Takaisin

Fluoksetiini, sertraliini ja essitalopraami nuorten depression akuuttihoidossa

Näytönastekatsaukset
Mauri Marttunen
8.1.2020

Näytön aste: A

Fluoksetiini, sertraliini ja essitalopraami ovat tehokkaita nuorten depression akuuttihoidossa.

Alla referoidaan keskeiset fluoksetiinin, sertraliinin ja essitalopraamin tehoa, hyväksyttävyyttä ja haittavaikutuksia nuorten depression hoidossa käsittelevät meta-analyysit.

Julkaistujen ja MHRA:n (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Ison-Britannian lääkevalvontaviranomainen) kokoamien julkaisemattomien SSRI- ja SNRI-lääkkeitä nuorten hoidossa koskeneiden (5 julkaistua, 7 julkaisematonta) RCT:n meta-analyysi «Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P ym. Selective ...»1, jossa arvioitiin lääkkeiden tehoa ja haittavaikutuksia, päätyi siihen, että fluoksetiinilla on lumeeseen verrattuna edullinen hyöty-haittasuhde. Fluoksetiinilla hoidetuilla potilailla todettiin hoitovaste (NNT = 5; 95 % luottamusväli 4–13) ja remissio (NNT = 6; 95 % luottamusväli 4–15) lumetta useammin. Vakavat haittavaikutukset olivat fluoksetiiniryhmässä lumetta harvinaisempia (fluoksetiini < 1 %, lume 3,6 %, NNH 34; 95 % luottamusväli NNH 15 – ääretön). Itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riskissä ei ollut eroa fluoksetiinin (3,6 %) ja lumeen (3,8 %) välillä (NNH = ääretön; 95 % luottamusväli 25 – ääretön).

Paroksetiinin, sertraliinin, sitalopraamin ja venlafaksiinin hyöty-haittasuhde arvioitiin epäedulliseksi joko tehoa koskevan tutkimusnäytön puuttuessa tai haittavaikutusten riskin oltua odotettua hyötyä suurempi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

11 julkaistun SSRI-lääkkeitä lasten ja nuorten depressioiden hoidossa koskeneen RCT:n meta-analyysin «Usala T, Clavenna A, Zuddas A ym. Randomised contr...»2 tuloksena oli, että SSRI-lääkkeiden teho keskimääräistä oirevähenemää arvioitaessa (useimmissa tutkimuksissa Hamiltonin depressioasteikko HDRS, Child Depression Rating Scale CDRS-R tai Montgomery-Åsbergin depressioasteikko MADRS) on lumelääkettä suurempi (OR 1,57; 95 % luottamusväli 1,29–1,91). Yksittäisiä lääkevalmisteita koskeneissa analyyseissa ainoastaan fluoksetiini oli näin arvioituna lumelääkettä tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi (OR 2,39; 95 % luottamusväli 1,69–3,39).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

19 SSRI- ja SNRI-lääkkeitä lasten ja nuorten (6–18-vuotiaiden) depression hoitoa käsitelleessä RCT:n meta-analyysissa «Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR ym. Newer generati...»3 (3 335 potilasta) todettiin SSRI- ja SNRI-lääkkeiden tehon olevan lumelääkettä suurempi (CDRS-R, Children's Depression Rating Scale) -asteikolla oirevähenemän keskimääräinen ero (Mean Difference) -3,51; 95 % luottamusväli -4,55 – -2,47). Hoitovaste (useimmissa tutkimuksissa arvioituna CDRS-R ≤ 28) oli lumetta yleisempää masennuslääkeryhmässä (hoitovasteen RR 1,18; 95 % luottamusväli 1,08–1,28).

Yksittäisiä masennuslääkkeitä koskeneissa analyyseissa lumetta tehokkaampia olivat fluoksetiini (CDRS-R-asteikon oirevähenemän keskimääräinen piste-ero -5,63; 95 % luottamusväli -7,39 – -3,86), sertraliini (CDRS-R-asteikon oirevähenemän keskimääräinen piste-ero -3,52; 95 % luottamusväli -6,64 – -0,40) ja essitalopraami (CDRS-R-asteikon oirevähenemän keskimääräinen piste-ero -2,67; 95 % luottamusväli -4,85 – -0,48).

Hoitovaste oli lumetta yleisempää fluoksetiiniryhmässä (hoitovasteen RR 1,47; 95 % luottamusväli 1,03–2,08) ja sertraliinia saaneilla (sertraliini 69 % vs. lume 59 %, hoitovasteen RR 1,17; 95 % luottamusväli 1,00–1,36), mutta muilla tutkituilla valmisteilla ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa lumeeseen.

Itsetuhoisuuteen liittyvät haittavaikutukset olivat numeerisesti, mutta eivät tilastollisesti merkitsevästi lumetta yleisempiä fluoksetiinia (RR 1,77; 95 % luottamusväli 0,85–3,69) ja sertraliinia (RR 2,97; 95 % luottamusväli 0,61–14,52) saaneilla, essitalopraamia saaneilla lumetta numeerisesti, mutta ei tilastollisesti merkitsevästi harvinaisempia (RR 0,91; 95 % luottamusväli 0,47–1,76).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

29 RCT:n meta-analyysi «Tsapakis EM, Soldani F, Tondo L ym. Efficacy of an...»4 käsitti sekä trisyklisiä masennuslääkeitä (14 tutkimusta), SSRI- ja SNRI-lääkkeitä (12 tutkimusta, sitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini, venlafaksiini) että muita masennuslääkkeitä (4 tutkimusta, moklobemidi, mirtatsapiini, nefatsodoni) koskevia tutkimuksia lasten ja nuorten depression hoidossa. Hoitovaste määriteltiin kunkin alkuperäistutkimuksen ensisijaisen vastemuuttujan (arviointiasteikon) vähintään 50 % oirevähenemäksi.

Kaikkien tutkimusten yhdistettynä tuloksena todettiin masennuslääkkeet lumelääkettä tehokkaammaksi (hoitovaste masennuslääkkeet 60,1 vs. lume 49,2 %), hoitovasteen RR 1,22; 95 % luottamusväli 1,15–1,31, NNT = 9,4). Eri lääkeryhmiä erikseen analysoitaessa sekä SSRI- ja SNRI-lääkkeet (hoitovasteen RR 1,23; 95 % luottamusväli 1,14–1,33, NNT = 8,9) että muut masennuslääkkeet (hoitovasteen RR 1,27; 95 % luottamusväli 1,06–1,52, NNT = 7,8) olivat lumelääkettä tehokkaampia, mutta trisykliset masennuslääkkeet eivät (hoitovasteen RR 1,15; 95 % luottamusväli 0,98–1,34).

Ikäryhmittäisissä analyyseissa masennuslääkkeet olivat lumelääkettä tehokkaampia vain nuoria koskeneissa tutkimuksissa (hoitovasteen RR 1,27; 95 % luottamusväli 1,15–1,40, NNT = 8) ja nuoria että lapsia koskeneissa tutkimuksissa (hoitovasteen RR 1,19; 95 % luottamusväli 1,09–1,30, NNT = 10), mutta eivät vain lapsia koskeneissa tutkimuksissa (hoitovasteen RR 1,11; 95 % luottamusväli 0,75–1,64).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

SSRI- ja SNRI-lääkkeiden sekä mirtatsapiinin ja nefatsodonin tehoa ja itsetuhoisuuteen liittyviä haittavaikutuksia lasten ja nuorten hoidossa koskeva meta-analyysi «Bridge JA, Iyengar S, Salary CB ym. Clinical respo...»5 sisälsi 23 julkaistua ja 4 julkaisematonta fluoksetiinia, paroksetiinia, sertraliinia, sitalopraamia, essitalopraamia, nefatsodonia, mirtatsapiinia, venlafaksiinia ja fluvoksamiinia koskevaa RCT:ta (15 vakavassa masennuksessa, 6 pakko-oireisessa häiriössä ja 6 muissa ahdistuneisuushäiriöissä). Masennuslääkkeet todettiin lumelääkettä tehokkaammiksi kaikissa näissä 3 käyttöaiheessa.

Depression hoitotutkimuksissa hoitovaste määriteltiin kunkin alkuperäistutkimuksen hoitovastemuuttujan (Useimmiten CGI ≤ 2 tai 50 % oirevähenemä standardoidulla masennusoireasteikolla) mukaisesti. Lisäksi arvioitiin muutos masennusoireissa kussakin tutkimuksessa käytetyllä oireasteikolla (useimmissa tutkimuksissa CDRS-R tai HRSD).

Lääkeryhmänä masennuslääkkeet todettiin lumelääkettä tehokkaammiksi lasten ja nuorten depressiossa. Masennuslääkkeillä hoitovasteen saavutti 61 % (95 % luottamusväli 58–63 %) ja lumelääkkeellä 50 % (95 % luottamusväli 47–53 %, hoitovaste-ero 11 %; 95 % luottamusväli 7–15 %, NNT = 10). Masennusoireet vähenivät masennuslääkkeillä lumetta enemmän, mutta efektikoko oli pieni (Hedgen g 0,20; 95 % luottamusväli 0,12–0,29). Depression hoidossa ikäryhmittäisissä analyyseissa masennuslääkkeet olivat lumelääkettä merkitsevästi tehokkaampia nuorilla (hoitovaste-ero 13 %; 95 % luottamusväli 8–17 %, p < 0,001), mutta eivät lapsilla (hoitovaste-ero 7 %; 95 % luottamusväli -1–15 %, p = 0,08), Itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riskissä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa (riski masennuslääkkeitä käyttäneillä 3 %, lumeella 2 %, riskin ero 1 %; 95 % luottamusväli -0,1–2 %, p = 0,08, NNH = 112).

Yksittäisistä lääkkeistä fluoksetiini oli lumelääkettä merkitsevästi tehokkaampi (hoitovaste fluoksetiini 62 %, lume 42 %, hoitovaste-ero 20 %; 95 % luottamusväli 11–29 %, NNT 6; 95 % luottamusväli 4–10 %, masennusoireiden vähenemän efektikoko 0,46; 95 % luottamusväli 0,29–0,62). Myös sertraliini todettiin lumelääkettä tehokkaammaksi (hoitovaste sertraliini 69 % vs. lume 59 %, hoitovaste-ero 10 %, NNT = 10; 95 % luottamusväli 6–500; masennusoireiden vähenemän efektikoko 0,28; 95 % luottamusväli 0,08–0,49). Paroksetiinia, sitalopraamia ja essitalopraamia (analyyseissa yhdistettiin sitalopraami ja essitalopraami), venlafaksiinia, nefatsodonia ja mirtatsapiinia koskeneissa analyyseissa näitä ei todettu lumetta tehokkaammiksi.

Ikäryhmittäisissä analyyseissa fluoksetiini oli lumetta tehokkaampi sekä nuorilla (hoitovaste-ero 20 %; 95 % luottamusväli 7–33 %, p = 0,002) että lapsilla (hoitovaste-ero 21 %; 95 % luottamusväli 4–37 %, p = 0,01).

Tutkijat päättelivät, että masennuslääkkeet ovat tehokkaita nuorten depression hoidossa ja että niillä on edullinen hyöty-haittasuhde (NNT = 10 vs. NNH = 112).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

4 sertraliinia lasten ja nuorten vakavan masennuksen (2 tutkimusta) ja pakko-oireisen häiriön (2 tutkimusta) hoidossa koskeneen tutkimuksen meta-analyysin «March JS, Klee BJ, Kremer CM. Treatment benefit an...»6 depression hoitoa koskeneissa tutkimuksissa hoitovaste määriteltiin vähintään 40 % masennusoirevähenemäksi CDRS-R-asteikolla.

Sertraliini oli lumelääkettä tehokkaampi depression hoidossa (hoitovaste sertraliinilla 69 %, lumeella 59 %, hoitovaste-ero 10 %, NNT = 10, lapsilla NNT = 17, nuorilla NNT = 7). Depression hoidossa itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten yleisyys oli sertraliinia saaneilla 2,65 %, lumetta saaneilla 1,09 %, NNH = 64 (lapsilla NNH = 29, nuorilla NNH = 706).

Tutkijat päättelivät, että sertraliinilla on edullinen hyöty-haittasuhde lasten ja nuorten depression hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Aikuisten, vanhusten ja nuorten depression hoitoa koskevassa potilaskohtaisten tietojen analyysissa «Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from anti...»7 yhdistettiin 4 lasten ja nuorten (potilaiden keski-ikä 11,3–14,6 vuotta) depression hoitoa fluoksetiinilla koskevan RCT:n tiedot 6 viikon hoidon ajalta.

