Tulosta

Metyylifenidaatti lasten ja nuorten ADHD:n hoidossa

Näytönastekatsaukset
2.9.2016
Arja Voutilainen

Näytön aste: A

Metyylifenidaatti (MPH) vähentää ADHD:n tarkkaamattomuus-, impulsiivisuus- ja yliaktiivisuus-oireita lapsilla ja nuorilla.

Marraskuussa 2015 julkaistussa Cochrane-katsauksessa «Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB ym. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015;:CD009885 »1 oli tehty helmikuussa 2015 systemaattinen haku metyylifenidaatin (MPH) hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten vertailusta lumelääkkeeseen. Lähteinä olivat CENTRAL, Ovid MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Conference Proceedings Citations Index, 2 tutkimusrekisteriä sekä relevanttien katsausten ja mukaan otettujen tutkimusten referenssiluettelot ja lääkeyritysten julkaistut ja julkaisemattomat tiedot. Mukaan otettiin kaikki 18-vuotiaita ja sitä nuorempia DSM- tai ICD-kriteereillä diagnosoituja potilaita koskevat satunnaistetut ja sokkoutetut paralleeli- ja crossover-tutkimukset, joissa oli verrattu MPH:a lumelääkkeeseen tai lääkkeettömään hoitoon. Artikkelien valinta on tarkoin kuvattu tutkimuksessa. Selvityksessä tarkasteltiin ADHD-oireiden sekä käyttäytymisen ja elämänlaadun paranemista ja haittavaikutusten sekä vakavien haittavaikutusten ilmenemistä. Haulla saaduista 9 271 artikkelista tarkastettiin 1 460 kokotekstiä, ja näistä suljettiin pois katsauksessa kerrotuista syistä 691. Lisäksi 8 artikkelin kuvaamat tutkimukset olivat kesken. Mukaan sisällytettiin 761 julkaisua, joista 312 raportoi 243:sta ei-satunnaistetusta tutkimuksesta ja 449 raportoi 185 RCT-tutkimuksesta (satunnaistettu kontrolloitu tutkimus).

Sisäänottokriteerit täyttyivät yhteensä 185 RCT-tutkimuksessa, joissa osallistujia oli yhteensä 12 245. Tutkimuksista 38 oli paralleeli- (n = 5 111) ja 147 crossover-tutkimuksia (n = 7 134). Poikien suhde tyttöihin oli 5:1. Osallistujien ikä oli keskimäärin 9,7 vuotta ja se vaihteli 3–18 vuoteen paitsi kahdessa tutkimuksessa 21 vuoteen. Hoidon kesto oli keskimäärin 75 vuorokautta (1–425 vuorokautta).

Metyylifenidaatilla todettiin olevan positiivinen vaikutus ydinoireisiin. Ero oli suurimmillaan opettajan arvioissa (19 tutkimusta, n = 1 698), joissa SMD -0,77 (95 % luottamusväli -0,90 – -0,64) laskettiin vastaavan ADHD-rating scale-asteikolle muunnettuna erona MD -9,6 (95 % luottamusväli -13,75 – -6,38). Se on myös kliinisesti merkityksellinen muutos. 21 tutkimuksessa oli raportoitu vanhempien arvioita (n = 2 187). Niissä SMD oli -0,66 (95 % luottamusväli -0,82 – -0,51) MPH:n hyväksi. 10 tutkimuksessa oli kerrottu kliinikon arviot (n = 1 907). Niissäkin SMD oli samaa luokkaa, -0,64 (95 % luottamusväli -0,89 – -0,39).

Opettajan arvioissa lapsen käyttäytymisestä yleensä oli myös positiivinen tulos MPH:lla, SMD oli -0,87 (95 % luottamusväli -1,04 – -0,71). Child Health Questionnaire (CHQ) on kehitetty elämän laadun mittaamiseen. Kliinisesti merkitykselliseksi katsotaan 7 pisteen suuruinen muutos. 3 tutkimuksessa (n = 514) esitettiin vanhempien arvioimia CHQ:n muutoksia MPH-hoidon vaikutuksesta. Näissä SMD oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,42–0,80). Se vastasi 8 (95 % luottamusväli 5,49–10,46) pisteen muutosta CHQ:ssa.

