Tulosta

Guanfasiini lasten ja nuorten ADHD:n hoidossa

Näytönastekatsaukset
16.12.2016
Maria Sumia

Näytön aste: A

Guanfasiini vähentää lyhytkestoisessa hoidossa ADHD:n oireita lapsilla ja nuorilla, mutta tutkimuksia pitkäaikaisesta käytöstä ei ole.

Ruggiero ym. 2014 meta-analyysissa arvioitiin «Ruggiero S, Clavenna A, Reale L ym. Guanfacine for attention deficit and hyperactivity disorder in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:1578-90 »1 guanfasiinin tehoa ja turvallisuutta lasten ADHD:n hoidossa. Meta-analyysia varten tehtiin tietokantahaku toukokuuhun 2014 mennessä julkaistuista tutkimuksista tietokannoista Cochrane, Embase, PsycINFO ja Medline sekä kliinisten tutkimusten rekisteristä (ClinicalTrials.gov). Kielirajoitusta ei ollut. Meta-analyysiin otettiin mukaan 48 haussa löydetystä tutkimuksesta 7 satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta, joissa guanfasiinin tehoa oli arvioitu Clinical Global Impression Improvement -pisteillä. Pisterajaksi tehon suhteen asetettiin enintään 2 pistettä.

Tutkimusten kelvollisuutta ja harhan mahdollisuutta arvioi 2 asiantuntijaa. 6 tutkimusta oli yhdysvaltalaisia ja 1 oli tehty Yhdysvaltojen lisäksi Kanadassa. 6 tutkimusta oli monikeskustutkimuksia.

Kaikissa tutkimuksissa verrattiin guanfasiinia lumeeseen. 6 tutkimuksessa lääkeaineena oli pitkävaikutteinen guanfasiini ja yhdessä lyhytvaikutteinen. Tutkittavia oli yhteensä 1 752 (ikä 6–17 vuotta, poika/tyttö-suhde 2,3), ja ADHD-diagnostiikka oli tehty DSM-IV-TR:n kriteerien mukaisesti. Guanfasiinia sai 694 ja lumetta 1 177 henkilöä. Tutkimusten kesto oli 6–16 viikkoa. Guanfasiinin annos oli 1–7 mg/vrk.

59,0 % guanfasiinia saaneista tutkittavista hyötyi lääkityksestä verrattuna lumeeseen (33,3 %), (OR 3,2, 95 % luottamusväli 2,4–4,1).

Vähintään yksi haittavaikutus tuli 82,4 %:lle tutkittavista guanfasiiniryhmässä ja 67,9 %:lle lumeryhmässä (OR 2,6, 95 % luottamusväli 1,6–4,4). Uneliaisuus ja väsymys olivat yleisimpiä haittavaikutuksia.

Number-needed-to-treat-arvo oli 3,9, 95 % luottamusväli 3,3–4,8. Tutkimusten välinen heterogeenisyys oli 26 %.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kaikista tutkimuksista ei ollut saatavilla satunnaistamistietoja. Osalla tutkittavista oli samanaikaissairauksia. ADHD-oireiden vähenemistä ei arvioitu varsinaisella ADHD-oirekyselyllä, koska kaikista tutkimuksista ei ollut saatavilla ADHD-RS-tuloksia. Lähes kaikki tutkimukset (6/7) olivat lääkeyhtiön tukemia.

Yhdysvaltalaisessa faasi III:n kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa lumekontrolloidussa monikeskustukimuksessa «Wilens TE, Robertson B, Sikirica V ym. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Guanfacine Extended Release in Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psych»2 tutkittiin pitkävaikutteisen guanfasiinin tehoa ja turvallisuutta ADHD:n hoidossa nuoruusikäisillä. Tutkimukseen osallistui 48 eri keskuksesta 314 nuorta, joiden keski-ikä oli 14,5 vuotta (13–17 vuotta). Tutkittavista 72,8 % oli eurooppalaista alkuperää olevia ja 64,7 % poikia. Sisäänottokriteerinä oli DSM-IV:n mukaisesti diagnosoitu ADHD. Diagnoosi varmistettiin ja samanaikaissairaudet poissuljettiin K-SADS-PL-diagnostisella haastattelulla. Samanaikaissairauksista sallittiin vain uhmakkuushäiriö. ADHD-RS-IV-kyselystä edellytettiin vähintään 32 pistettä ja CGI-S:stä (Clinical Global Impression - Severity) vähintään 4 pistettä tutkimuksen alkuvaiheessa ennen lääkitystä. Lisäksi verenpaineen tuli olla makuulla ja seisten normaalialueella (95 persentiili). Poissulkukriteereinä olivat jokin samanaikainen psykiatrinen häiriö lukuun ottamatta uhmakkuushäiriötä, sydän- ja verenkiertoelinten sairaus, verenpaineeseen tai syketasoon vaikuttava lääkitys, taikka väsyttävä tai keskushermostoon vaikuttava lääkitys. Psykososiaalinen hoito sallittiin, jos se oli kestänyt yli 1 kuukauden ajan ennen tutkimuksen alkua eikä siihen tullut mitään muutoksia tutkimuksen aikana.