CDRS-R-asteikon (Children's Depression Rating Scale-Revised) summapistemäärä aleni fluoksetiinia saaneilla tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumetta saaneilla (fluoksetiini -20,58 pistettä, lume -15,96, MMLE (marginal maximal likelihood estimate) 4,62, SE (keskivirhe) 1,26, p < 0,001). Hoitovaste todettiin 29,8 %:lla fluoksetiinia saaneista ja 5,7 %:lla lumetta saaneista (OR 6,66; 95 % luottamusväli 3,07–14,48, p < 0,001, NNT 4,16). Remissio todettiin 46,6 %:lla fluoksetiinia saaneista ja 16,5 %:lla lumetta saaneista (OR 4,23; 95 % luottamusväli 2,64–6,77, p < 0,001, NNT 3,33). Masennuksen vakavuudella hoidon alkaessa ei ollut vaikutusta hoidon tehoon, hoitovasteen saaneiden osuuteen tai remission saavuttaneiden osuuteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

21 RCT:n (4 969 potilasta) verkostometa-analyysissa «Ma D, Zhang Z, Zhang X ym. Comparative efficacy, a...»8 Ma ym. (2014) vertasivat SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, kognitiivis-behavioraalisen psykoterapian ja lumelääkkeen tehoa 6-18-vuotiaiden lasten ja nuorten depression 8–12 viikon akuuttihoidossa. Hyvä hoitovaste määriteltiin CGI (Clinical Global Impression) asteikolla arvoksi ≤ 2 ("paljon parantunut" / "hyvin paljon parantunut"). Hoidon hyväksyttävyyttä arvioitiin hoidon keskeyttäneiden osuutena ja turvallisuutta itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten osuutena.

Fluoksetiinia lumelääkkeeseen verranneissa 6 tutkimuksessa oli 1 105 potilasta. Hoitovaste todettiin 59 % fluoksetiinia ja 37 % lumelääkettä saaneista (OR 2,50; 95 % luottamusväli 1,88–3,32). Suorissa vertailuissa lumelääkettä tehokkaampia hoitovastetta arvioitaessa olivat myös sertraliini (hoitovaste sertraliini 66 vs. lume 56 %, hoitovasteen OR 1,53; 95 % luottamusväli 1,13–2,06) ja essitalopraami (hoitovaste essitalopraami 63 % vs. lume 53 %, OR 1,56; 95 % luottamusväli 1,12–2,18).

Hoidon keskeyttäneiden osuus oli suurempi vain sertraliiniryhmässä (24 %) kuin lumelääkeryhmässä (16 %, OR 1,70; 95 % luottamusväli 1,18–2,45). Itsetuhoisuuteen liittyvien haittavaikutusten riski ei ollut fluoksetiinilla, sertraliinilla tai essitalopraamilla lumetta suurempi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

34 RCT:n (5 260 potilasta) verkostometa-analyysissa «Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C ym. Comparative ...»9 Cipriani ym. (2016) vertasivat trisyklisten masennuslääkkeiden, SSRI- ja SNRI-lääkkeiden ja lumelääkkeen tehoa 9–18-vuotiaiden lasten ja nuorten depression 4–16 viikon (keskimäärin 8 viikon) akuuttihoidossa. Hoidon tehon ensisijaisena vastemuuttujana arvioitiin masennusoirevähenemää hoidon päättyessä joko CDRS-R- tai HRSD-asteikolla, toissijaisena tulosmuuttujana oli hoitovaste (≥ 50 % oirevähenemä masennusoireasteikolla tai CGI-asteikolla arvo ≤ 2). Hoidon haittojen ensisijainen vastemuuttuja oli hoidon keskeyttäminen jonkin haittavaikutuksen vuoksi, ja toissijaiset vastemuuttujat olivat hoidon keskeyttäminen ja itsetuhoisuuden ilmaantuminen.