9 tutkimuksessa (n = 1 532) oli arvioitu vakavia haittavaikutuksia. MPH:n ja lumelääkkeen välillä ei havaittu eroa RR 0,98 (95 % luottamusväli 0,44–2,22). Lievempiä haittavaikutuksia oli arvioitu 21 tutkimuksessa (n = 3 132). Niissä todettiin ruokahaluttomuutta (RR 3,66), univaikeuksia (RR 1,60) ja painon laskua (RR 3,89) enemmän aktiivista lääkettä saaneilla RR 1,29 (95 % luottamusväli 1,10–1,51). Kun katsottiin erikseen matala-annokset hoidot, ero lumehoitoon ei ollut merkitsevä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Cochrane-katsauksen tekijät katsoivat kaikkien 185 alkuperäistutkimuksen olleen heikkotasoisia. He arvioivat kansallisten HTA-järjestelmien katsaukset huonoiksi, koska protokollaa ei ollut julkaistu etukäteen. He katsoivat kaikkien tutkimusten sokkoutuksen onnistumisen sisältävän korkean riskin virheen, koska nosebo-lumelääkitystä ei ollut käytetty, ja MPH:lla oli lumelääkettä enemmän haittavaikutuksia. Tekijät suosittelevat, että jos kliinikot käyttävät MPH:a, sitä käytetään lyhyitä periodeja seuraten huolellisesti hyötyjä ja haittoja, ja käyttö lopetetaan, jos selvää oireiden vähenemistä ei havaita tai ilmaantuu haittoja. He myös suosittavat, että hyvätasoisia tutkimuksia ei-lääkkeellisistä ADHD-hoidoista tulisi tehdä.

Tätä Cochrane-katsausta on arvosteltu monella perusteella «Hoekstra PJ, Buitelaar JK. Response to: The evidence base of methylphenidate for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder is in fact flawed. Eur Child Adolesc Psychiatry »2, «Banaschewski T, Gerlach M, Becker K ym. Trust, but verify. The errors and misinterpretations in the Cochrane analysis by O. J. Storebo and colleagues on the efficacy and safety of methylphenidate for »3. Kaikkien MPH-tutkimusten laatu oli arvioitu heikoksi sillä perusteella, että sokkoutuksen onnistuminen olisi voinut epäonnistua, koska MPH-hoidossa ei-vakavien haittavaikutusten määrä oli lumehoitoa suurempi. Kuitenkin suurimmat erot lumelääkitykseen näkyivät ADHD-oirearvioissa opettajilla, jotka harvoin tietävät tavallisimmista haittavaikutuksista, ruokahalun laskusta ja unihäiriöistä. Katsauksessa myös kerrottiin heikkotasoisia tutkimuksia verratun hyvätasoisiin tutkimuksiin tulosten pysyessä samansuuntaisina. Katsauksessa oli myös muita epätarkkuuksia ja ilmeni asenteellisuutta. Esimerkiksi tulos haittavaikutusten yleisyydestä uskottiin tehon paranemista paremmin, vaikka tutkimuksia oli paljon vähemmän «Hoekstra PJ, Buitelaar JK. Response to: The evidence base of methylphenidate for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder is in fact flawed. Eur Child Adolesc Psychiatry »2, «Banaschewski T, Gerlach M, Becker K ym. Trust, but verify. The errors and misinterpretations in the Cochrane analysis by O. J. Storebo and colleagues on the efficacy and safety of methylphenidate for »3.