Tutkittavat satunnaistettiin lääke- ja lumeryhmään (1:1). Tutkimus toteutettiin 5 vaiheessa: alkututkimukset, 7 viikon mittainen lääkeannoksen optimointi, 6 viikon mittainen ylläpitovaihe, 2 viikon mittainen purkuvaihe ja kontrollikäynti. Pitkävaikutteinen guanfasiini annosteltiin kerran päivässä. Annostelu toteutettiin painonmukaisesti 0,05–0,12 mg/kg (1–7 mg/vrk). Annosta nostettiin 1 mg:lla viikossa korkeimpaan siedettyyn painonmukaiseen annokseen (maksimi 7 mg/vrk). Lääkeannosta nostettiin, kunnes ADHD-RS-IV:n pisteet laskivat yli 30 %, ja CGI-I-pistemäärä oli 1 tai 2.

Pitkävaikutteista guanfasiinia saaneiden tutkittavien ADHD-RS-IV-pisteet laskivat tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumeryhmään. Least-square-analyysissa pisteiden keskimääräinen muutos perustasoon verrattuna viikolla 13 oli lääkeryhmässä -24,55 ja lumeryhmässä -18,53, effect size (ES) 0,52, p < 0,001. CGI-pisteet 2 tai alle saavutti guanfasiiniryhmässä 50,6 % ja lumeryhmässä 36,1 %, p = 0,010.

Tutkimuksessa jatkoi loppuun asti 105 lääke- ja 102 lumeryhmään kuuluvaa nuorta. Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeytti 9 tutkittavaa. Yleisimmät haittavaikutukset olivat uneliaisuus guanfasiiniryhmässä 43,9 % (lumeryhmässä 21,3 %), päänsärky 26,8 % (18,1 %) ja väsymys 22,3 % (12,3 %). Syke- ja verenpainetasot laskivat lievästi guanfasiiniryhmän tutkittavilla. Vakavia haittavaikutuksia oli vain vähän guanfasiiniryhmässä (n = 4): 1 tappamiseen liittyvä ajattelumuutos, tajunnanmenetys, oksentaminen ja korkea verenpaine lääkkeen vieroitusoireena, kolekystiitti ja vatsakipu.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkittavien rekrytointia ei kuvattu. Lääkkeen maksimiannos ylitti valmistajan antaman suosituksen. Tutkimus oli lääkeyhtiön tukema.

Yhdysvaltalaisessa faasi III:n kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Biederman J, Melmed RD, Patel A ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pedia»3 345 lasta (iältään 6–17-vuotiaita) satunnaistettiin 4 ryhmään (otoskoko laskettu) saamaan pitkävaikutteista guanfasiinia joko 2, 3 tai 4 mg/vrk tai lumetta. Tätä ennen oli noin 1 viikon washout-periodi, jonka aikana aikaisempi lääkitys lopetettiin. Guanfasiini aloitettiin annoksella 1 mg/vrk viikon ajan, jonka jälkeen päiväannosta nostettiin viikoittain 1 mg:lla kunkin ryhmän tavoiteannokseen. Annostitraus kesti näin ollen 1–4 viikkoa ryhmästä riippuen. 5. viikolla kaikissa ryhmissä oltiin tavoiteannoksessa ja 3 viimeisen viikon aikana lääkitys vähitellen lopetettiin. Koko lääkityksen kesto annoksen nostoineen ja laskuineen kesti 8 viikkoa. Tutkimukseen otetuilla lapsilla oli diagnosoitu DSM-IV-TR:n mukaisesti ADHD, yhdistetty tyyppi 71,9 %:lla, yliaktiivis-impulsiivinen tyyppi 2,0 %:lla ja tarkkaamattomuuspainotteinen tyyppi 26,1 %:lla. Lasten tuli olla älykkyydeltään iänmukaisella tasolla ja heidän kasvunsa tuli olla normaalia, samoin EKG, syke ja verenpaine. Tutkimukseen ei otettu mukaan, jos ilmeni hoitamaton psykiatrinen liitännäissairaus (Axis I tai II) lukuun ottamatta uhmakkuushäiriötä tai jos kliinikko katsoi guanfasiinin vasta-aiheiseksi sairauden vuoksi. Alle 25 kg:n paino tai sairaalloinen ylipaino, raskaus, imetys tai verenpainetauti sulkivat myös pois tutkimuksesta, kuten myös korjattu QT-aika > 440 ms, 2 viimeisen vuoden aikana ollut epileptinen kohtaus, nykimisoireet, suvussa todettu Touretten oireyhtymä, kilpirauhasarvojen poikkeavuudet, sydänpoikkeavuus lapsella tai suvussa tai positiivinen virtsan huumeseula. Lapsia, jotka olivat käyttäneet tutkimuslääkettä viimeisen 28 päivän aikana tai lapsia, jotka käyttivät jotakin verenpaineeseen, sykkeeseen tai keskushermostoon vaikuttavaa lääkettä, ei otettu tutkimukseen mukaan. Tutkimukseen otetuista lapsista 257 (74,5 %) oli poikia. Lasten keski-ikä oli 10,5 vuotta.