Suorissa vertailuissa lumelääkettä tehokkaampia oirevähenemällä arvioituna olivat fluoksetiini (SMD (Standardized Mean Difference) -0,26; 95 % luottamusväli -0,50 – -0,03), sertraliini (SMD -0,23; 95 % luottamusväli -0,44 – -0,03) ja essitalopraami (SMD -0,17; 95 % luottamusväli -0,34 – -0,01).

Fluoksetiinia saaneilla potilailla todettiin myös hoitovaste lumehoidettuja useammin (hoitovasteen OR 1,69; 95 % luottamusväli 1,11–2,58). Lumetta useammin hoitovaste todettiin myös sertraliinilla (OR 1,52; 95 % luottamusväli 1,00–2,31), essitalopraamilla (OR 1,58; 95 % luottamusväli 1,13–2,20) ja nefatsodonilla (OR 2,25; 95 % luottamusväli 1,27–3,99).

Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäminen ei ollut lumetta yleisempää fluoksetiinilla (OR 1,09; 95 % luottamusväli 0,44–2,72), essitalopraamilla (OR 1,47; 95 % luottamusväli 0,96–2,24) eikä sertraliinilla (OR 1,52; 95 % luottamusväli 0,48–4,82).

Myöskään hoidon aikana ilmaantunut itsetuhoisuus ei ollut lumetta yleisempää fluoksetiinilla (OR 1,12; 95 % luottamusväli 0,72–1,73), essitalopraamilla (OR 0,99; 95 % luottamusväli 0,47–2,08) eikä sertraliinilla (OR 1,92; 95 % luottamusväli 0,33–11,06).

Verkostometa-analyysissa vain fluoksetiini oli lumelääkettä tehokkaampaa oirevähenemää arvioitaessa (SMD -0,51; 95 % luottamusväli -0,99 – -0,03) eikä hoidon keskeyttäminen (OR 1,03; 95 % luottamusväli 0,50–2,70) tai itsetuhoisuuden ilmaantuminen (OR 0,90; 95 % luottamusväli 0,49–1,49) ollut lumelääkettä saaneita yleisempää.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yleiskommentti:

Eri SSRI-lääkkeistä vahvin tutkimusnäyttö on fluoksetiinin tehosta. Se on ainoa SSRI-lääke, jonka tehosta ikäryhmittäisissä analyyseissa on näyttöä nuorten lisäksi myös lasten depression hoidossa. Ylläkuvatuista meta-analyyseista 3:ssa todettiin ikäryhmittäisissä analyyseissa SSRI-lääkkeiden teho paremmaksi nuorten kuin lasten depression hoidossa. Potilaskohtaiset tiedot sisältäneessä analyysissa fluoksetiini oli yhtä tehokas lievässä kuin vaikeassa depressiossa. Myös sertraliinin ja essitalopraamin teho on hyvin osoitettu. Monissa nuorten depression lääkehoitotutkimuksissa hoitovaste lumeelle on ollut korkea (yllä olevissa meta-analyyseissa keskimäärin 37–59 %).

Kirjallisuutta

  1. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P ym. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004;363:1341-5 «PMID: 15110490»PubMed
  2. Usala T, Clavenna A, Zuddas A ym. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptake inhibitors in treating depression in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:62-73 «PMID: 17662579»PubMed
  3. Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR ym. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD004851 «PMID: 23152227»PubMed
  4. Tsapakis EM, Soldani F, Tondo L ym. Efficacy of antidepressants in juvenile depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2008;193:10-7 «PMID: 18700212»PubMed
  5. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB ym. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007;297:1683-96 «PMID: 17440145»PubMed
  6. March JS, Klee BJ, Kremer CM. Treatment benefit and the risk of suicidality in multicenter, randomized, controlled trials of sertraline in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006;16:91-102 «PMID: 16553531»PubMed
  7. Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from antidepressants: synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012;69:572-9 «PMID: 22393205»PubMed
  8. Ma D, Zhang Z, Zhang X ym. Comparative efficacy, acceptability, and safety of medicinal, cognitive-behavioral therapy, and placebo treatments for acute major depressive disorder in children and adolescents: a multiple-treatments meta-analysis. Curr Med Res Opin 2014;30:971-95 «PMID: 24188102»PubMed
  9. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C ym. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 2016;388:881-90 «PMID: 27289172»PubMed