Metyylifenidaatin (MPH) vaikutusta ADHD-diagnoosin saaneilla lapsilla ja nuorilla oli aiemmin arvioitu Yhdysvaltain hallituksen Agency for Healthcare Research and Qualityn (AHRQ) systemaattisessa katsauksessa «Jadad AR, Boyle M, Cunningham C ym. Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Evid Rep Technol Assess (Summ) 1999;:i-viii, 1-341 »4 aikavälillä 1966–97 (2 405 julkaisusta 77 RCT-tutkimusta) ja kanadalaisen Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessmentin (CCOHTA) tukemassa systemaattisessa katsauksessa «Shukla VK, Otten N. Assessment of attention deficit/hyperactivity disorder therapy: a Canadian perspective. Ottawa: CCOHTA.1999. »5 vuosina 1981–97 julkaistuista tutkimuksista (26 tutkimusta, N = 999). Britanniassa tehtiin National Institute for Clinical Excellencen (NICE) tukema systemaattinen katsaus «Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. London: NICE, July 2000. »6 metyylifenidaatin tehokkuudesta ja kustannustehokkuudesta lapsuusiän yliaktiivisuushäiriössä. NICE:n katsaus sisällytti aineistoonsa edeltävissä katsauksissa sisäänottokriteerit täyttäneet tutkimukset ja niiden jälkeen vuosina 1997–2000 julkaistut 9 sisäänottokriteerit täyttänyttä tutkimusta. Yhteensä 13 metyylifenidaattia lumehoitoon verranneen tutkimuksen laatu oli 3–4/5 asteikolla 1–5 «Jadad AR, Moore RA, Carroll D ym. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12 »7. Näissä tutkimuksissa oli 589 MPH- ja 588 lumelääkehoitopotilasta, joiden ikä oli 5–18 vuotta. Meta-analyysin perusteella MPH parantaa tehokkaasti ADHD:n ydinoireita lääkityksen aikana. Standard mean difference (SMD) vaihteli 13 tutkimuksessa välillä -0,12 – -2,09. Tulos oli merkitsevä 95 % luottamusvälin perusteella 10 tutkimuksessa.

Englantilaisessa CRD:n (The Centre for Reviews and Disseminations) systemaattisessa katsauksessa «King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention defi»8 ja «A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in ch»9 tutkittiin metyylifenidaattia (MPH), dekstroamfetamiinia (DEX) ja atomoksetiinia (ATX) ADHD:n hoidossa. Katsaukseen sisällytettiin aiemmista systemaattisista katsauksista (AHRQ «Jadad AR, Boyle M, Cunningham C ym. Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Evid Rep Technol Assess (Summ) 1999;:i-viii, 1-341 »4, CCOHTA «Shukla VK, Otten N. Assessment of attention deficit/hyperactivity disorder therapy: a Canadian perspective. Ottawa: CCOHTA.1999. »5 ja NICE «Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. London: NICE, July 2000. »6) sisäänottokriteerit täyttävät 40 julkaisua. Päivitetyssä haussa saatiin 409 julkaisua, joista 20 RCT-tutkimusta ja 1 systemaattinen katsaus täyttivät sisäänottokriteerit; näiden lisäksi sisällytettiin 4 kaupallista luottamuksellista tutkimusta. Tutkittavat olivat alle 18-vuotiaita. Katsauksessa raportoitiin kunkin lääkkeen tehokkuus suhteessa annoksiin sekä ydinoireiden (yliaktiivisuus Connersin kyselyllä tai vastaavalla tai muut ydinoireet) että tilanteen paranemisen suhteen (Clinical Global Impressions, CGI) ja haittavaikutukset. Katsaukseen sisällytetyissä tutkimuksissa yhteenlaskettu satunnaistettujen potilaiden määrä oli 5 970, joista poikia oli 70–100 %. Laadun tarkastelussa useat alkuperäiset tutkimukset eivät raportoineet riittävän tarkoin metodologiasta, erityisesti satunnaistamisen ja sokkoutuksen onnistumisesta. Vanhemmista ei-luottamuksellisista tutkimuksista 5/60 raportoi tarkoin, miten potilaat oli rekrytoitu tutkimukseen, ja 9/60 raportoi salauksen onnistumisesta. ITT-analyysiä raportoi käyttäneensä 11/60, ja 18/60 kuvasi täydellisesti poisjääneet. Statistiikka oli usein vaillinaisesti kuvattu crossover-tutkimuksissa, mutta paralleelitutkimuksissa paremmin.

