Takaisin

Levetirasetaami lasten ja nuorten CSWS- tai ESES-oireyhtymän hoidossa

Näytönastekatsaukset
Liisa Metsähonkala
27.2.2019

Näytön aste: D

Levetirasetaami saattaa vähentää EEG-purkauksia ja kliinisiä oireita CSWS- tai ESES-oireyhtymää sairastavilla lapsilla ja nuorilla, mutta luotettava näyttö puuttuu.

Kahdessa saksalaisessa keskuksessa tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa «von Stülpnagel C, Kluger G, Leiz S ym. Levetiracet...»1 selvitettiin levetirasetaamin tehoa 32 lapsella (ikä 4–14 vuotta, keskiarvo 10,6 vuotta), joista 6:lla oli rolandinen epilepsia (RE), 4:llä Landau–Kleffnerin oireyhtymä (LKS), 4:llä continuous spikes and waves during sleep (CSWS) oireyhtymä, 10:llä atyyppinen benigni lapsuusiän partiaalinen epilepsia (ABIPEC tai ABPE) ja 8:lla hyvänlaatuinen idiopaattinen lapsuusiän epileptiforminen purkaustoiminta (BIFEDC), jossa lapsilla ei ollut kliinisiä kohtauksia, mutta oli käytöksen ja/tai kognitiivisen kehityksen ongelmia. Kaikilla potilailla oli unessa aktivoituva epileptiforminen EEG-toiminta (BIFEDC), jonka kriteerit olivat paikallinen negatiivinen bifaasinen hidas piikki, jota seuraa sentrotemporaalialueen hidasaalto, horisontaalinen dipoli, jonka piikkien negatiivinen maksimi on sentraalisissa ja keskitemporaalisissa elektrodeissa ja positiivinen maksimi frontaalialueella, generaattori rolandisen alueen alaosassa, piikkien tihentyminen unessa, normaali symmetrinen hyvin organisoitunut ja reaktiivinen taustatoiminta.

Potilaita oli aiemmin hoidettu useilla epilepsialääkkeillä, tavallisimmin sultiaamilla, valproaatilla, klobatsaamilla, etosuksimidilla, karbamatsepiinilla ja lamotrigiinilla. Levetirasetaamia aloitettaessa tavallisin lääke oli sultiaami (13 potilasta). 10 potilaalla levetirasetaami oli ensimmäinen lääke. Levetirasetaami aloitettiin annoksella 10 mg/kg/vrk ja annosta nostettiin viikoittain samalla määrällä. Ylläpitoannos oli keskimäärin 39 mg/kg/vrk (15–60 mg/kg/vrk). 10 potilaalla oli levetirasetaamimonoterapia. Lääkitys pysyi muuttumattomana hoitojakson ajan 15/32:lla (41 %). Levetirasetaamin lopetti 11 potilasta (34 %) ennen 3 kuukauden täyttymistä. 4 muulla lääkitys muuttui, 3 potilaalta purettiin pois stiripentoli ja 1 potilaalle aloitettiin ACTH.

Hoidon teho luokiteltiin seuraavasti: ei tehoa, jos kohtaukset eivät vähentyneet, epävarma teho, jos kohtaukset vähenivät alle 50 %, 50–74 % vähenemä kohtauksissa, 75–99 % vähenemä kohtauksissa ja kohtauksettomuus. Seurantatiedot koottiin 3 kuukauden kuluttua levetirasetaamilääkityksen käytön aloituksesta. Hoidon alussa ja 3 kuukauden kuluttua tutkittiin EEG, jossa vähintään 20 minuuttia unta. Käytöksen ja kognitiivisten ongelmien suhteen haastateltiin vanhempia.

Kohtaukset vähenivät 50–74 % 4/24:lla (17 %), 74–99 % 6/24:lla (25 %) ja 2/24 (12 %) oli kohtauksettomia, yli 50 % vähenemä yhteensä 50 %:lla. Yli 90 % vähenemä BIFEDC:ssä todettiin 18/32:lla (56,3 %) ja näistä 6:lla (19 %) EEG normalisoitui. 1 potilaalla EEG-löydös paheni. Kognitiossa, käytöksessä tai molemmissa huomattiin parannusta 17/32:lla (53 %). 4 CSWS-potilaasta EEG-purkaukset vähenivät yli 90 % 2 potilaalla, joilla myös käytös parani, mutta kognitiossa ei tapahtunut muutosta. Niistä 8 lapsesta, joilla oli vain BIFEDC, 2/8 EEG normalisoitui ja 3/8:lla havaittiin yli 90 % vähennys purkauksissa. Käytös parantui 6/8 lapsella, mutta kognitio vain 2/8 lapsella.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: heikko

Neljän ranskalaisen keskuksen avoimessa seurantatutkimuksessa «Chhun S, Troude P, Villeneuve N ym. A prospective ...»2 hoidettiin levetirasetaamilla 102 lasta 3 vuoden aikana. Sisäänottokriteerit olivat: 1) ikä 6 kuukautta – 15 vuotta, 2) 1–3 epilepsialääkettä muuttumattomalla annoksella vähintään 1 kuukauden ajan, 3) laskettavissa olevat kohtaukset, 4) ainakin 8 kohtausta kuukaudessa edeltävän kuukauden aikana ja 5) vanhempien kirjallinen suostumus ja kohtauskirjanpito. Tutkimuksessa oli 1 kuukauden baseline, 1 kuukauden titraatiovaihe ja 5 kuukauden seuranta. Hoidon tehon arviot tehtiin 3 ja 6 kuukauden kohdalla. Levetirasetaami aloitettiin aiemman lääkityksen rinnalle annoksella 10 mg/kg/vrk, ja annosta nostettiin 2 viikon välein annoksiin 20 mg/kg/vrk ja 40 mg/kg/vrk. Annosta voitiin vähentää, jos ilmeni haittavaikutuksia. Muu lääkitys pidettiin ennallaan koko 6 kuukauden seuranta-ajan.

Lopputulosmuuttujina olivat kuukausittaisen kohtausmäärän vähenemä, yli 50 % kohtausten vähenemä perustasoon verrattuna, myös eri epilepsiaoireyhtymittäin sekä kohtausten keskimääräinen vähenemä 3 ja 6 kuukauden kohdalla. Levetirasetaamin veripitoisuus tutkittiin 3 ja 6 kuukauden kohdalla. 6 kuukauden kuluttua tutkimuksessa oli mukana 59 lasta (drop-out 42 %, joista suurin osa 29/43 tehon puuttumisen vuoksi).

6 lapsella oli CSWS-oireyhtymä (ikä 6–13 vuotta, keskiarvo 10 vuotta). 3/6 (50 %) tulivat kohtauksettomiksi ja 4/6 (67 %) kohtaukset vähenivät yli 50 %:lla. Tulos oli parempi kuin minkään muun tutkitun epilepsiaoireyhtymän kohdalla (poissaolokohtaukset, Lennox–Gastaut, infantiilispasmit, Dravet, paikallisalkuiset ei-idiopaattiset).

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus: hyvä

Norjalaiseen kaksoissokkotutkimukseen «Bjørnæs H, Bakke KA, Larsson PG ym. Subclinical ep...»3 otettiin mukaan ne lapset, joilla oli 24 tunnin EEG-rekisteröinnissä ollut NREM-unen aikainen piikki-indeksi yli 30 % ja joilla NREM-unen aikainen piikitys lisääntyi vähintään 4-kertaiseksi verrattuna valvetilaan. Lisäksi sisäänottokriteereitä olivat 5–10 vuoden ikä ja ÄO yli 50. Lapsien tuli olla kohtauksettomia 6 viikkoa ennen sisäänottoa. 24 tunnin EEG tehtiin kaikille epilepsiakeskukseen lähetetyille potilaille. Osalla lähettämissyy oli huoli keskittymisestä, käytöksestä ja kognitiosta. Vain 4:llä tutkimukseen osallistuneista 23:sta potilaasta oli epilepsiadiagnoosi. Potilaat satunnaistettiin aloittamaan lääkitys joko levetirasetaamilla tai lumeella. 16 viikon hoitojakson jälkeen (sisältäen vähittäisen annoksen noston ja laskun) potilaat vaihtoivat lääkityksen, levetirasetaamia saaneet lumeeseen ja lumetta saaneet levetirasetaamiin. Lähtötilanteessa ja kummankin hoidon loppuvaiheessa potilaille tehtiin EEG-tutkimus ja kognitiiviset testit, ja vanhemmat täyttivät lasten käytöstä ja terveydentilaa koskevia kyselylomakkeita. Kognitiivisten testien tulokset olivat käytettävissä vain 13 potilaasta.

Lähtötilanteessa EEG:n piikki-indeksi (sekä valveen, REM-unen että NREM-unen aikainen) korreloi merkittävästi kielelliseen oppimiseen (mitä korkeampi piikki-indeksi, sitä heikompi tulos). Levetirasetaamilääkityksen aikana piikki-indeksi putosi merkittävästi sekä REM- että NREM-unessa.

Levetirasetaamilääkityksellä ei ollut positiivista vaikutusta muistiin eikä vireystilaan. Piikki-indeksin muutoksella ei ollut vaikutusta kognitioon eikä käytökseen.

  • Tutkimuksen laatu: kohtalainen
  • Sovellettavuus: heikko

Kommentit

«von Stülpnagel C, Kluger G, Leiz S ym. Levetiracet...»1: Seurantatutkimus, jossa lääkityksen aloitus summittaista. Tutkimuksen 3 kuukauden seuranta-aikana levetirasetaamista luopui 34 %, 50 % niistäkin, joilla oli monoterapia-EEG-seurannassa vain 20 minuuttia rutiini-EEG:n unta. Neuropsykologisia tutkimuksia ei tehty. Tutkimus oli UCB:n tukema.

«Chhun S, Troude P, Villeneuve N ym. A prospective ...»2: Seurantatutkimus, pieni aineisto. CSWS ei ollut erityinen kohderyhmä, EEG-tutkimuksia ei tehty eikä kognitiivista tasoa tutkittu.

«Bjørnæs H, Bakke KA, Larsson PG ym. Subclinical ep...»3: Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus levetirasetaamin vaikutuksesta piikityksen määrään ja kognitioon. Potilailla ei ollut CSWS-diagnoosia, ainoastaan EEG-löydös, jonka perusteella aloitettiin hoito. Jatkuvaksi purkaukseksi määriteltiin yli 30 % piikki-indeksi, kun yleensä yli 50 % piikki-indeksiä pidetään merkittävänä.

Kirjallisuutta

  1. von Stülpnagel C, Kluger G, Leiz S ym. Levetiracetam as add-on therapy in different subgroups of "benign" idiopathic focal epilepsies in childhood. Epilepsy Behav 2010;17:193-8 «PMID: 20045383»PubMed
  2. Chhun S, Troude P, Villeneuve N ym. A prospective open-labeled trial with levetiracetam in pediatric epilepsy syndromes: continuous spikes and waves during sleep is definitely a target. Seizure 2011;20:320-5 «PMID: 21256770»PubMed
  3. Bjørnæs H, Bakke KA, Larsson PG ym. Subclinical epileptiform activity in children with electrical status epilepticus during sleep: effects on cognition and behavior before and after treatment with levetiracetam. Epilepsy Behav 2013;27:40-8 «PMID: 23376335»PubMed