomised phase 3 trials. Eur Urol 2015;67:11-4 «PMID: 25092537»PubMed
  5. Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D ym. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a ß(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013;63:296-305 «PMID: 23195283»PubMed
  6. Rosa GM, Ferrero S, Nitti VW ym. Cardiovascular Safety of ß3-adrenoceptor Agonists for the Treatment of Patients with Overactive Bladder Syndrome. Eur Urol 2016;69:311-23 «PMID: 26422675»PubMed
  7. Duckett J, Balachandran A. Tolerability and persistence in a large, prospective case series of women prescribed mirabegron. Int Urogynecol J 2016;27:1163-7 «PMID: 26803838»PubMed