35 tutkimuksessa oli verrattu MPH:n tehoa lumelääkkeeseen. 11 tutkimuksessa (kesto 3–8 viikkoa) oli arvioitu pienen MPH-annoksen tehoa (MPH ≤ 15 mg/vrk). 6 tutkimuksessa niistä oli merkitsevä ero MPH:n hyväksi, 5:ssä ei ollut merkitsevää eroa tai sen arvo ei ilmennyt raportista.

Keskisuurella annoksella (MPH 15–30 mg/vrk) oli tehty 17 tehoa arvioivaa tutkimusta, joiden kesto oli 3 viikkoa – 3 kuukautta. Näistä 13:ssa todettiin merkitsevä ero MPH:n hyväksi, muissa ei ollut merkitsevää eroa.

Suurella annoksella (MPH ≥ 30 mg/vrk) tehoa oli arvioitu 7 tutkimuksessa, joista yksi oli luottamuksellinen. Tutkimusten kesto oli 3–12 viikkoa. 3:ssa ero oli merkitsevä MPH:n hyväksi, muissa tilastollisia arvoja ei esitetty.

MPH-hoidon ja lääkkeettömän hoidon yhdistelmää oli verrattu 18 tutkimuksessa lääkkeettömään hoitoon ja 2 tutkimuksessa lääkkeettömän hoidon ja lumenlääkkeen yhdistelmään. Hoidon kesto oli 6 viikkoa – 6 kuukautta. Lääkeannos oli 2 pieni, 11 keskisuuri ja 7 suuri. 10 tutkimuksessa, joissa tilastollinen ero oli mainittu, MPH oli merkitsevästi tehokkaampi.

Yhteenvetona MPH:n tehoa oli verrattu lumelääkkeeseen 35 lääketutkimuksessa, joista yhden tiedot olivat salaiset. Lisäksi tehoa oli arvioitu yhdistelmähoidossa 20 tutkimuksessa. Kaikissa katsauksessa esitetyissä tutkimuksissa merkitsevät tulokset olivat samansuuntaiset metyylifenidaattihoidon hyväksi. Toisen suuntaisia tuloksia ei tullut lainkaan. Ero oli selvempi opettajille suunnatuissa kyselyissä ja näkyi myös erilaisissa yhdistelmähoidoissa (esimerkiksi käyttäytymisen muokkaus, erityisopetus, vanhempien ryhmät ja kognitiivinen terapia).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Laatu oli useimmissa alkuperäistutkimuksissa heikko – kelvollinen. Meta-analyysit eivät olleet missään ryhmässä mahdollisia.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö) 1

Kirjallisuutta

  1. Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB ym. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015;:CD009885 «PMID: 26599576»PubMed
  2. Hoekstra PJ, Buitelaar JK. Response to: The evidence base of methylphenidate for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder is in fact flawed. Eur Child Adolesc Psychiatry 2016;25:1039-40 «PMID: 27143179»PubMed
  3. Banaschewski T, Gerlach M, Becker K ym. Trust, but verify. The errors and misinterpretations in the Cochrane analysis by O. J. Storebo and colleagues on the efficacy and safety of methylphenidate for the treatment of children and adolescents with ADHD. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother 2016;44:307-14 «PMID: 27270192»PubMed
  4. Jadad AR, Boyle M, Cunningham C ym. Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Evid Rep Technol Assess (Summ) 1999;:i-viii, 1-341 «PMID: 10790990»PubMed
  5. Shukla VK, Otten N. Assessment of attention deficit/hyperactivity disorder therapy: a Canadian perspective. Ottawa: CCOHTA.1999. «https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/adhd_ov_e.pdf»1
  6. Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. London: NICE, July 2000. «http://bura.brunel.ac.uk/handle/2438/10289»2
  7. Jadad AR, Moore RA, Carroll D ym. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12 «PMID: 8721797»PubMed
  8. King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, xiii-146 «PMID: 16796929»PubMed
  9. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescent. Database of Abstracts of Reviews of Effects 2015 Issue 2 «http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/cldare/articles/DARE-12006008361/frame.html»3
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko