NICEn vuonna 2018 päivitetyssä systemaattisessa katsauksessa «NICE. Donepezil, galantamine, rivastigmine and mem...»1 arvioitiin galantamiinin vaikutusta kognitioon ja toimintakykyyn lievässä tai keskivaikeassa Alzheimerin taudissa (AT). Päivitettyyn katsaukseen oli sisällytetty 3 uutta julkaisua aiemmin arvioitujen 6 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT:n) ja 4 meta-analyysin lisäksi.
Katsaus osoitti, että galantamiini tukee kognitiota lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Ero galantamiinin ja lumeryhmän välillä oli 3 kuukauden hoidon jälkeen ADAS-cog-tutkimuksessa keskimäärin 2,4 pistettä (p < 0,001) ja 5–6 kuukauden hoidon jälkeen 3,0 pistettä (p < 0,001) galantamiinin hyväksi.
Tämän NICEn päivityksen taustalla olevassa alkuperäisessä katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»2 mukana olleissa 3 tutkimuksessa ilmoitettiin myös niiden potilaiden osuus, joilla saavutettiin merkittävä (yli 4 pistettä) koheneminen kognitiossa: lumeryhmään verrattuna galantamiiniannoksella 16 mg/vrk ero oli 16 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–12), annoksella 24 mg/vrk se oli 14–17,4 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 5–10) ja annoksella 32 mg/vrk 17 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–10).
Edellä mainitussa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»2 oli selvitetty myös galantamiinin vaikutusta päivittäiseen suorituskykyyn käyttäen 3 erilaista mittaria: DAD (n = 3), ADCS-ADL (n = 1) ja PDS (n = 1). Katsauksessa oli mukana heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistut 6 kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus, joissa oli tutkittu galantamiinin tehoa annoksilla 8–36 mg/vrk. Tutkimusten kesto vaihteli: 3 kuukautta (n = 3), 5 kuukautta (n = 1) ja 6 kuukautta (n = 2). Tutkimuksiin osallistui yhteensä 3 324 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 051 lume- ja 2 273 galantamiiniryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70:n ja 80 ikävuoden välillä.
Kaikissa 3 tutkimuksessa, joissa käytettiin DAD-mittaria, galantamiinihoito hidasti merkitsevästi toimintakyvyn heikkenemistä (potilaita 1 381). Ero lumeryhmään 3 kuukauden hoidon jälkeen annoksella 24–32 mg/vrk oli 4,1 ja toisessa tutkimuksessa 4,8 pistettä. Ero lumeryhmään 6 kuukauden hoidon jälkeen oli 2,8 pistettä (ei merkitsevä) annoksella 24 mg/vrk ja 3,4 pistettä (p < 0,05) annoksella 32 mg/vrk.
NICEn viimeisimmäksi päivitetyssä katsauksessa «NICE. Donepezil, galantamine, rivastigmine and mem...»1 aiemmin tehtyihin analyyseihin yhdistettiin 3 tuoreemman RCT:n ADCS-ADL-testien tulokset arvioitaessa galantamiinin vaikutusta päivittäiseen toimintakykyyn.
Galantamiinin todettiin hidastavan toimintakyvyn heikkenemistä lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Galantamiinia käyttävillä ADCS-ADL oli 3 kuukauden hoidon jälkeen 1,4 pistettä (p < 0,001) ja 5–6 kuukauden hoidon jälkeen 2,2 pistettä (p < 0,001) parempi kuin lumelääkettä saaneilla. DAD-pisteet analysoitiin 5–6 kuukauden hoidon jälkeen. Tässäkin analyysissa galantamiinia käyttävillä keskimääräinen ero oli lumelääkettä käyttäviin 3,761 pistettä (p < 0,001).
Tutkimukset «NICE. Donepezil, galantamine, rivastigmine and mem...»1, «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»2:
Laajassa meta-analyysissa «Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Rand...»3 analysoitiin galantamiinin vaikutusta kognitioon, toimintakykyyn, neuropsykiatrisiin oireisiin ja sairauden oireiden muutokseen. Sähköisistä tietokannoista (Pubmed, Embase, Cochrane library, Web of Science) haettiin ja arvioitiin aluksi 1 560 julkaisua, jotka oli julkaistu syyskuuhun 2017 mennessä. Keskeiset kriteerit lopulliseen meta-analyysiin hyväksytyille töille olivat seuraavat: (1) täysimittainen englanniksi julkaistu artikkeli; (2) kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu satunnaistettu tutkimus; (3) galantamiinia käyttävillä henkilöillä oli diagnosoitu Alzheimerin tauti tai todennäköinen Alzheimerin tauti DSM-IV- ja NINCDS-ADRDA-kriteerien mukaan; (4) vähintään yhtä kognitiota ja toimintakykyä, neuropsykiatrista oireilua ja yleistä muutosta kuvastavaa mittaria oli käytetty, ja tutkimuksesta pois jääntiin liittyvät haittavaikutukset oli raportoitu sekä (5) lääkeannokset ja lääkkeen antomuoto oli määritelty. Galantamiinin tehoa oli näissä tutkimuksissa tutkittu annoksilla 8–36 mg/vrk.
Selvitettäessä galantamiinin vaikutusta kognitioon lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla meta-analyysiin sisällytettiin 6 tutkimusta (11 julkaisua). Tutkimuksissa analysoitiin kognition muutosta yhteensä 2 064:lla galantamiinia käyttävällä ja 2 014 kontrollihenkilöllä. Yhtä potilasmäärältään pienempää tutkimusta lukuun ottamatta muissa tutkimuksissa oli molemmissa ryhmissä 120–296 henkilöä. Tutkittavien keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Kognition muutoksen mittaamiseen käytettiin näissä tutkimuksissa ADAS-cog-testiä. Meta-analyysi tehtiin käyttäen Review Manager 5.3 -ohjelmaa.
Galantamiiniryhmä (annoksilla 16−36 mg/vrk) selviytyi merkitsevästi paremmin hoidon jälkeen (galantamiinin ja lumelääkkeen käyttäjillä ryhmien yhdistetty standardoitu, keskimääräinen ero (pooled standardized mean difference, SMD) oli -0,49 (95 % luottamusväli -0,56 – -0,43; p < 0,00001). Heterogeenisyys tutkimusten välillä oli matala (p = 0,66, I2 = 0 %).
Toimintakyvyn osalta meta-analyysiin huomioitiin 3 satunnaistettua, lumekontrolloitua ja kaksoissokkoutettua monikeskustutkimusta. 2 tutkimusta oli tehty henkilöillä, joilla oli lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti ja 1 tutkimus henkilöillä, joilla oli sairauden vaikea vaihe.
Näiden tutkimusten perusteella galantamiinilla vuorokausiannoksella 24 mg/vrk todettiin olevan merkitsevä vaikutus toimintakyvyn tukemisessa lievässä ja keskivaikeassa AT:ssa (galantamiiniryhmä n = 752 ja lumeryhmä n = 782, test for overal effect Z = 5,51, p < 0,00001), mutta ei sairauden vaikeassa vaiheessa.
Analysoitujen tutkimusten heterogeenisyys oli korkea (p = 0,006, I2 = 76 %), mikä vaikeuttaa tulosten yhteneväisyyden arviointia. Kun meta-analyysista poistettiin kaikkein huonoimman tuloksen antanut tutkimus «Burns A, Bernabei R, Bullock R ym. Safety and effi...»4, tulos oli merkitsevä (SMD 2,21, 95 % luottamusväli 1,42–2,99; p < 0,00001). Tällöin heterogeenisuus analysoitujen tutkimusten välillä oli matala (p = 0,34, I2 = 6 %). 32 mg:n tuloksia toimintakyvyn suhteen ei ilmoitettu. Vaikuttavat muutokset saatiin esille suuremmilla annoksilla, useimmiten annoksella 24 mg/vrk. Seuranta-ajat vaihtelivat 3–12 kuukauden välillä.
Amerikkalaisessa monikeskus-RCT:ssä «Hager K, Baseman AS, Nye JS ym. Effects of galanta...»5 tutkittiin 2 vuoden ajan galantamiinin tehoa ja turvallisuutta lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Kognitiota arvioitiin MMSE-testillä 24 kuukauden kohdalla sekä galantamiinia (n = 1 024) että lumetta saaneilla (n = 1 021). Potilaiden keski-ikä oli 73 vuotta, ja MMSE-tulos oli keskimäärin 19/30.
Kognitio heikkeni lumetta saaneilla enemmän kuin galantamiiniryhmässä (HR -2,14 vs. 1,41, p < 0,001). Kuolleisuus oli selvästi pienempi galantamiiniryhmässä (HR 0,58, p < 0,011). Toimintakyky DAD-muutoksella arvioituna oli parempi galantamiiniryhmässä (-8,16 (SD 17,25)) lumeryhmään (-10,81 (SD 18,27)) verrattuna (p = 0,002).
Galantamiinin parantaa kognitiota ja arkiselviytymistä lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.
Monikansallisessa laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa «Kavanagh S, Van Baelen B, Schäuble B. Long-term ef...»6 7 vuoden ajalta analysoitiin yhteensä 258 (kysely alun perin 1 728:lle) lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, joille oli aloitettu galantamiinilääkitys. Heistä osa oli jatkanut lääkitystä eripituisia aikoja, osa lopettanut lääkityksen kokonaan. Päätetapahtuma oli MMSE-muutos ajan funktiona, kun arvioitiin galantamiinin pitkäaikaista tehoa.
Galantamiinin käyttäjillä MMSE-pisteiden lasku/vuosi oli keskimäärin 2,4 pistettä (SD 6,0), kun taas heillä, jotka olivat lopettaneet galantamiinin käytön, MMSE-lasku/vuosi oli 4,5 pistettä (SD 6,4). Niillä, jotka vaihtoivat toiseen AKE-lääkkeeseen, MMSE-lasku/vuosi oli 2,6 pistettä (SD 5,5).
Galantamiinin pitkäaikainen (yli 3 vuotta) käyttö hidastaa merkitsevästi kognition alenemaa MMSE-testillä mitattuna verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut lääkehoitoa.
Galantamiinin lopetus alle 1 vuoden kuluessa johtaa kognition nopeampaan heikkenemiseen, mikä vastaa täysin ilman hoitoa olevien potilaiden tilannetta.
Galantamiinin tehoa ja siedettävyyttä tutkittiin eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa «Burns A, Bernabei R, Bullock R ym. Safety and effi...»8 vanhainkodissa asuvilla, vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Seulotuista 505 potilaasta tutkimuksen aloitti 407 potilasta (galantamiiniryhmä n = 207 ja lumeryhmä n = 200). Potilaat olivat 40−95-vuotiaita (keskiarvo 83,5 vuotta, naisia 81 %), ja heiltä tutkittu MMSE oli 5−12 pistettä. Valtaosalla (80,3 %) oli puhdas Alzheimerin tauti, lopuilla oli Alzheimerin taudin lisäksi vaskulaarisia muutoksia aivoissa.
Galantamiinin ylläpitoannos oli 16–24 mg/vrk (87 %:lla 24 mg). Tutkimuksen keskeytti 78 potilasta (19 %), yhtä paljon kummassakin ryhmässä. Tutkimuksen lopettaneilla potilailla, joista oli tarvittavat tiedot (162 galantamiini- ja 149 lumeryhmässä), galantamiini paransi kognitiota (SIB) 26 viikon jälkeen 1,9 pistettä, kun lumeryhmässä kognitio heikkeni 3,0 pistettä, ryhmien välinen ero 4,36 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–7,5). Tulos oli vastaava myös LOCF-analyysissä. Päivittäinen toimintakyky heikentyi molemmissa ryhmissä, eikä ryhmien välillä todettu merkittäviä eroja.
Galantamiiniryhmän paino aleni ja sydämen syke laski enemmän kuin lumeryhmässä, mutta merkittävän bradykardian (syke alle 50) esiintyvyydessä ei ollut eroja ryhmien välillä. Kuolemantapauksia oli galantamiiniryhmässä merkitsevästi vähemmän kuin lumeryhmässä (4 vs. 11 %, p = 0,012).
Galantamiinin paransi kognitiota vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, sen siedettävyys oli hyvä eikä galantamiiniryhmässä esiintynyt mitään haittatapahtumaa merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä.
Yleiset kommentit:
Galantamiinilla tehtyihin tutkimuksiin oli osallistunut suuri määrä potilaita, vaikka osassa tutkimuksia potilasmäärät olivat kohtalaisen pieniä ja osassa seuranta-ajat olivat pitkiä. Tulokset kognition osalta eri tutkimuksissa olivat yhteneväiset, mutta toimintakyvyn osalta vaihtelivat eri tutkimuksissa. Jiangin ym. (n = 4074 potilasta) tekemässä meta-analyysissa «Jiang D, Yang X, Li M ym. Efficacy and safety of g...»9 todettiinkin, että galantamiinin positiiviset vaikutukset toimintakykyyn tulevat esille tutkimuksissa, joissa on pidempi seuranta-aika. Vaikutuksen kesto säilyi seurantatutkimuksissa ainakin 2 vuoden ajan «Hager K, Baseman AS, Nye JS ym. Effects of galanta...»5, «Nakano Y, Matsuzono K, Yamashita T ym. Long-Term E...»10.