Takaisin

Teofylliini stabiilin keuhkoahtaumataudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Kankaanranta
21.11.2019

Näytön aste: B

Teofylliini ilmeisesti parantaa keuhkofunktiota keuhkoahtaumataudissa, mutta haittavaikutukset lisääntyvät.

Cochrane-katsauksessa «Ram FS, Jones PW, Castro AA ym. Oral theophylline ...»1 verrattiin teofylliiniä (plasmapitoisuuksilla 10–20 mg/L) lumelääkkeeseen. Katsaukseen sisällytettiin 20 tutkimusta, joissa oli yleensä 10–60 potilasta/tutkimus. Tutkimusten kesto oli 7–90 vuorokautta, ja ne olivat kaikki ns. cross-over-tutkimuksia. 11 tutkimuksessa ei raportoitu ns. wash-out-jaksoa, joka on cross-over-asetelman kannalta keskeinen.

Pahenemisvaiheita oli tutkittu vain 2 tutkimuksessa (yhteensä 45 potilasta), joten vaikutusta pahenemisvaiheisiin ei voitu arvioida luotettavasti. Myöskään sairaalahoitoja tai kuolleisuutta ei pystytty arvioimaan.

Teofylliini paransi keuhkojen toimintakokeiden tuloksia (FEV1 ja FVC) paremmin kuin lumelääke (keskimääräinen FEV1-paranema 0,10 L; 95 % luottamusväli 0,04–0,16, n = 244 ja keskimääräinen FVC-paranema 0,21 L; 95 % luottamusväli 0,10–0,32, n = 196). Samoin valtimoveren happiosapaine parani keskimäärin 3,18 mmHg (95 % luottamusväli 1,23–5,13; n = 156) ja hiilidioksidiosapaine laski -2,36 mmHg (95 % luottamusväli -352–1,21; n = 156).

Haittavaikutuksista pahoinvointi oli selvästi yleisempi teofylliiniä saaneilla (RR 7,67 L; 95 % luottamusväli 1,47–39,93). Tämä tarkoittaa käytännössä sitä, että joka neljännelle teofylliiniä saaneelle potilaalle tulee pahoinvointia (NNT to harm; NNTH = 3,9; 95 % luottamusväli 2,5–8,4). Muita haittavaikutuksia oli analysoitu niin pienillä potilasmäärillä (12–33), että niitä ei pystynyt arvioimaan.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Rinnakkaisilla ryhmillä tehdyssä monikeskustutkimuksessa «Rossi A, Kristufek P, Levine BE ym. Comparison of ...»2 verrattiin formoterolia 2 eri annoksella (n = 211 ja n = 214) lumelääkkeeseen (n = 220) ja avoimena haarana olleeseen hitaasti vapautuvaan teofylliiniin (plasmapitoisuus 8–20 mg/L; n = 209) COPD-potilailla 12 kuukauden ajan.

Teofylliini paransi jonkin verran keuhkojen toimintakokeiden tuloksia. FEV1-AUC-arvo korjaantui tilastollisesti merkittävästi koko ryhmässä, mutta teofylliinin vaikutus oli tilastollisesti merkittävästi huonompi kuin formoterolin ollen keskimäärin noin puolet formoterolilla saavutettavasta vaikutuksesta. Mielenkiintoista oli, että kun erikseen analysoitiin ne potilaat, joilla lähtötilanteessa ei ollut merkittävää palautuvuutta, niin tässä potilasryhmässä teofylliinillä ei ollut merkittävää vaikutusta keuhkojen toimintaan (FEV1-AUC), kun sen sijaan merkittävän palautuvuuden omaavassa ryhmässä vaikutus löytyi.

Teofylliini oli tilastollisesti merkittävästi parempi kuin lume korjaamaan aamun PEF-arvoja vaikutuksen ollessa selvästi pienempi kuin formoterolilla. Teofylliiniä saaneilla oli vähemmän keskivaikeita ja vaikeita keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheita, mutta näitä tuloksia ei raportissa ollut kovin hyvin kuvattu. Teofylliiniä saaneiden ryhmässä oli kaikkein eniten vakavia haittavaikutuksia ja hoidon keskeyttämisiä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä

Kiinassa tehdyssä vuoden kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa rinnakkaisilla ryhmillä tehdyssä tutkimuksessa «Zhou Y, Wang X, Zeng X ym. Positive benefits of th...»3 teofylliiniä (100 mg 2 krt/vrk) verrattiin lumelääkkeeseen keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla (n = 110). Keskimäärin potilaiden obstruktio oli korkeintaan keskivaikea (keskimääräinen FEV1 oli 67–70 % viitearvosta ja 75–81 %:lla potilaista FEV1 oli ≥ 50 % viitearvosta). LAMA:n, LABA:n tai oraalisen steroidin käyttö oli poissulkukriteeri.

Teofylliini paransi tilastollisesti merkitsevästi enemmän keuhkojen toimintakokeiden tuloksia (pre-bronkodilataatio FEV1) kuin lumelääke. Teofylliini pidensi aikaa 1. pahenemisvaiheeseen (keskimäärin 292 vuorokautta teofylliiniryhmässä ja 248 vuorokautta lumelääkettä saaneiden ryhmässä; p = 0,047). Pahenemisvaiheita (lievät – vaikeat) oli myös määrällisesti vähemmän teofylliniä saaneilla (0,79 ± 1,16 /vuosi) kuin lumelääkettä saaneilla (1,70 ± 2,61/ vuosi, p = 0,047). Teofylliini paransi myös elämänlaatua tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääke, mutta myös haittavaikutuksia oli enemmän teofylliiniä saaneiden ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Kommentti:

Käytännössä teofylliiniä ei ole tutkittu stabiilin keuhkoahtaumataudin pitkäaikaisessa hoidossa siten kuin nykytietämyksen mukaan olisi asianmukaista ja tarpeellista. Siten teofylliinin tehoa pahenemisvaiheisiin, oireisiin, elämänlaatuun ja kuolleisuuteen ei voi arvioida luotettavasti. Selvää on, että haittavaikutuksista pahoinvointi lisääntyy. Tutkimusten pienestä keskeyttämisprosentista johtuen on mahdollista, että tutkimuksiin on valikoitunut potilaita, jotka sietävät teofylliiniä tai reagoivat sille poikkeuksellisen hyvin. Täten on mahdollista, että havaitut vaikutukset keuhkofunktioon, pahenemisvaiheisiin tai verikaasuarvoihin ovat valikoimattomassa potilasmateriaalissa pienempiä.

Kirjallisuutta

  1. Ram FS, Jones PW, Castro AA ym. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD003902 «PMID: 12519617»PubMed
  2. Rossi A, Kristufek P, Levine BE ym. Comparison of the efficacy, tolerability, and safety of formoterol dry powder and oral, slow-release theophylline in the treatment of COPD. Chest 2002;121:1058-69 «PMID: 11948033»PubMed
  3. Zhou Y, Wang X, Zeng X ym. Positive benefits of theophylline in a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of low-dose, slow-release theophylline in the treatment of COPD for 1 year. Respirology 2006;11:603-10 «PMID: 16916334»PubMed