FREEDOM-tutkimuksessa (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) «Cummings SR, San Martin J, McClung MR ym. Denosuma...»1 7 868 iältään 60–90-vuotiasta naista, joiden lannerangan tai reisiluun kaulan T-score vaihteli välillä -2,5 – -4,0 SD, satunnaistettiin käyttämään joko 60 mg denosumabia (n = 3 933) tai lumelääkettä (n = 3 935) ihonalaisina injektiona 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan. Satunnaistaminen tapahtui 5-vuotisikäryhmittäin. Poissulkukriteereinä olivat luun vaihduntaan vaikuttava tekijä ja yli 3 vuoden bisfosfonaatin käyttö. Alle 3 vuoden bisfosfonaatin käytössä tuli pitää 12 kuukauden wash-outjakso; i.v. bisfosfonaateista, fluoridista, strontiumista 5 vuoden wash-out; PTH:n, kortikosteroidin, HRT:n, SERM:n, tibolonin, kalsitoniinin ja kalsitriolin wash-out oli 6 viikkoa. Lisäksi vaikea nikamamurtuma tai enemmän kuin 2 keskivaikeaa nikamamurtumaa olivat poissulkukriteerejä tutkimuksesta.
Kaikki tutkittavat saivat päivittäin vähintään 1 000 mg kalsiumtabletteja. D-vitamiiniannos määräytyi seerumin D-vitamiinipitoisuuden perusteella; D-vitamiinipitoisuudella < 12 ng/ml suljettiin pois tutkimuksesta; 12–20 ng/ml, D-vitamiinilisä vähintään 800 IU/vrk; > 20 ng/ml, D-vitamiinilisä vähintään 400 IU/ vrk. Jos reisiluun tiheys laski > 7 %/12 kk tai > 10 % tutkimuksen aikana tai T-score laski alle -4,0 SD, tarjottiin muuta lääkitystä. Tutkittavilta otettiin selkänikamien sivuröntgenkuva vuosittain. Tutkimukseen osallistui 139 keskusta eri puolilta maailmaa.
Luuntiheys: Luuntiheysmittaus suoritettiin DXA:lla tutkimuksen alussa ja sen jälkeen vuosittain reisiluun päästä, lannenikamista alussa ja 3 vuoden kuluttua. 441 henkilön luuntiheyttä mitattiin 6 kertaa tutkimuksen kuluessa. Potilaiden keski-ikä oli 72,3 vuotta (+ 5,2), heistä oli alle 70-vuotiaita 26,4 %, 70–74-vuotiaita 42 % ja ≥ 75-vuotiaita 31,7 %. keskimääräinen BMI oli 26,0, T-score lannerangassa -2,8 SD, reisiluun kaulassa puolestaan -2,2 SD. Aiemmin nikamamurtuman sairastaneita oli 24 %. Kaikkiaan 82 % tutkittavista kävi tutkimuksen loppuun saakka, ja 76 % sai kaikki ennalta suunnitellut injektiot. Ryhmien välillä ei ollut eroja.
Luuntiheys: Luuntiheyttä tutkittiin 441 potilaan kohdalla. Luuntiheys parani lannerangassa 9,2 % (95 % luottamusväli 8,2–10,1) ja reisiluun kaulassa (total hip) 6,2 % (95 % luottamusväli 5,2–6,7 %) verrattuna lumelääkkeeseen.
Murtuma: Denosumabi vähensi uusien radiologisesti varmistettujen nikamamurtumien määrää 68 % (D 2,3 % (86/3702) vs. lume 7,2 % (264/3691), RR 0,32 (95 % luottamusväli 0,26–0,41, p < 0,001). Kumulatiivinen nikamamurtuman insidenssi oli eri vuosina seuraava; RR 0,39 (p < 0,001) 1. vuonna, 0,22 (p < 0,001) 2. vuonna ja 0,35 (p < 0,001) 3. vuonna. Denosumabi vähensi myös kliinisiä nikamamurtumia (0,8 vs. 2,6 %; RR 0,31, p < 0,001) ja multippeleita uusia nikamamurtumia (≥ 2) (0,6 % vs. 1,6 %, RR 0,39, p < 0,001). Reisiluun yläosan murtumien määrä väheni 40 % (D 0,7 % vs. lume 1,2 %, HR 0,60, 95 % luottamusväli 0,37–0,97; p = 0,04). Muiden nikaman ulkopuoleisten murtumien riski väheni 20 % (D 6,5 % vs. 8,0 % lume; HR 0,80; 95 % luottamusväli 0,67–0,95, p = 0,01).
Haittavaikutukset: Tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittavaikutuksia, kuten syöpää, infektioita, sydäntapahtumia, viivästynyttä murtuman paranemista, hypokalsemiaa, leuan osteonekroosia tai injektioon liittyviä komplikaatioita.
FREEDOM EXTENSION -tutkimuksessa «Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C ym. Five yea...»2 raportoidaan FREEDOMin 7-vuotisen jatkotutkimuksen 5-vuotistulokset. Postmenopausaaliset osteoporoottiset naiset, jotka olivat saaneet edeltävästi denosumabia 3 vuoden ajan (n = 2 343), saivat jatkaa sitä, ja lumeryhmässä 3 vuotta olleet (n = 2 207) saivat aloittaa denosumabin.
5 vuotta denosumabia käyttäneillä lannerangan ja reisiluun luuntiheys parani lähtötasosta 13,7 % ja 7,0 %, vastaavasti. Lumeryhmästä denosumabiin vaihtaneilla lannerangan luuntiheys parani 7,7 % ja reisiluun luuntiheys (total hip) 4,0 % 2 vuoden aikana. Vuosittainen murtumainsidenssi pysyi matalampana kuin varsinaisen Freedom-tutkimuksen lumeryhmällä ja teoreettisella, laskennallisella vertailuryhmällä. Haittavaikutukset eivät lisääntyneet 5-vuoden denosumabin käytöllä; 2 leuan osteonekroositapausta raportoitiin (ja myöhemmässä seurannassa myös reisiluun atyyppisia murtumia).
Nikaman ulkopuoleisten murtumien (lonkka, reisiluu, olkavarsi, ranne, kyynärvarsi, solisluu, kylkiluu, lantio tai alaraaja) ilmaantuvuutta selvitettiin yhdistämällä 3-vuotinen lumekontrolloitu faasi-3 FREEDOM- ja avoin 7-vuotinen FREEDOM EXTENSION -tutkimuspopulaatio «Ferrari S, Butler PW, Kendler DL ym. Further Nonve...»5. Maailmanlaajuisesti tutkimuskeskuksia oli 172.
Tutkimuspopulaatio koostui 60–90-vuotiaista naisista, joiden lannerangan tai reisiluun kaulan luuntiheys T-score oli < -2,5 SD, mutta > 4,0 SD. Tutkittava suljettiin pois tutkimuksesta, jos seurannan aikana oli jäänyt saamatta > 1 denosumabi-injektio.
Murtumainsidenssi laskettiin denosumabille altistumisajan mukaan (per 100 potilasvuotta) käyttövuosille 1–3, 4–7 ja 4–10.
Tutkittavia oli kaikkiaan 4 074, joista 2 343 denosumabin pitkäaikaiskäyttäjiä (< 10 vuotta) ja 1 731 naista 3 vuoden lumejakson jälkeen denosumabiin vaihtaneet = crossover-ryhmä < 7 vuotta).
Koko tutkimusryhmän nikaman ulkopuoleisten murtumien insidenssi 1–3 vuoden seurannassa oli 2,15 (95 % luottamusväli 1,90–2,43), n = 263/4 074 ja 4–7 vuoden seurannassa 1,53 (95 % luottamusväli 1,34–1,75), n = 217/4 074, RR 0,72 (95 % luottamusväli 0,61–0,86, p < 0,001, 4–7 vs. 1–3 vuoden käyttö).
Denosumabin pitkäaikaiskäyttö vähensi nikaman ulkopuoleisten murtumien riskiä käytön jatkuessa yli 3 vuoden ajan. Paras teho murtumanestossa saavutettiin reisiluun (total hip) T-score alueella -2,5–1,0. 1–3 vuoden murtumainsidenssi oli 2,29 (95 % luottamusväli 1,93–2,68) ja 4–7 vuoden 1,39 (95 % luottamusväli 1,14–1,6), RR 0,61 (95 % luottamusväli 0,47–0,78), p < 0,001.
FREEDOM EXTENSION -tutkimuksessa (n = 4 549) osteonekroosin insidenssi oli 0,05 (0,03–0,09) / 100 potilasvuotta ja vastaavasti atyyppisen murtuman insidenssi 0,01 (0,00–0,03).
DECIDE (The Determining Efficacy: Comparison off Initiating Denosumab versus Alendronate) on satunnaistettu, lumekontrolloitu, 1 vuoden faasi III -tutkimus «Brown JP, Prince RL, Deal C ym. Comparison of the ...»3 1 189 postmenopausaalisella naisella (ikä 64,1 ± 8,6 vuotta), jossa verrattiin luuntiheysmuutoksia denosumabin (60 mg s.c. 6 kuukauden välein) ja viikoittaisen alendronaatin (70 mg p.o.) välillä. Naisten luuntiheys oli ≤ -2,0 SD lannerangassa tai reisiluun kaulassa (total hip). Poissulkukriteereinä olivat aiempi suonensisäisen bisfosfonaatin käyttö, fluoridin tai strontiumranelaatin käyttö, muut luun aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet 3 edeltävän kuukauden aikana, alentunut munuaisten toiminta tai muu vasta-aihe alendronaatin käytölle.
Luuntiheys parani reisiluussa denosumabilla 3,5 % ja alendronaatilla 2,6 % (p < 0,0001). Denosumabilla luuntiheys parani kaikissa mitatuissa kohdissa enemmän kuin alendronaatilla (0,6 % reisiluun kaulassa, 1,0 % trokanterissa, 1,1 % lannerangassa, 0,6 % distaalisessa ranteessa, p < 0,0002 kaikissa mitatuissa kohteissa). Haittavaikutuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä.
STAND-tutkimukseen (The Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab) «Kendler DL, Roux C, Benhamou CL ym. Effects of den...»4, kesto 12 kuukautta, otettiin yli 55-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joiden lannerangan tai reisiluun (total hip) luuntiheys vaihteli välillä -2,0 – -4,0 SD ja jotka olivat käyttäneet vähintään 6 kuukautta 70 mg tai vastaavaa määrää alendronaattia viikoittain. Tutkittavien keski-ikä oli 67,6 vuotta, menopaussista oli kulunut keskimäärin 19,3 vuotta. Satunnaistaminen tapahtui stratifioidusti aiemman alendronaatinkäytön pituuden mukaan. Keskimääräinen alendronaatin käyttö ennen tutkimuksen alkua oli 36 kuukautta (6–192 kk). 43 % oli käyttänyt geneeristä alendronaattia. Puolet naisista oli sairastanut osteoporoottisen murtuman ja reisiluun tiheys oli keskimäärin -1,80 SD ja lannerangan 2,63 SD.
Poissulkukriteereinä olivat aiempi suonensisäisen bisfosfonaatin käyttö, fluoridin tai strontiumranelaatin käyttö, PTH:n käyttö 1 vuoden aikana, muut luun aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet (SERM, hormonihoito, anaboliset steroidit, kalsitoniini tai kalsitrioli) 3 edeltävän kuukauden aikana, hyper/hypotyreoidismi, hypo/hyperparatyreoosi, kohonneet transaminaasit, alentunut munuaisfunktio, hyper/hypokalsemia tai D-vitamiini taso alle 20 ng/ml.
Tutkimus oli intention-to-treat-pohjainen. Kaikkiaan 95,4 % kävi tutkimuksen loppuun saakka.
Reisiluun luuntiheys nousi denosumabiryhmässä 1,90 % ja alendronaatilla 1,05 % (p < 0,0001). Vastaavasti lannerangassa denosumabilla luuntiheys nousi 3,03 %, alendronaatilla 1,85 % (p < 0,0001).
Tuoreen meta-analyysin «Lyu H, Jundi B, Xu C ym. Comparison of Denosumab a...»6 tarkoituksena oli vertailla denosumabin ja eri bisfosfonaattien luuntiheysmuutoksia ja murtumanestoa. Tutkimukseen otettiin marraskuuhun 2018 mennessä julkaistut (head-to-head) RCT tutkimukset, joissa denosumabia ja bisfosfonaattia käytettiin osteopenisille (T-sore> -2,5 – -1,0 SD tai osteoporoottisille henkilöille (T-score < -2,5 SD).
Tietokannoista PubMed, Embase, ja Cochrane Library löytyi 10 sisäänottokriteerit täyttävää, yli 12 kuukautta kestävää tutkimusta (523 alkuperäistä), jotka oli julkaistu vuosien 2006–2018 välillä. Kaikkiaan tutkittavia oli 5 361, joista 99,0 % oli naisia. Ikä vaihteli 63–78 vuoden välillä. Tutkittavista 28,6 %:lla ei ollut aiempaa OP-lääkitystä, 13,3 %:lla ei ollut aiempaa murtumaa, 54,3 % oli aiemmin käyttänyt bisfosfonaattia ja 3,7 % teriparatidia ennen RCT-tutkimusta. Tutkimuksissa bisfosfonaattina oli alendronaatti (n = 6), ibandronaatti (n = 1), risedronaatti (n = 1), ja zoledronaatti (n = 2) tavanomaisilla annosteluilla. Tutkimusten kesto oli 8 tutkimuksessa 12 ja 2 tutkimuksessa 24 kuukautta.
Denosumabi lisäsi 12 kuukaudessa luuntiheyttä enemmän kuin bisfosfonaatit: lannerangan luuntiheys parani denosumabilla (keskiarvo1,42 %; 95 % luottamusväli 0,95–1,89 %; P < 0,001) lonkka (total hip) 1,11 % (95 % luottamusväli 0,91–1,30 %; P < 0,001) ja reisiluun kaulassa 1,00 % (95 % luottamusväli 0,78–1,22 %; P < 0,001). Vastaavat arvot 24 kuukaudessa olivat 1,74 % (95 % luottamusväli 1,05–2,43 %; P < 0,001), 1,22 % (95 % luottamusväli 0,66–1,77 %; P < 0,001) ja 1,19 % (95 % luottamusväli 0,65–1,72 %; P < 0,001).
Jos tutkittava oli aiemmin käyttänyt bisfosfonaattia, lannerangan luuntiheys parani enemmän, kuin jos bisfosfonaatti ei ollut aiemmin käytössä (keskimäärin 1,75 %; 95 % luottamusväli 1,28–2,23 %, p < 0,001).
Murtumissa ei ollut eroa 12 kuukauden kohdalla, mutta 24 kuukauden seurannassa denosumabilla todettiin matalampi osteoporoottisten murtumien insidenssi kuin alendronaatilla (RR, 0,51; 95 % luottamusväli 0,27–0,97).
Kommentit
«Cummings SR, San Martin J, McClung MR ym. Denosuma...»1: Puutteena on, että ei ollut vertailua toiseen osteoporoosilääkkeeseen.
«Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C ym. Five yea...»2: Puutteena on, että jatkotutkimuksessa ei ollut enää varsinaista lumeryhmää, vaan vertailu tehtiin laskennalliseen, ns. virtuaalikaksosen vertailuryhmään.
«Brown JP, Prince RL, Deal C ym. Comparison of the ...»3: Verrattiin 2 tehokasta lääkitystä toisiinsa.
«Kendler DL, Roux C, Benhamou CL ym. Effects of den...»4: Tutkimusasetelma vastaa hyvin käytännön kliinistä tilannetta, jossa alendronaatti vaihdetaan toiseen lääkkeeseen pitkän käytön jälkeen. Tutkimuksella ei ole voimaa murtumanäytölle.