Tulosta

Mitoksantronin haittavaikutukset ja MS-tauti

Näytönastekatsaukset
5.2.2019
Sari Atula

Näytön aste: C

Mitoksantronihoito lienee suhteellisen hyvin siedetty, kun noudatetaan suositeltuja annoksia. Hoitoon liittynee kohonneen kardiotoksisuuden ja akuutin leukemian riski.

Cochrane-katsaukseen «Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD002127 »1otettiin 3 kontrolloitua tutkimusta, joiden kesto oli enintään 2 vuotta. Haittavaikutusten todennäköisyys mitoksantroniryhmässä verrattuna lumeryhmään on esitetty taulukossa « Mitoksantronihoidon haittavaikutusten todennäköisyys.»1

Tutkimuksissa ei tullut esille kuolemantapauksia, oireisia sydäntapahtumia tai maligniteetteja mitoksantronihoitoa saaneilla potilailla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
Taulukko 1. Mitoksantronihoidon haittavaikutusten todennäköisyys.
Tapahtuma N OR 95 % luottamusväli
Amenorrea 117 22,31 4,03–123,47
  • pysyvä
82 8,27 1,02–67,18
Sydäntapahtumat
  • oireiset
110 Ei saatavilla
  • lievät
  • potilaiden määrä aktiivi vs. lume (%)
110 OR ei saatavilla
3 (2,7) vs. 0 (0)
Ei saatavilla
Pahoinvointi 219 14,01 6,36–30,85
Alopekia 219 4,65 2,37–9,12
Virtsatietulehdukset 119 3,76 1,67–8,46
Hengitystieinfektiot 119 1,34 0,72–2,50
Päänsärky 219 1,36 0,44–4,24
Leukopenia 168 17,95 2,35–137,00
Anemia 168 4,51 0,92–22,20
Maksa-arvojen nousu
Potilaiden määrä aktiivi vs. lume (%)
126 OR ei saatavilla
9/62 (14,5) vs. 2/64 (3,1)
ei saatavilla

Toisessa tutkimuksessa «Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 »2 kerättiin tieto sydänvaikutuksista yhteensä 1 378 mitoksantronihoitoa saaneesta potilaasta, jotka olivat osallistuneet 3 eri tutkimukseen. Potilaita oli seurattu keskimäärin 29 kuukautta (0–123 kuukautta). Kumulatiivinen mitoksantroniannos oli keskimäärin 60,5 mg/m2 (2–183).

2 potilaalla todettiin oireinen sydämen vajaatoiminta hoidon aloittamisen jälkeen, ja 17/779 potilaalla todettiin oireeton alentunut (< 50 %) vasemman kammion ejektiofraktio.

Annostelutavalla (kerran kuukaudessa tai 3 kuukauden välein), hoidon kestolla, potilaan iällä, sukupuolella tai kumulatiivisella annoksella ei ollut merkitsevää yhteyttä sydäntoksisuuteen. Potilailla, joilla kumulatiivinen annos oli < 100 mg/m2, oli harvemmin matala ejektiofraktio verrattuna korkeampaa annosta saaneisiin potilaisiin (1,8 vs 5 %, p = 0,06).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ranskalaisessa 5 vuoden prospektiivisessa seurantatutkimuksessa «Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 »6 selvitettiin mitoksantronin pitkäaikaisturvallisuutta 802 potilaan aineistossa, jossa oli mukana sekä RR-MS- (308), SP-MS- (352) että PP-MS-potilaita (142). Potilaat olivat saaneet mitoksantronihoitoa 6 kuukauden ajan (87 %) tai 3 kuukauden välein (13 %). Potilaille toteutettiin kliininen ja hematologinen evaluaatio ennen jokaista mitoksantronihoitoa sekä 6–12 kuukauden välein aina 5 vuoteen saakka.

Seurannassa 1 potilas (0,1 %) sai akuutin kongestiivisen sydänsairauden ja 39 potilaalla 794 potilaasta (4,9 %) todettiin oireeton vasemman kammion ejektiofraktion lasku alle 50 %:n tasoon lähtötilanteesta. 2 potilaalla todettiin hoitoon liitetty leukemia (0,25 %) 20 kuukautta mitoksantronihoidon aloituksesta (toinen potilaista menehtyi ja toisella saavutettiin remissio, joka on jatkunut 8 vuoden ajan). Seurannassa oli 317 alle 45-vuotiasta naista, joista 17,3 %:lle kehittyi pysyvä amenorrea.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Laajassa italialaisessa retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa «Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 »7seurattiin 3 220 mitoksantronia saanutta MS-potilasta keskimäärin 49 kuukauden ajan (vaihteluväli 12–140 kuukautta) hoitoon liittyvän akuutin myeloisen leukemian (AML) riskin arvioimiseksi. Seurannassa todettiin 30 AML-potilasta (ilmaantuvuus 0,93 %). Keskimääräinen kumulatiivinen mitoksantroniannos oli suurempi AML-potilailla kuin muilla (78 vs 65 mg/m2, p = 0,028). Keskimääräinen aika hoidon aloituksesta AML-diagnoosiin oli 33 kuukautta; kuolleisuus AML:n oli 37 %.