Ensisijaisena vastemuuttujana oli kliinisten tutkijoiden vanhemmille tai huoltajille tekemän kyselyn (ADHD-RS-IV) kokonaispisteiden vähenemä. Toissijaisina vastemuuttujina olivat Clinical Global Impression of Severity (CGI-S), Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), Parents´ Global Assessment (PGA), Conners Rating Scale-Revised vanhemmille ja opettajille (CPRS-R ja CTRS-R). Analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti.

62 % (215) lapsista oli mukana tutkimuksessa loppuun asti. Suurin syy keskeytykseen olivat haittavaikutukset; tutkimuslääkeryhmissä yhteensä 16,2 % ja lumeryhmässä 1,2 % lopetti kesken tutkimuksen. Tehon puutteen vuoksi lopetti lumeryhmässä 17,4 % ja tutkimusryhmissä 8,1 % lapsista.

ADHD–RS-IV-arviot laskivat keskimäärin 16,7 pistettä, kun kaikkia tutkimusryhmiä arvioitiin yhdessä. Lumeryhmässä vähenemä oli 8,9 pistettä. Ero oli myös tilastollisesti merkitsevä (p < 0,0001), ja se pysyi merkitsevänä myös, kun jokaista tutkimusryhmää verrattiin erikseen lumeryhmään: ES oli 2 mg:n ryhmälle 0,64, 3 mg:n ryhmälle 0,66 ja 4 mg:n ryhmälle 0,86. Kun vastetta arvioitiin painoon suhteutetuilla annoksilla, ero lumeryhmään ei ollut merkitsevä pienimmällä 0,01–0,04 mg/kg annoksella, mutta muilla annoksilla erot olivat merkitsevät (0,05–0,08 mg/kg p < 0,0005, ES 0,58, 0,09–0,12 mg/kg p < 0,0001, ES 1,19 ja 0,13–0,17 mg/kg p < 0,0001, ES 1,34). Merkitsevä ero tutkimusryhmien ja lumeryhmän välille todettiin sekä yliaktiivisuus/impulsiivisuusosiossa että tarkkaamattomuusosiossakin. Myös CGI-I:n pistemäärissä samoin kuin PGA:n pistemäärissä todettiin merkitsevä paraneminen (p < 0,05) kaikissa ryhmissä lumeryhmään verrattuna. Vaikutuksen kesto säilyi merkittävänä ainakin 12 tuntia kaikissa ryhmissä, 3 mg:n ryhmässä jopa 24 tuntia.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat uneliaisuus, väsymys, ylävatsakipu ja vireystilan lasku (sedaatio). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia. Vakavia haittavaikutuksia todettiin vain tutkimusryhmissä, niistä vireystilan lasku oli yleisin (n = 7), sitten uneliaisuus (n = 6), väsymys (n = 4), päänsärky (n = 2), oksentelu (n = 2) ja unettomuus (n = 1). Uneliaisuus (4,2 %), vireystilan lasku (3,5 %) ja päänsärky (1,5 %) olivat yleisimpiä syitä keskeyttää guanfasiinilääkitys. Verenpaineen laskua oli suurimmillaan -10,1 mmHg lähtötilanteesta, merkittäviä pulssin ja QRS-kompleksin muutoksia ei kuitenkaan todettu, eikä vakavia, kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa oli lyhyt seuranta-aika, valikoitunut aineisto (esimerkiksi nykimishäiriöt oli suljettu pois) ja suuri keskeyttäneiden määrä. Kirjoittajilla oli taloudellisia siteitä lääkeyhtiöön.

Faasi III:n tutkimus «Sallee FR, McGough J, Wigal T ym. Guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry »4 oli yhtäläinen edellä olevan tutkimuksen «Biederman J, Melmed RD, Patel A ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pedia»3 kanssa. Se oli myös kaksoissokkona toteutettu monikeskustutkimus, jossa 6–17-vuotiaat tutkittavat satunnaistettiin saamaan pitkävaikutteista guanfasiinia 1 mg, 2 mg, 3 mg tai 4 mg vuorokaudessa tai lumelääkettä. Tutkimuksessa satunnaistettiin 324 lasta seulonta- ja washout-periodin jälkeen 9 viikon kaksoissokkovaiheeseen. Tutkimuksen mukaanotto- ja poissulkukriteerit olivat samat kuin edellisessä tutkimuksessa «Biederman J, Melmed RD, Patel A ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pedia»3, myös vastemuuttujat ja aineiston analyysi olivat yhteneväiset. Tutkimusjoukosta 75 % oli 6–12-vuotiaita ja loput 25 % 13–17-vuotiaita, keskimääräinen ikä oli 11 vuotta. Tutkittavista 72 % oli poikia ja 28 % tyttöjä, 67 % eurooppalaista alkuperää olevia. ADHD:n yhdistettyä tyyppiä oli tutkittavista 73 %:lla, tarkkaamattomuustyyppiä 26 %:lla ja pääasiassa hyperaktiivis/impulsiivista tyyppiä 2 %:lla. Liki 6 prosentilla todettiin uhmakkuushäiriö ADHD:n lisäksi.

Kaikissa tutkimusryhmissä todettiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä kokonaispistemäärän lasku verrattuna lumeryhmään (p-arvo vaihteli välillä 0,018 ja 0,0006). Keskimääräinen vähenemä kokonaispisteissä oli 19,6 pistettä tutkimusryhmissä verrattuna lumeryhmän 12,2 pisteeseen. Merkitsevä ero lumeryhmään todettiin myös kaikilla painoon suhteutetuilla annoksilla (0,01–0,04 mg/kg, 0,05–0,08 mg/kg, 0,09–0,12 mg/kg ja 0,13–0,17 mg/kg), p:n arvo vastaavasti < 0,01, < 0,0004, < 0,001 ja < 0,003. Kun katsottiin 6–12-vuotiaiden ryhmää erikseen, kaikissa tutkimusryhmissä todettiin merkitsevä ero lumeryhmään verrattuna, mutta missään 13–17-vuotiaiden ryhmässä eroa ei todettu lumeeseen verrattuna. ES:t guanfasiinin annoksesta pienimmästä suurimpaan olivat 0,53, 0,43, 0,58, 0,62 ADHD-RS:n kokonaispistemääriä arvioitaessa. Sekä tarkkaamattomuus- että yliaktiivisuus/impulsiivisuuspisteissä ero oli merkitsevä tutkimusryhmissä verrattuna lumeryhmään. Lääkityksen vaikutus kesti kaikissa annosryhmissä ainakin 8 tuntia. Myös GCI-I:n ja PGA:n pisteissä todettiin merkitsevää paranemista, joskaan ei kaikissa annosryhmissä.

Haittavaikutuksia oli tutkimus- ja lumeryhmässä yhtä paljon, 74 % ja 76 %. Vaikeiden haittavaikutusten osuus tutkimus- ja lumeryhmissä oli myös samanlainen, 3,9 % ja 4,5 %. Tavallisimpia haittavaikutuksia olivat uneliaisuus, päänsärky, väsymys, vireystilan lasku, huimaus, ärtyneisyys, ylävatsakipu ja pahoinvointi. Tutkimuksen keskeytti haittavaikutusten vuoksi 7,5 % lumeryhmästä, 3,2 % 1 mg:n, 3,1 % 2 mg:n, 9,2 % 3 mg:n ja 13,6 % 4 mg:n tutkimusryhmistä. Merkittäviä poikkeavuuksia laboratorio-arvoissa ei todettu eikä EKG-poikkeavuuksia raportoitu haittavaikutuksissa eikä keskeyttämisen syissä. 2 tutkittavalla todettiin kliinisesti merkittävät EKG-muutokset; toisella I asteen eteiskammiojohtumisen häiriö ja toisella symptomaattinen bradykardia (syke 64).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa oli valikoitunut aineisto ja lyhyt seuranta-aika. Lääkeyhtiö oli tukenut tutkimusta.

Yhdysvaltalaisessa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Connor DF, Findling RL, Kollins SH ym. Effects of guanfacine extended release on oppositional symptoms in children aged 6-12 years with attention-deficit hyperactivity disorder and oppositional sympto»5 satunnaistettiin DSM-IV-TR-kriteerit täyttäviä 6–12-vuotiaita lapsia saamaan joko lumelääkettä tai pitkävaikutteista guanfasiinia nostaen annos 1 mg/vrk annoksesta, huomioiden siedettävyys, CGI-I:n paraneminen ja tutkijan arvio optimaalisesta annoksesta, tarvittaessa annokseen 4 mg/vrk asti. Annos oli optimaalinen silloin, kun todettiin merkittävä väheneminen ADHD- ja uhmakkuusoireissa ja haittavaikutusten määrä oli hyväksyttävä. Tutkittavien lähtöpisteiden määrän toissijaisessa vastemuuttujassa ADHD-RS-IV:ssa tuli olla yli 24 pistettä (maksimi 54) ja ensisijaisessa vastemuuttujassa Connersin Parent Rating Scale-Revised: Long Form (CPRS-R-L):n uhmakkuusosiossa pisteiden tuli olla pojilla yli 14 ja tytöillä > 12 (maksimi 30). Tutkimuksen poissulkukriteereinä olivat psykiatriset liitännäissairaudet (paitsi uhmakkuushäiriö, masennus tai yksinkertaiset fobiat), paino alle 25 kg, sydänoireet tai lääkitys, joka vaikutti keskushermostoon, verenpaineeseen tai sykkeeseen. Otoskoko oli arvioitu. Seulonnan jälkeen oli washout-periodi, jonka aikana ADHD-lääkitys tai muu psykoaktiivinen lääkitys purettiin pois. Optimaalista lääkeannosta haettiin 5 viikon ajan, jonka jälkeen sitä jatkettiin 3 viikon ajan, ja viimeisen viikon aikana lääkitys lopetettiin. Tutkimukseen satunnaistettiin 217 lasta, joista 138 tutkimus- ja 79 lumeryhmään. Analyysi tehtiin intention-to-treat-periaatteen mukaisesti.

CPRS-R-L:n uhmakkuuspistemäärät vähenivät merkitsevästi tutkimusryhmässä lumeryhmään verrattuna, p < 0,001, ES 0,59. ADHD-RS-IV:n kokonaispistemäärä väheni myös merkitsevästi tutkimusryhmässä (23,8) lumeryhmään verrattuna (11,5), p < 0,001, ES 0,92. Uhmakkuus- ja ADHD-RS-IV:n pisteiden väheneminen korreloivat voimakkaasti toisiinsa (r = 0,74). Haittavaikutuksia oli enemmän tutkimusryhmässä kuin lumeryhmässä, 83,8 % ja 57,7 %. Yleisimmät haittavaikutukset olivat uneliaisuus (50,7 %), päänsärky (22,1 %), vireystilan lasku (13,2 %), ylävatsakipu (11,8 %) ja väsymys (11,0 %). Vaikeita haittavaikutuksia oli 10,3 %:lla guanfasiiniryhmässä, mutta ei kenelläkään lumeryhmässä. Sinusbradykardiaa todettiin 20,9 %:lla guanfasiini- ja 6,8 %:lla lumeryhmässä, korjatun QT-ajan pidentymistä ei todettu kummassakaan ryhmässä. Kardiovaskulaarisilla haittavaikutuksilla ei ollut kliinistä merkitystä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö) 1

Kommentti: Tutkimuksessa oli valikoitunut aineisto ja lyhyt hoitoaika. Tutkija määritteli optimaalisen annoksen. Kyseessä oli lääketehtaan rahoittama tutkimus.

Kirjallisuutta

  1. Ruggiero S, Clavenna A, Reale L ym. Guanfacine for attention deficit and hyperactivity disorder in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:1578-90 «PMID: 25156577»PubMed
  2. Wilens TE, Robertson B, Sikirica V ym. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Guanfacine Extended Release in Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;54:916-25.e2 «PMID: 26506582»PubMed
  3. Biederman J, Melmed RD, Patel A ym. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2008;121:e73-84 «PMID: 18166547»PubMed
  4. Sallee FR, McGough J, Wigal T ym. Guanfacine extended release in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009;48:155-65 «PMID: 19106767»PubMed
  5. Connor DF, Findling RL, Kollins SH ym. Effects of guanfacine extended release on oppositional symptoms in children aged 6-12 years with attention-deficit hyperactivity disorder and oppositional symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CNS Drugs 2010;24:755-68 «PMID: 20806988»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko