Vuosina 2001–2005 toteutetussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Berkovic SF, Knowlton RC, Leroy RF ym. Placebo-con...»1 satunnaistettiin 164 iältään 4–65-vuotiasta potilasta saamaan joko levetirasetaamia (n = 80) tai lumetta (n = 84) lisälääkkeenä toonis-kloonisiin kohtauksiin yleistyneessä epilepsiassa. Edeltävän 8 viikon aikana potilailla oli 3 tai enemmän toonis-kloonisia kohtauksia muusta epilepsialääkityksestä huolimatta. Yleisimmin käytetyt muut lääkkeet olivat valproaatti, lamotrigiini ja karbamatsepiini. Poissulkukriteereinä olivat paikallisalkuiset kohtaukset, symptomaattinen epilepsia, pseudokohtaus viimeisen vuoden aikana tai status epilepticus edeltävän 3 kuukauden aikana.
17 potilasta (10,4 %) oli tutkimuksen aikana alle 16-vuotiaita (9 levetirasetaamiryhmässä ja 8 lumeryhmässä), mutta suurimmalla osalla epilepsia oli alkanut nuoruusiässä, keskimääräisen alkamisiän ollessa 11,6 vuotta. Nuoruusiän myoklonusepilepsia oli 32,9 %:lla, heräämisvaiheen toonis-klooniset kohtaukset 29,9 %:lla ja nuoruusiän poissaoloepilepsia 10,6 %:lla.
Levetirasetaami titrattiin tavoiteannokseen (60 mg/kg/vrk alle 16-vuotiailla ja alle 50 kg painavilla, 3 000 mg/vrk aikuisilla) 4 viikossa, jonka jälkeen seurasi 20 viikon arviointijakso. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten prosentuaalinen väheneminen viikkoa kohti. Toissijaisina lopputulosmuuttujina oli kaikkien kohtausten prosentuaalinen väheneminen mitattuna kohtauspäivinä viikossa sekä vähintään 50 % vähenemä toonis-kloonisten tai kaikentyyppisten kohtausten esiintymistiheydessä viikkoa kohden.
Viikoittaisten toonis-kloonisten kohtausten määrä väheni levetirasetaamiryhmässä merkitsevästi enemmän (56,5 %, 1,27 kohtauksesta viikossa 0,55 kohtaukseen viikossa) kuin lumeryhmässä (28,2 %, 1,20 kohtauksesta viikossa 0,86 kohtaukseen viikossa), p = 0,004.
Vähintään 50 % väheneminen toonis-kloonisten kohtausten viikoittaisessa esiintymisessä saavutettiin 72,2 %:lla levetirasetaamiryhmän ja 45,2 %:lla lumeryhmän potilaista (p = 0,001; OR 3,28, 95 % luottamusväli 1,68–6,38; riskiero 27 %, 95 % luottamusväli 12–41 %; NNT 4, 95 % luottamusväli 2–8). Kaikkien kohtausten suhteen vähintään 50 % vähenemisen kohtauspäivissä saavutti 59,5 % levetirasetaamiryhmästä ja 29,8 % lumeryhmästä (p < 0,001; OR 3,85, 95 % luottamusväli1,95–7,59; riskiero 29,7 %, 95 % luottamusväli 15–44 %; NNT 3, 95 % luottamusväli 2–7). Myös kohtauspäivien määrä kaikkien kohtausten suhteen väheni levetirasetaamiryhmässä merkitsevästi enemmän (keskimäärin 62,8 % levetirasetaamiryhmässä ja 24,7 % lumeryhmässä, p < 0,001).
Täyden kohtausvapauden saavutti seuranta-aikana 24,1 % levetirasetaamiryhmästä ja 8,3 % lumeryhmästä (p = 0,009; OR 3,48, 95 % luottamusväli 1,37–8,83; riskiero 15,8 %, 95 % luottamusväli 5–27 %; NNT 6, 95 % luottamusväli 4–22). Toonis-kloonisten kohtausten suhteen kohtausvapaita oli levetirasetaamiryhmässä 34,2 % ja lumeryhmässä 10,7 % (p < 0,001; OR 4,33, 95 % luottamusväli 1,88–9,95; riskiero 23,5 %, 95 % luottamusväli 11–36 %; NNT 4, 95 % luottamusväli 3–9).
Haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneitä oli 1,3 % levetirasetaamiryhmässä ja 4,8 % lumeryhmässä. Vakavia, sairaalahoitoa vaativia haittavaikutuksia oli levetirasetaamiryhmässä 3 potilaalla, ja ne olivat kaikki psyykeen liittyviä (1 aggressio, 1 depressio ja 1 itsemurhayritys).
Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P ym. Levetirace...»2 satunnaistettiin 122 vähintään 12-vuotiasta potilasta saamaan levetirasetaamia tai lumetta lisälääkkeenä yleistyneessä epilepsiassa, jossa on myoklonisia kohtauksia. 120 potilasta arvioitiin, 60 kummassakin ryhmässä. 93,4 %:lla oli juveniilin myoklonus-epilepsian diagnoosi, ja 6,6 %:lla nuoruusiän poissaoloepilepsia. Kohtausten keskimääräinen alkamisikä oli 13 vuotta.
Sisäänottokriteereinä olivat myoklonisten kohtausten esiintyminen vähintään 8 päivänä edeltävän 8 viikon aikana sekä ainakin 1 muu epilepsialääke tasaisella hoitoannoksella edeltävän 4 viikon aikana. Poissulkukriteereinä olivat muun muassa aiemmin todetut paikallisalkuiset kohtaukset, pseudokohtaukset, progressiivinen aivotauti ja status epilepticus edeltävän 3 kuukauden aikana.
Levetirasetaamiannos nostettiin 4 viikon aikana maksimissaan 3 000 mg:aan/vrk, ja potilaita seurattiin sen jälkeen 12 viikkoa. Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli myoklonisten kohtauspäivien vähentyminen vähintään 50 % viikossa verrattuna edeltävään 8 viikon seuranta-aikaan. Toissijaisena lopputulosmuuttujana oli kaikkien kohtausten vähintään 50 % vähentyminen kohtauspäivissä mitattuna ja täysi kohtauksettomuus. Edeltävänä seuranta-aikana myoklonisia kohtauksia oli levetirasetaamiryhmässä keskimäärin 2,5 päivänä viikossa ja lumeryhmässä 2,8 päivänä viikossa.
35/60 (58,3 %) potilasta levetirasetaamiryhmässä saavutti ensisijaisen muuttujan (myoklonisten kohtauspäivien väheneminen vähintään 50 %:lla) verrattuna 14/60 (23,3 %) lumeryhmään (p = 0,001; OR = 4,77, 95 % luottamusväli 2,12–10,77, riskiero 35 %; 95 % luottamusväli 19–51 %; NNT 3, 95 % luottamusväli 2–5). Kaikkien kohtausten suhteen kohtauspäivät vähenivät vähintään 50 %:lla levetirasetaamiryhmässä 34/60 potilaalla (56,7 %) ja lumeryhmässä 13/60 potilaalla (21,7 %), p = 0,001; OR = 5,90, 95 % luottamusväli 2,48–14,04; riskiero 35 %, 95 % luottamusväli 19–51 %; NNT 3, 95 % luottamusväli 2–5.
Täyden kohtauksettomuuden myoklonisten kohtausten suhteen saavutti 16 viikon aikana 10/60 levetirasetaamia saanutta potilasta (16,7 %) ja 2/60 lumeryhmästä (3,3 %), p = 0,03; OR 5,80, 95 % luottamusväli 1,21–27,73; riskiero 13,4 %, 95 % luottamusväli 3–24 %; NNT 8, 95 % luottamusväli 4–34. Täysin kohtauksettomaksi tuli levetirasetaamiryhmässä 8 potilasta (13,3 %), mutta ei ketään lumeryhmästä (p = 0,006; riskiero 13,3 %, 95 % luottamusväli 5–22 %; NNT 8, 95 % luottamusväli 5–21).
Tulokset olivat samankaltaiset, vaikka analyysistä poistettiin ne potilaat, jotka olivat edeltävästi saaneet karbamatsepiinia tai okskarbatsepiinia. Vakavia haittavaikutuksia ei todettu. Levetirasetaamiryhmässä 3 potilasta keskeytti haittavaikutusten vuoksi (syinä väsymys, kiihtyneisyys, depressio), lumeryhmässä 1 potilas. 2 potilaalla levetirasetaamiryhmässä raportoitiin maksaentsyymien tason nousu 3-kertaiseksi.
Kommentit:
«Berkovic SF, Knowlton RC, Leroy RF ym. Placebo-con...»1: Lasten ja nuorten osuus oli vähäinen, mutta suurella osalla epilepsia oli alkanut lapsuus- tai nuoruusiällä. Riskierot, NNT ja luottamusvälit on laskettu annettujen lukujen perusteella.
«Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P ym. Levetirace...»2: Riskierot, NNT ja luottamusvälit on laskettu annettujen lukujen perusteella.