Tutkimuksen johtopäätöksenä todettiin, että AML:n ilmaantuvuus oli oletettua korkeampi. Korkea kuolleisuus vaati, että hoidon aloituspäätös tehdään yhteistyössä potilaan kanssa. Hoitavan lääkärin on myös varmistuttava siitä, että potilas ymmärtää sairauteen liittyvän ennusteen, hoitomahdollisuudet ja hoitoon liittyvät riskit. Mitoksantronihoitoa saaneiden potilaiden hematologista seurantaa on jatkettava ainakin 6 vuotta hoidon päättymisestä, jotta voidaan varmistua AML:n varhaisesta diagnoosista ja hoidosta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimusten perusteella mitoksantronin käyttöön liittyy merkittävä kardiologisen toksisuuden sekä AML:n riski, jotka voivat ilmaantua missä tahansa hoidon vaiheessa. Mahdollisten vakavien haittatapahtumien vuoksi lääkehoidon riskeistä ja tarvittavasta turvallisuusseurannasta on keskusteltava ennen hoidon aloitusta potilaan kanssa sekä huolehdittava lääkkeen ohjeiden mukaisesta käytöstä ja turvallisuusseurannan toteutuksesta.

American Academy of Neurologyn alakomitea on päivittänyt 2010 [R10] aikaisemmin vuonna 2003 antamansa ohjeet mitoksantronin tehosta ja turvallisuudesta MS-taudin hoidossa. Johtopäätöksissä todetaan, että mitoksantronin käyttöön liittyy kardiotoksisuus, joka aiheuttaa oireettoman alentuneen systolisen sydämen vasemman kammion toiminnan noin 12 %:lla potilaista ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan noin 0,4 %:lle potilaista. Mitoksantroni voi indusoida akuutin leukemian. Leukemian ilmaantuvuuden mitoksantronihoitoa saavilla MS-potilailla on arvioitu olevan 0,07–0,76 % «Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 »3, «Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 »4, «Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 »5, «Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 »6, «Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 »7, «Buttmann M, Seuffert L, Mäder U ym. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: A retrospective cohort study. Neurology 2016;86:2203-7 »8, «Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessm»10. Kirjallisuuden mukaan akuuttihoitoon liittyvä leukemiariski on noin 0,8 % «Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: four years on, what is the risk and can it be limited? Mult Scler 2015;21:642-5 »9. Sekä AML että systolinen sydämen dysfunktio voi ilmaantua missä tahansa mitoksantronihoidon vaiheessa, siis myös hyvin nopeasti hoidon aloituksen jälkeen.

Suosituksessa painotetaan mitoksantronin ohjeiden mukaista käyttöä tavalla, joka esitetään tuoteselosteessa. Tämän lisäksi hoidon seurannassa on syytä toteuttaa sydämen systolisen ejektiofraktion tutkimus ennen hoidon aloitusta ja jokaisen hoitoannoksen jälkeen sekä vielä vuosittain hoidon lopettamisen jälkeen. Seurannassa on myös syytä toteuttaa täydellisen verenkuvan seuranta ajoittain, vaikkakin optimaalista ajankohtaa seurannan toteuttamiseksi ei tiedetä.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • MS-tauti 1

Kirjallisuutta

  1. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD002127 «PMID: 23728638»PubMed
  2. Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 «PMID: 12297576»PubMed
  3. Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 «PMID: 12356214»PubMed
  4. Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 «PMID: 15327049»PubMed
  5. Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 «PMID: 18420778»PubMed
  6. Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 «PMID: 21325016»PubMed
  7. Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 «PMID: 22076543»PubMed
  8. Buttmann M, Seuffert L, Mäder U ym. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: A retrospective cohort study. Neurology 2016;86:2203-7 «PMID: 27170571»PubMed
  9. Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: four years on, what is the risk and can it be limited? Mult Scler 2015;21:642-5 «PMID: 25013152»PubMed
  10. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-70 «PMID: 20439849»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS MS-tauti
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko